調(diào)脂治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)

1、調(diào)脂治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)問題,,主要內(nèi)容,一、調(diào)脂治療的重點(diǎn): 高?；颊?早期、強(qiáng)化治療二、調(diào)脂治療的難點(diǎn):1）糖尿病患者調(diào)脂治療2）特殊性脂質(zhì)異常的處理3）他汀類藥物的安全性問題4）聯(lián)合用藥中的問題5）提升治療達(dá)標(biāo)率,高?；颊叩脑缙凇?qiáng)化治療,一、調(diào)脂治療的重點(diǎn):,確定高危病人,有多重危險(xiǎn)因素的病人冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后,ACS患者有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊,血管造影和IVUS顯示的

2、典型的多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分（A. 箭頭所指為管腔）；IVUS 在（B）和（ C）又發(fā)現(xiàn)2個(gè)破裂斑塊。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,,不穩(wěn)定斑塊?穩(wěn)定斑塊,Unstable Plaque,Stable Plaque,,NCEPATP III 新報(bào)告強(qiáng)調(diào):高危病人強(qiáng)化降脂,?190mg/dL(160-190mg/dL；可選考慮降LDL藥物,?1

3、60mg/dL,<160mg/dL,低危：0－1危險(xiǎn)因素,?160mg/dL,?130mg/dL,<130mg/dL,中等風(fēng)險(xiǎn)：2＋危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)<10%）,?130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物),?130mg/dL#,<130mg/dL(可選目標(biāo)：<100mg/dL),中等高危：2＋危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)10－20％）,?100mg/dL(<100mg/dL;可選考慮

4、藥物),?100mg/dL#,<100mg/dL(可選目標(biāo)：<70mg/dL，尤其是極高?；颊?,高危：CHD或CHD等危癥（10年風(fēng)險(xiǎn)>20%）,考慮藥物治療,開始TLC,LDL-C目標(biāo),風(fēng)險(xiǎn)類別,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,# 對(duì)于高危和中等高?；颊?，只要存在生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素，就應(yīng)考慮TLC，而無論LDL水平如何,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,

5、NCEP新報(bào)告提示：強(qiáng)化治療－降膽固醇治療的新趨勢(shì),極高危病人可以選擇的LDL-C 目標(biāo)為70mg/dL( 1.8 mmol/L)當(dāng)在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時(shí)，建議治療強(qiáng)度至少應(yīng)達(dá)到將LDL-C水平降低30％－40％（標(biāo)準(zhǔn)劑量）。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,在AMI24小時(shí)內(nèi)用他汀可使早期死亡率減半,國家心肌梗死注冊(cè)300823例AMI病人,根據(jù)病人服用他汀情

6、況,將病人分為四組:1組:AMI 入院前接受他汀治療,入院后仍繼續(xù)(17118人)2組:在入院24小時(shí)內(nèi)新開始他汀治療(21978人)3組:未早期接受他汀治療(126128人)4組:中斷他汀治療(9411人)比較各組病人住院期間事件的發(fā)生率死亡危險(xiǎn):1組: 5.3% 2組:4.0%3組: 15.4%4組:16.5%早期應(yīng)用能夠他汀心源性性休克、心律失常、心臟停搏以及心臟破裂的危險(xiǎn)性也降低可能機(jī)制：

7、減少在缺血心肌的炎癥細(xì)胞聚集、氧化應(yīng)激和單核細(xì)胞附著等,,Am J Cardiol 2005, 96:611,,高危患者（ACS）早期強(qiáng)化他汀治療的意義1)穩(wěn)定斑塊2)逆轉(zhuǎn)斑塊3)減少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。,GAIN（德國阿托伐他汀IVUS）研究,131名PCI后患者隨機(jī)接受阿托伐他汀20-80mg/日與常規(guī)治療一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均劑量36m

8、g/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且hyperechogenicity（高回聲）指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）,,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.,Plaque Volume,Hyperechogenicity,Hypoechog

9、enicity,p=NS,p=.02,p=NS,“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn).”,GAIN 研究顯示： 立普妥能夠延緩斑塊的進(jìn)展和穩(wěn)定斑塊 （3D IVUS),Source: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,,治療12月后的改變 (%),,AtorvastatinUsual Care,,,立普妥組： LDL-C，155?

10、86mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166?140mg/dL,阿托伐他汀(立普妥)20mg逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治療(日本),ESTABLISH: 對(duì)照組的典型IVUS影像,基線斑塊面積7.6 mm²,6個(gè)月后斑塊面積9.0mm²,ESTABLISH：立普妥20mg組的典型

11、IVUS影像,基線斑塊面積8.6mm²,6個(gè)月后斑塊面積6.4mm²,,,,,,MIRACL:填補(bǔ)治療空白的研究,,,,急性冠脈事件,MIRACL,4S3,AFCAPS / TexCAPS/WOSCOPS,CARE1/LIPID2,4個(gè)月,,,,,無 CAD病史,不穩(wěn)定CAD,隨機(jī)化原則:24–96 小時(shí),3 個(gè)月,t=0,6個(gè)月,隨機(jī)化原則:CARE - 3–20個(gè)月LIPID - 3–36個(gè)月,隨

12、機(jī)化原則>6 個(gè)月,穩(wěn)定 CAD,,一級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防,,,,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578–581.,隨訪時(shí)間: 15.0年; 26.1年; 35.4年.,MIRACL結(jié)果：阿托伐他?。⑵胀祝?qiáng)化治療僅16周即顯著減少心血管事件,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰劑,0,5,10,15,0,4,8,12,16,從雙盲研究開

13、始到發(fā)生事件的時(shí)間 (周),,,,,,16％,累積事件發(fā)生率（％）,主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,,曲線在1個(gè)月就分離,,立普妥80mg組：124（3.2）?72（1.9）安慰劑組：124（3.2）? 135（3.5）,患者群：N:3086患者有不穩(wěn)定性 心絞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組,PRa

14、vastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22),普伐他汀、阿托伐他汀治療評(píng)估和抗感染治療,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE IT結(jié)果:阿托伐他汀（立普妥）強(qiáng)化治療組主要終點(diǎn)?16%,,16％,P=0.005,,,立普妥80mg 降至62 mg/dL

15、,普伐他汀40mg 降至95mg/dL,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,,曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束,PROVE-IT研究結(jié)果,30天,90天,180天,隨訪結(jié)束,危險(xiǎn)性降低,17％,18％,14％,16％,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀更好,普伐他汀更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENG

16、L J MED 350;15.,阿托伐他汀(立普妥)強(qiáng)效降脂在30天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益,,,早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥®組： LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl ）能使這些患者獲益。,2004年8月ESC會(huì)議上公布了A to Z研究Z部分的結(jié)果,支持高危病人強(qiáng)化降脂 不同他汀的強(qiáng)化降脂療效和安全性可能存有差異,未達(dá)顯著性，但有趨勢(shì)（降低11％）,0,15,20,10,5,0,4,

17、8,12,16,20,24,患者數(shù),辛伐他汀40/80mg/d,安慰劑＋辛伐他汀20mg/d,2265,2039,1950,1855,1632,1377,1020,2232,2004,1904,1808,1571,1331,979,累積事件發(fā)生率（％）,HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14,安慰劑＋辛伐他汀20mg/d,辛伐他汀40/80mg/d,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;2

18、92:1307-1316,,,RR=16.7%,RR=14.4%,一級(jí)終點(diǎn)(CV死亡\MI\再發(fā)ACS\卒中),對(duì)ACS患者強(qiáng)化降脂研究的比較,0,0,9,肌病事件＃,16,NA,11,研究后期&,18^,16 *,0 *,研究早期,,,,事件降低（％）,38,34,17,對(duì)照組間C-RP降低差值（％）,28,NA,15,研究后期,33,63,62,研究早期*,,,,對(duì)照組間LDL-C降低差值(mg/dl),4162,3086,

19、4497,進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù),PROVE IT 3,MIRACL 2,A to Z 1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*隨機(jī)分組后120天測量， ^隨機(jī)分組后90天測量， &研究結(jié)束時(shí)測量， ＃CK升高超過10倍正常上限,1de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316. 2Kindy S, et al. Circulation. 2003;108:1560-

20、1566. 3Cannon CP, et al.N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,ACS患者早期強(qiáng)化他汀治療的意義,ACS患者常常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊強(qiáng)化他汀治療可穩(wěn)定斑塊、降低再發(fā)事件、阻斷/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展其作用主要來源于他汀降低LDL-C的作用，部分來源與其抗炎、抗氧化、抗栓，達(dá)到穩(wěn)定斑塊作用,Schwartz et al, A Heart J. 2005;149:377-340.,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,相對(duì)危險(xiǎn)性下降,RIKS-HIA -- Cox 回歸分析他汀及/或 14天內(nèi)進(jìn)行血管再通術(shù)比較,,,,34%(p<0.001),46%(p<0.001),64%(p<0.001),Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of C

22、ardiology Annual Congress. Amsterdam, August 26–30, 2000.,(天),1、糖尿病患者調(diào)脂治療2、特殊性脂質(zhì)異常的處理3、他汀類藥物的安全性問題4、聯(lián)合用藥中的問題5、提升治療達(dá)標(biāo)率,二、調(diào)脂治療的難點(diǎn),難點(diǎn)1、糖尿病血脂異常的處理 （高TG/低HDL–C）,治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非HDL-

23、C是治療的次級(jí)目標(biāo) (如TG?2.3mmol/L,200 mg/dl)可考慮應(yīng)用貝特或煙酸類 (對(duì)于冠心病或冠心病等危癥),難點(diǎn)2.1 甘油三酯輕中度升高的處理,TG 200 ~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL 膽固醇: 次級(jí)目標(biāo)非-HDL 膽固醇= VLDL-C + LDL-C= (總膽固醇– HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值: LDL-C目標(biāo)值+ 30

24、mg/dL,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,難點(diǎn)2.2 甘油三酯極度升高的處理,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,治療極高TG ?500 mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo): 預(yù)防急性胰腺炎通常需服用貝特類或煙酸類盡快降低TG,難點(diǎn)2.3

25、 低HDL- C患者的處理,HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標(biāo)是LDL-C達(dá)標(biāo)減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非-HDL-C是治療的次級(jí)目標(biāo)(如果TG?200 mg/dL)可考慮他汀類合用貝特類或煙酸類(對(duì)于冠心病或冠心病等危癥),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,難點(diǎn)3.他汀類藥物的安全性

26、問題,他汀類藥物不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率 (Am J Med. 2001;110:716-723)不會(huì)增加其他非心血管疾病常見的不良反應(yīng)：消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴(yán)重的少見不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨酶升高( 2%)肌?。?/1000）橫紋肌溶解癥（1~2/10萬患者，<1/100萬處方）,他汀類藥物的少見不良反應(yīng),轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍的發(fā)生率大約為1%，與劑量有關(guān)應(yīng)該停止用藥，通常在2-3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至原

27、來水平　　轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù)性升高的不超過1.2%,導(dǎo)致停藥的約為0.7%肌毒性表現(xiàn)為肌痛或肌無力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，　也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，可測得增高的他汀類藥物濃度肌病發(fā)生率0.1%，與劑量有關(guān)如肌病未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，可導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭及時(shí)停藥，可以逆轉(zhuǎn),降脂藥物的肌病發(fā)生率,最近丹麥學(xué)者進(jìn)行英國人隊(duì)列研究隊(duì)列（1991-1997年）：17,219例病人至少接

28、受一次降脂藥處方；28,974例高脂血癥，但未予治療；50,000人選自一般人群，無高脂血癥結(jié)果：服藥組的肌病患病率為每萬人年2.3例一般人群和高脂血癥未治療組分別為0.2例和0例口服貝特類者發(fā)生肌病的危險(xiǎn)最大，42.2倍于不服者；他汀發(fā)生率為不服者的7.6倍,Epidemiology. 2001 Sep;12(5):565-9.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,

29、辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬處方,,,140,160,Circulation. 2005;111:3051-3057,,嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、具有嚴(yán)重生命危險(xiǎn)的事件 或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?他汀類藥物嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低,新近發(fā)表在《CIRCULATION》雜志上關(guān)于常用他汀不良事件報(bào)告的文章指出：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,

30、15,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝臟不良事件報(bào)告/百萬處方,,,35,40,Circulation. 2005;111:3051-3057,他汀類藥物肝臟不良事件發(fā)生率低,肝臟不良事件：報(bào)告的肝臟不良事件。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,非橫紋肌溶解的肌肉不良事件報(bào)告/百萬處方,80,100,Circulation. 2005;

31、111:3051-3057,他汀類肌肉不良事件發(fā)生率低,非橫紋肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明顯CK升高，不包括橫紋肌溶解事件。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,蛋白尿不良事件報(bào)告/百萬處方,Circulation. 2005;111:3051-3057,他汀類蛋白尿不良事件發(fā)生率低,蛋白尿不良事件：報(bào)告的蛋白尿和腎病事件。,降脂藥物使用期間的安全性監(jiān)測,依

32、據(jù)病人臨床狀況選擇起始劑量，首次用藥4~8周復(fù)查安全性指 標(biāo)（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6個(gè)月再復(fù)查上述指標(biāo); 如果能達(dá)到要求，改為每6~12月復(fù)查一次。如AST/ALT超過正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。在用藥過程中應(yīng)詢問病人有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發(fā) 熱等癥狀，血CK升高超過正常上限5倍應(yīng)停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴(yán)重情況，如敗血癥、 創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給

33、藥。,他汀類藥物與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn),他汀很少與其他藥物發(fā)生相互作用。所有目前上市的他汀類藥物所引起這種副作用的可能性是相似的?！蛾P(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議》——美國心臟學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/美國國立心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）,難點(diǎn)4、聯(lián)合用藥的問題,降低LDL-C的附加作用他汀類+膽酸螯合劑(BAS)他汀類+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)他汀類+膽酸螯合劑 或依折麥布+煙酸降低顯著

34、升高的甘油三酯貝特類+煙酸貝特類 或 煙酸+魚油貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常的治療作用他汀類+貝特類或煙酸BAS 或 依折麥布+煙酸或貝特類,他汀類與貝特類或煙酸合用的注意事項(xiàng),使用小劑量他汀 避免用于腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL) 避免與如下藥物同用環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮維拉帕米 避免用于>70歲老年人，特別是女性 不與吉非貝齊合用,難點(diǎn)5、臨

35、床實(shí)踐中如何提高降脂達(dá)標(biāo)率 1. 根據(jù)指南的建議為不同危險(xiǎn)分層的患者設(shè)定相應(yīng)的LDL-C 靶目標(biāo)值,特別要注意中－高?；颊叩慕抵戎辽龠_(dá)到30-40% 2. 選擇有效的藥物，有效的劑量 3. 選擇安全性高的藥物，堅(jiān)持長期治療,在164個(gè)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比治療前后LDL-C的降低百分比,BMJ 2003:326;1-7,治療組24,000人 安慰劑組 14,000人,,,,長期強(qiáng)化治療給病人帶來更大

36、的獲益,58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長、心臟事件減少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,,,,,總結(jié),動(dòng)脈粥樣硬化是慢性、進(jìn)展性病變，斑塊破裂、血栓形成是ACS發(fā)生的主要原因，作為極高危患者，ACS病人常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊。對(duì)高?；颊咴缙?、強(qiáng)化、長期他汀治療能夠穩(wěn)定斑塊，阻斷、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。,總結(jié),介入治療可以解決局部的狹窄，與他汀