足劑量arb對降壓及靶器官保護的應用探討

1、足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討,2013年11月12日AHA/ACC/CDC高血壓管理科學建議,2013年12月17日 ASH/ISH社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南,2013年-新的高血壓指南/建議相繼發(fā)布,2013年12月18日 JNC8美國高血壓指南,2013年6月15日ESH/ESC動脈高血壓管理指南,2014年1月加拿大高血壓教育計劃CHEP建議,JNC8指南：高血壓治療策略的轉(zhuǎn)變,推薦足劑量單藥治療

2、高血壓,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,JNC8指南：血壓管理流程圖,≥18歲的成人高血壓患者,所有年齡伴CKD，伴或不伴糖尿病,年齡 ≥60歲,所有年齡伴糖尿病，無CKD,年齡<60 歲,進行生活方式干預(貫穿血壓管理全程),基于年齡、糖尿病和CKD等伴發(fā)情況設定目標血壓，并開始降壓藥物治療,伴糖尿病或CKD,目標血壓

3、<140/90mm Hg,目標血壓 <150/90mm Hg,目標血壓<140/90mm Hg,目標血壓<140/90mm Hg,非黑人,黑人,起始應用ACEI 或ARB，單用或與其他類藥物聯(lián)用,起始降壓治療，單用或聯(lián)用噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB,起始降壓治療，單用或聯(lián)用噻嗪類利尿劑或CCB,選擇一種藥物滴定策略A. 第1種藥物用至最大劑量，然后加用第2種藥物 B

4、. 第1種藥物增至最大劑量前加用第2種藥物 C. 起始2種藥物，自由聯(lián)合或單片復方制劑治療,所有人種,一般人群(無糖尿病或CKD),JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,JNC8推薦氯沙坦目標劑量為100mg,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online Dece

5、mber 18, 2013.,基于充分的循證醫(yī)學證據(jù)，ARB被JNC8推薦為起始治療用藥JNC8明確推薦氯沙坦降壓治療目標劑量為100mg,ASH/ISH社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南,J Hypertens. 2014 Jan;32(1):3-15,These drugs do not appear to have dose-dependent side-effects, so it is perfectly reasonable to

6、 start treatment with medium or even maximum approved doses.,ARB類藥物的副作用似乎不具有劑量依賴性開始治療時就使用中等甚至是最大批準的劑量的ARB是完全合理的 推薦氯沙坦的常用劑量是50-100mg/天,最新隊列研究：大劑量氯沙坦不增加風險,Hypertension. published online February 17, 2014;,大劑量奧美沙坦和纈沙坦增加風險

7、,2014年2月17日Hypertension雜志在線發(fā)表了加拿大學者進行的一項隊列研究。此項回顧性隊列研究共納入45185例接受ARB治療的糖尿病患者，其中10370例(23%)接受奧美沙坦治療。對社會經(jīng)濟背景特征、共病、實驗室數(shù)據(jù)、藥物應用、醫(yī)療保健應用和奧美沙坦治療傾向進行校正之后，利用時間依賴性Cox模型計算危險比。主要終點為全因住院或全因死亡。,RAS抑制劑全面干預心血管事件鏈,腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收,腎臟,肥

8、大纖維化,心臟,增生肥大炎癥氧化纖維化 血管收縮,血管,,,,反饋回路,,AT1 receptor,,,,,Renin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,,生物效應,,,ACE,,,,ACE = 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶; Ang = 血管緊張素,ACEIs,,ARB,,Adapted from: Müller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221

9、–8,不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保護作用未能充分顯示,盡管ACEI和ARB治療能夠給患者帶來益處，但是仍有相當一部分患者發(fā)生腎臟疾病和死亡。有研究者推測目前ACEI和ARB腎臟保護作用受到限制的原因是由于不能夠完全地抑制RAAS的活性。,Nephrology 2010 ;15 :57–60.,ARB靶器官保護存在劑量依賴性,ELITE II平均劑量41 mg,OPTIMAAL平均劑量45 mg,LIFE平均劑

10、量82 mg,RENAAL平均劑量86 mg,陽性結(jié)果,中性結(jié)果,系列研究提示：ARB類藥物的保護作用與劑量相關,HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg,陽性結(jié)果,氯沙坦LIFE研究被JNC8多次引用,LIFE研究的證據(jù)級別被JNC8評為“GOOD”，并被多次引用subanalyses on those with Isolated Systolic Hypertension ISH患者亞組分析

11、subanalysis of subjects with and without clinically evident vascular disease 有/無臨床血管疾病患者的亞組分析patients with a history of atrial fibrillation 有房顫病史的患者in non-smoking hypertensive patients with left ventricular hypertro

12、phy 非吸煙的LVH患者on stroke in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy 對ISH患者腦卒中的影響in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy 糖尿病患者albuminuria predict

13、 cardiovascular outcome 蛋白尿預測心血管預后,圓形：主要終點 三角：次要終點 綠色：有統(tǒng)計學差異且對氯沙坦有利 黃色：0.050.1,JNC8 Supplement,Supplement to 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: repor

14、t by the panel appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8),LIFE研究中50%患者使用氯沙坦100mg,*排除ACEI，ARB，β-受體阻滯劑,Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,可否使用科素亞®100mg，使其降壓和保護作用最大化？,科素亞®100mg強效降壓,科素亞

15、4;100mg強效降壓,一項在健康人群中進行的氯沙坦劑量-反應研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大,2. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738.,一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯沙坦100mg進一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓,科素亞®100mg強效降壓,氯沙坦 5

16、0mg(n=87)治療4周,氯沙坦 100mg(n=33)繼續(xù)治療4周,針對所有患者,針對未達標*患者,血壓自基線下降均值（mmHg）,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,*治療4周后血壓>130/85mmHg；,3. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2002;20(4):715-719.,科素亞®100mg強效降壓,一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，

17、心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為基礎的降壓治療強效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓,氯沙坦100mg的使用比例為45.7%,4. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.,SBP,DBP,血壓自基線下降均值（mmHg）,科素亞®100mg強效降壓,氯沙坦50/100mg治療 加用利尿劑治療,*基線

18、血壓：SBP 160±13mmHg;DBP 96±7mmHg*治療6個月后血壓：SBP 137±8mmHg;DBP 82±6mmHg,5. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2001; 16[suppl 1]: 85-89.,SBP/DBP自基線下降均值(mmHg),DBP,SBP,mmHg,患者SBP/DBP達標率(＜90mmHg,%),一項在

19、高血壓伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達標,一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦100mg與厄貝沙坦300mg降壓幅度相當,科素亞®100mg強效降壓,6. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,科素亞®100mg強效降蛋白尿,科素亞

20、®100mg強效降蛋白尿,尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨立預測因素,科素亞®100mg強效降蛋白尿,一項在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性腎功能不全患者中展開的為期3.7年的研究顯示：氯沙坦100mg與氯沙坦50mg相比更顯著降低蛋白尿,7. Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.,蛋白尿的變化,貝那普利常規(guī)劑量組

21、 (n=90)貝那普利倍增劑量組 (n=90)氯沙坦常規(guī)劑量組 (n=90)氯沙坦倍增劑量組 (n=90),第1組 vs 第3組 P<0.05第2組 vs 第4組 P<0.05,科素亞®100mg強效降蛋白尿,RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿,,47%P=0.001,8. Chan JCN et al. Diabetes Care

22、 2004; 27:874–879.,科素亞®100mg強效降尿酸,尿酸是多種心血管相關死亡的危險因素高血壓、CVD、CKD的危險因素新近研究認為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉(zhuǎn)成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素尿酸增加與卒中獨立相關,科素亞®100mg強效降尿酸,9. Adel E. Berbari.

23、 ESH Update on Hypertension Management. 2010.,科素亞®100mg強效降尿酸,一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平,依那普利20mg,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg,P＜0.05,P＜0.05,血尿酸水平較基線改變均值（μmol/L）,10. Gregoire

24、Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860,一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平,科素亞®100mg強效降尿酸,氯沙坦,厄貝沙坦,P＜0.001,6. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50

25、,,科素亞®100mg強效降尿酸,一項在輕中度高血壓的患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較纈沙坦顯著降低輕中度高血壓患者的血尿酸水平,氯沙坦,纈沙坦,P=0.01,11. Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2001; 23(8): 1166-1179,12周后血尿酸水平較基線改變均值（mg/dl）,科素亞®100mg強效靶器官保護作用,LIFE研究：氯沙坦顯著降低心血管

26、復合終點風險,,百分率（%）,LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復合終點發(fā)生的風險達13%,12. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險,RENNAL研究顯示：氯沙坦較氯安慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險達28%,,月,ESRD發(fā)生率（%）,0,12,24,3

27、6,48,0,10,20,30,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 76271561034742 氯沙坦 75171462537569,,,,,風險降低 28%P=0.002,13. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861–869.,RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg,氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護的最佳使用劑量,,50

28、,*,*#,*,*,*,*,*,*,＃,＃,時間（周）,P<0.05 vs 基礎值＃ P<0.05 vs 前一劑量,較基線改變 (%),,,,100,150,50,0,0,14. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4,一項劑量應答研究顯示：氯沙坦100mg是降壓療效與腎保護的最佳劑量,與其他ARB相比，氯沙坦100mg降壓和保護劑量一致,根據(jù)美國說明書,15. Adv Ther

29、2010;27:257-84,科素亞®100mg安全性如何？,科素亞®100mg起始治療耐受性良好,一項在伴有心血管風險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體耐受性良好，無嚴重不良反應發(fā)生,,4. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981–990,大劑量氯沙坦耐受性良好,HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg

30、總體臨床相關不良事件發(fā)生率很低,* 隨訪時間=從分組到研究結(jié)束或首要終點出現(xiàn)** 包括脫落藥物,16. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 1840–48,足劑量氯沙坦治療心衰的結(jié)果HEAAL研究,HEAAL研究設計,,篩查,開放調(diào)整,隨訪,2周,50 mg qd,100 mg qd,50 mg qd +P,1周,1周,,,,,,(1周),,氯沙坦 12.5 mg- 25 mg qd,隨機化,,,

31、,50 mg qd +P,50 mg組,,,,,,150 mg qd,150 mg組,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 1840–48.,患者隨訪時間及藥物用量,*隨訪 = 從隨機分配到研究結(jié)束或達到終點時的時間**包含不用藥時間,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 1840–48.,主要研究終點,主要終點：全因死亡或因心力衰竭住院次要終點：

32、所有原因?qū)е碌乃劳龌蛞蛐难芗膊∽≡?Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 1840–48.,研究結(jié)果：全因死亡或因心衰入院,氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的風險達10% (p=0.027),Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 1840–48.,研究結(jié)果,主要終點和重要的次要終點及組分,Konstam MA, et al., Lanc

33、et 2009; 374: 1840–48.,*每100患者-年,研究結(jié)果：NYHA分級的變化,p=0.015,p=0.013,排除死亡病例,包含死亡病例,Konstam MA, et al., Lancet 2009; 374: 1840–48.,HEAAL研究中國亞組分析,患者分布,隨機選擇了545名中國患者，共有510名（93.6%）患者完成所有終點的隨訪，結(jié)束日期為死亡日期或終點截止日期，與總組類似（97.1%）。患者分布在兩個

34、患者人群中類似。中國人群的平均（中位）隨訪時間為4.2（4.8）年，而總HEAAL組為4.3（4.7）年。中國患者中，有282名（51.7%）完成研究，51名（9.4%）停用研究藥物，但是在研究結(jié)束時仍然完成終點的隨訪。在研究結(jié)束時有212名患者的隨訪不完整中，其中有177（32.5%）名是因為在研究結(jié)束前死亡。,研究結(jié)果：全因死亡或因心衰入院,氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的風險達19% (p=0.08

35、6),研究結(jié)果：全因死亡或因心血管疾病入院,氯沙坦150mg與50mg相比，降低全因死亡或因心血管疾病入院的風險達23% (p=0.021),研究結(jié)果,主要終點和重要的次要終點及組分,*每100患者-年,研究結(jié)果：NYHA分級的變化,p=0.529,p=0.126,排除死亡病例,包含死亡病例,HEAAL研究中國亞組總結(jié),中國亞組分析結(jié)果顯示有效性和安全性數(shù)據(jù)與HEAAL總試驗基本一致中國亞組樣本量較小而不足以產(chǎn)生統(tǒng)計學顯著性差異，但

36、仍然顯示出高劑量氯沙坦對心衰更優(yōu)的趨勢,HEAAL研究帶來的啟示,進一步驗證了ARB治療心衰的益處為選用氯沙坦治療心衰提供了有力證據(jù)證實了對于同樣的ARB，大劑量較小劑量有益作用更強病情尚不嚴重的NYHA心功能Ⅱ級患者可耐受大劑量氯沙坦治療上述各點適用于包括中國人在內(nèi)的亞洲人群,總 結(jié),指南推薦開始治療時就使用中等甚至是最大批準的劑量的ARB是完全合理的 有研究提示其他ARB大劑量使用可能增加糖尿病患者的風險，但大劑量氯沙坦不