s1治療胃癌新進(jìn)展

1、S-1術(shù)后輔助化療新進(jìn)展,,,東西方胃癌生物學(xué)行為顯著差異,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004年, 美國(guó), 局限性手術(shù)后胃癌回顧性病例對(duì)照研究:亞裔 vs 白種人,術(shù)后輔助化療,輔助化療循證醫(yī)學(xué),胃癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議已久從歐美到亞洲國(guó)家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定，近年來(lái)的研究中，療效漸趨向于肯定,病例: 23 t

2、rials， 4919 pts方法: 術(shù)后輔助化療組: 2441 術(shù)后觀察組 (單純手術(shù)): 2478 分析結(jié)果: 3年總生存率: 化療組60.6%,單純手術(shù)組 53.4%

3、 (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0.90 ) DFS: 化療組更優(yōu) (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) 復(fù)發(fā)

4、率: 化療組復(fù)發(fā)率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 3~4級(jí)毒副反應(yīng) (骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)): 化療組更多 其中有10個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，共15人，發(fā)生率1.58% 結(jié)論: 胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療 能提高生存率和無(wú)病生存期，減少?gòu)?fù)發(fā)率,2008年輔助化療Meta分析,European Jour

5、nal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,,,,,ASCO 2009,術(shù)后輔助放化療 INT-0116研究設(shè)計(jì),隨機(jī),總生存率：INT 0116,Relapse,輔助化療- N-SAS-GC & ACTS-GC -,INT-0116 研究 保守手術(shù) (D0/1)術(shù)后化放療 (CRT) (5FU+ LV)可以延長(zhǎng) OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1術(shù)。 (NEJM 2

6、001)MAGIC 研究圍手術(shù)期化療 (CTX) (ECF) 可以延長(zhǎng)OS 和 DFS. (NEJM 2006)日本的試驗(yàn) : D2術(shù)后的化療 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能證實(shí)術(shù)后化療的療效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005)NSAS-GC: 一項(xiàng)小型的P3試驗(yàn)顯示術(shù)后CTX (高劑量 UFT)可以延長(zhǎng) OS. (ASCO

7、2005),日本的試驗(yàn): 背景,日本臨床腫瘤學(xué)組的策略 漿膜陰性 ? JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 漿膜陽(yáng)性 ? JCOG 9206-2,* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999,胃癌的輔助化療,,JCOG 8801治療計(jì)劃,MMC (1.4mg/m2)5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次),口服 UF

8、T(300mg/m2)(連續(xù)口服18個(gè)月:總劑量 165g/m2),觀察,,,手術(shù) (n=252),,JCOG 8801 (漿膜陰性),T Nakajima, et al: LANCET, 1999,*Lancet 1999,JCOG 8801: 結(jié)果…,*Lancet 1999,JCOG 8801: 結(jié)果,* 包括少數(shù)顯微鏡下T3期病人,N-SAS-GC: 目的,JCOG8801試驗(yàn)的亞組分析顯示,含有UFT的輔助化療可以輕度改

9、善根治性手術(shù)后T2期患者的生存，特別是T2 + N1-2者. N-SAS-GC試驗(yàn)是為了評(píng)價(jià)根治性手術(shù)后、 T2 +N1-2的進(jìn)展期胃癌患者從含有UFT的輔助化療中得到的生存獲益.,N-SAS-GC 胃癌,T2, N1-2, M0所需樣本量 = 500主要研究終點(diǎn)：總生存期,,T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005,N-SAS-GC: 結(jié)論,我們認(rèn)為與其他使用UFT 的試驗(yàn)相比較，本試

10、驗(yàn)的良好結(jié)果歸結(jié)于以下原因. UFT的每日給藥劑量高于其它既往試驗(yàn). 300-400mg/body → 500-600mg/body (360mg/m2)將研究對(duì)象鎖定在既往試驗(yàn)(JCOG8801 試驗(yàn))顯示的生存獲益人群上.,ACTS-GC - S-1 vs. 單純手術(shù) -II期和III期病人,N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.,,,隨機(jī),單純手術(shù),S-1,II, IIIA, I

11、IIB期需要樣本量 = 1000，實(shí)際入組1059例首要終點(diǎn)目標(biāo)： 總生存期次要終點(diǎn)目標(biāo)： 無(wú)復(fù)發(fā)生存期 S-1 安全性,ACTS-GC S-1 用于胃癌的輔助化療研究,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Adjuvant chemothetapy:ACTS-GC The Eastern approach,N=

12、529,單純手術(shù)治療 N=530,隨訪3年,50% AJCC Stage II40% Stage III45% T3-4，90% N+,ACTS-GC——總生存期,S-1組死亡風(fēng)險(xiǎn)比單純手術(shù)組低32%！,ACTS-GC——無(wú)復(fù)發(fā)生存期,S-1組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比單純手術(shù)組低38%！,ACTS-GC——II期總生存期,ACTS-GC——IIIa期總生存期,,0,1,2,3,4,5,0,50,100,總生存期 (%),(年),HR = 0.7

13、3 [0.45-1.18]p = 0.192 (log-rank test),,3年 OS- S-164.3% - 單純手術(shù)56.6%,,,ACTS-GC——IIIb期總生存期,在IIIB期患者中S-1組顯示出優(yōu)于單純手術(shù)組的趨勢(shì)，但由于納入病例數(shù)較少，而未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,,不良事件 (1),手足綜合征 (S-1 組) Grade 1/2: 1.4%, Grade 3/4: 0%,不良事件 (2),ACTS-GC——

14、復(fù)發(fā)部位,66%患者(包括減量、停藥、變更方案患者)可持續(xù)治療1年，S-1依從性良好,JCOG：S-1 Adjuvant Therapy,94%胃癌患者行D2根治術(shù)78%患者完成6個(gè)月S-1單藥化療(80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周) ，66%完成1年化療胃癌患者術(shù)后采用S-1進(jìn)行輔助化療是安全有效的，少見(jiàn)3-4度毒性。 S-1單藥與歐洲MAGIC (ECF)和美國(guó)INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存獲益相似

15、(10%)End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy,S-1 對(duì)所有分期的患者均有效，早期患者有獲得更佳療效的趨向.S-1似乎主要減少淋巴結(jié)和腹膜復(fù)發(fā).,ACTS-GC: 結(jié)論,結(jié)論: 胃癌患者使用S-1進(jìn)行輔助化療是一種可行、有效的方法。對(duì)D2根治術(shù)后的II/III期胃癌患者來(lái)說(shuō)，這是一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法。,今后需要解決的問(wèn)題

16、放療的作用？單藥 vs 聯(lián)合用藥哪一個(gè)更好？增加靶向治療藥物是否會(huì)更好？,S-1 vs Capecitabine in GC,,,,韓國(guó) III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn): 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點(diǎn):

17、3年無(wú)病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化,,隨 機(jī)化,XP:2 療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,Lee, et al. ASCO GI 2009,韓國(guó)III期試驗(yàn)(ARTIST): 3/4度臨床不良事件,韓國(guó) III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度臨床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 20

18、09,韓國(guó) III期試驗(yàn) (ARTIST): 結(jié)論,胃癌術(shù)后XP化療可以耐受；在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性；大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療；無(wú)病生存結(jié)果將在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,術(shù)后輔助化療,目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識(shí)適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國(guó)內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)

19、氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S-1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S-1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S-1單藥,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開(kāi)始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開(kāi)始，不宜超過(guò)8-12周如超過(guò)3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來(lái)生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。

20、還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來(lái)進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥化療。,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無(wú)一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒(méi)有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) ? 以6月為合適? ? 最長(zhǎng)不超過(guò)12月？,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生

21、存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,Adjuvant Therapy: Chemo, RT or Both?,胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式?jīng)Q定術(shù)后治療模式的選擇!,腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2010年 第一版,NCCN®,手術(shù)結(jié)果,R0切除1,R1切除1,R2切除1M1,Tis或T1，N0,T2，N0,T3，T4或任何T，N+,觀察,隨

22、訪（見(jiàn)GAST-5）,觀察或?qū)Σ糠只颊適給予化放療j,k（以氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)）或ECF方案（如術(shù)前使用過(guò)）(1類),考慮S-1單藥輔助,治療? ※45~50.4 Gy放療+同時(shí)予以氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱）為基礎(chǔ),的放療增敏劑（首選）序貫5-FU（±甲酰四氫葉酸）或卡培他濱或ECF方案（1類）* ※45~50.4Gy放療+同時(shí)予以氟尿嘧啶類（5-FU、,卡培他濱）為基礎(chǔ)的放療增敏劑（1類） ※+ 5-

23、FU（±甲酰四氫葉酸）或卡培他濱45~50.4 Gy放療+同時(shí)予以氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱）為基礎(chǔ)的放療增敏劑（1類） ※或化療 j或最佳支持治療 n,隨訪（見(jiàn)GAST-5）姑息治療（見(jiàn)GAST-5）,jklmn*?,見(jiàn)全身治療原則（GAST-C）。見(jiàn)放射治療原則（GAST-D）。R0：切緣陰性；R1：切緣有鏡下殘余病灶；R2：切緣有肉眼殘余病灶或M1B。高危因素包括腫瘤低

24、分化或組織學(xué)分級(jí)高、淋巴管浸潤(rùn)、神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)或年齡<50歲。見(jiàn)胃癌最佳支持治療原則（GAST-E）。適用于D0/D1式術(shù)后患者。S-1單藥輔助化療僅針對(duì)D2根治術(shù)后患者，對(duì)于根治術(shù)后II期或IIIA期患者可以考慮推薦；對(duì)于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者。,手術(shù)切除,胃 癌術(shù)后治療,GAST-3,術(shù)后治療新增S-1單藥輔助治療，并增加腳注說(shuō)明僅適用于D2根治術(shù)后患者，對(duì)于根治術(shù)后II期或IIIA期患者

25、可以考慮推薦；對(duì)于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者。,,NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)推薦,,,S-1+DDP成為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案,S-1單藥成為胃癌II期和IIIA期D2根治術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，對(duì)于IIIB期的年老體弱或體力狀況較差的患者同樣適用。,S-1單藥成為老年及身體狀況較差患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇,新輔助化療/圍手術(shù)期化療 局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!,新輔助化療

26、的適應(yīng)征,新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)患者生存期盡量減少對(duì)患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥 新輔助化療適用于：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）,新輔助化療藥物及方案的選擇,來(lái)源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化,Eligible patients: Adenocarcinoma of the stomach or

27、 lower third of the oesophagus (from 1999), suitable for curative resection Non-metastatic disease Stage II or greater,Chemotherapy (ECF):Epirubicin 50mg/m2, IV day 1Cisplatin 60mg/m2, IV day 15-FU 200mg/m2/day, con

28、tinuous infusion, days 1-21(cycles repeated every 3 weeks),PrimaryOverall survivalSecondaryProgression-free survivalSurgical resectabilityQuality of Life,Recruitment: July 1994-April 2002,Peri-operative Chemotherap

29、yMRC “MAGIC” trial,,Study entry and randomization,Pre-operative chemotherapy:ECFx3,Post-operative chemotherapy:ECFx3,Surgery,Surgery,S armN=253,CSC armN=250,3-6 weeks,6-12 weeks,Cunningham et al NEJM 2006,,,,,,Pre-o

30、perative chemotherapy and surgery trial profile,CSCN=250,Commenced pre-operative chemotherapyN=237 (95%),Completed pre-operative chemotherapyN=215 (86%),Proceeded to surgeryN=229 (92%)(N=209 completed peri-operativ

31、e chemo),,,,Proceeded to surgeryN=244 (96%),SN=253,,Cunningham et al NEJM 2006,Surgical outcomes and pathology,59% of surgery performed (N=473) were gastrectomies. Others: oesophagogastrectomy, non-resectional or unkno

32、wn.,Cunningham et al NEJM 2006,Survival,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,,,,,,,Progression-free Survival rate,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from rando

35、misation,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Survival rate,CS

37、C,S,,,,,,,PFS*,Overall,Cunningham et al NEJM 2006,可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療:明顯提高無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)總體生存期,MAGIC: 結(jié)論,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌圍手術(shù)期化療patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,從12隨機(jī)試驗(yàn)，2284患者中篩選出2102患者，涉及9個(gè)試驗(yàn)，中位隨訪

38、時(shí)間5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003轉(zhuǎn)化為5年絕對(duì)生存率提高4%R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新輔助化療評(píng)價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī),首方案無(wú)效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時(shí)評(píng)價(jià)，最好不超過(guò)6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對(duì)治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化