藥品質(zhì)量體系檢查及評(píng)估基礎(chǔ)理論版海南

1、藥品質(zhì)量體系檢查及評(píng)估 趙紅菊,,什么是？,,怎么查？,,如何評(píng)？,Part 1藥品質(zhì)量管理體系簡(jiǎn)介 什么是？,01,,,質(zhì)量檢驗(yàn)階段“事后把關(guān)”,,統(tǒng)計(jì)質(zhì)量階段“過(guò)程控制”,,全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”,1,3,2,,,,,反饋率100%,藥品質(zhì)量管理發(fā)展,達(dá)到產(chǎn)品的預(yù)期用途,,,質(zhì)量檢驗(yàn)階段“事后把關(guān)”,,統(tǒng)計(jì)質(zhì)量階段“過(guò)程控制”,,全面質(zhì)量管理階段“生命周期控制”,1,3,2

2、,,,,,反饋率100%,藥品質(zhì)量管理發(fā)展,,,,,ISO9000：-,FDA 2006年發(fā)布指南,第四版ISO9001：2008,,ICHQ102008.6.4,,質(zhì)量管理體系發(fā)展,PIC/s,歐盟GMP,2010年修訂GMP,,ICHQ12,ISO9000系列質(zhì)量管理體系是結(jié)合PDCA循環(huán)與基于風(fēng)險(xiǎn)的思維建立的質(zhì)量體系架構(gòu)。ISO9001：2015增加了知識(shí)管理、變更控制、風(fēng)險(xiǎn)管理等內(nèi)容。,FDA——2006年

3、發(fā)布的質(zhì)量體系指南基于ISO9000系列標(biāo)準(zhǔn)的架構(gòu),編制了指南旨在與cGMP相關(guān)要求形成有效的銜接其主要內(nèi)容包括：管理職責(zé)、資源管理、生產(chǎn)運(yùn)行、過(guò)程評(píng)估等,FDA——2006年發(fā)布的質(zhì)量體系指南（Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations）,,藥品GMP要求——質(zhì)量體系,,,,,,ICHQ9,GMP,ICHQ8

4、,,,,Pharmaceutical Quality System,,實(shí)施ICHQ10目標(biāo),,,,,,,,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市,建立并維護(hù)受控狀態(tài),促進(jìn)持續(xù)改進(jìn),,,,,,,,,01,02,03,保證產(chǎn)品工藝性能和質(zhì)量始終符合預(yù)期用途,以始為終,,監(jiān)控體系,,工藝改進(jìn),在企業(yè)質(zhì)量管理體系已運(yùn)行的情況下，生產(chǎn)場(chǎng)所現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)對(duì)藥品質(zhì)量體系的有效性進(jìn)行評(píng)估,,管 理 責(zé) 任,藥品質(zhì)量管理體系要素,驅(qū)動(dòng)手段,知識(shí)管理,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,ICHQ10藥品

5、質(zhì)量體系模型示意圖,,,,,管理承諾,質(zhì)量計(jì)劃,內(nèi)部 溝通,外包活動(dòng),質(zhì)量體系的管理責(zé)任,高層管理者掌握資源，通過(guò)其領(lǐng)導(dǎo)力和措施為質(zhì)量管理體系提供發(fā)展方向和必要的資源——是形成企業(yè)質(zhì)量文化的關(guān)鍵； 管理層參與企業(yè)質(zhì)量管理體系的設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)控和維護(hù)——是形成企業(yè)質(zhì)量文化的內(nèi)生動(dòng)力。,外包活動(dòng)的管理范圍：物料供應(yīng)商、委托合作項(xiàng)目等要求：企業(yè)質(zhì)量管理體系延伸至所有外包活動(dòng)或物料質(zhì)量的控制和回顧，并應(yīng)包含在企業(yè)職責(zé)范

6、圍內(nèi)外包業(yè)務(wù)、供應(yīng)鏈、供應(yīng)商選擇以具有法律效力的合同或質(zhì)量保證協(xié)議的形式落實(shí)相關(guān)方職責(zé)及溝通程序監(jiān)控、回顧、審計(jì)合同承兌方表現(xiàn)，以確定并執(zhí)行必要的改進(jìn)監(jiān)控進(jìn)廠物料，確保來(lái)源合法，且供應(yīng)鏈經(jīng)過(guò)認(rèn)可,工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng),確保產(chǎn)品工藝和質(zhì)量處于控制狀態(tài)利用風(fēng)險(xiǎn)管理建立控制策略必要的分析、衡量確定的參數(shù)和特性的工具持續(xù)分析在控制策略中確定的參數(shù)，評(píng)價(jià)受控狀態(tài)查找對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量有影響因素，并采取改進(jìn)或控制措施，持續(xù)改進(jìn)，

7、從而減少和控制變異分析內(nèi)外部對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反饋，如投訴、拒收、召回、審計(jì)增加對(duì)產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝認(rèn)識(shí)，產(chǎn)品工藝在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的改進(jìn),,,對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的管理,風(fēng)險(xiǎn)管理,驅(qū)動(dòng)手段,知識(shí)管理是一個(gè)系統(tǒng)化的方法檢查過(guò)程很大程度上評(píng)估企業(yè)人員對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝知識(shí)理解基礎(chǔ)上，風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量管理體系有效性的匹配性。,藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn),藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)——管理回顧藥品質(zhì)量體系管理回顧（歷史）評(píng)價(jià)質(zhì)量目標(biāo)完成情況對(duì)監(jiān)控體系過(guò)程

8、的績(jī)效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估投訴、偏差、變更、CAPA等對(duì)外包活動(dòng)審計(jì)的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、趨勢(shì)分析和自檢等自我評(píng)估管理部門(mén)檢查、客戶審計(jì)等外部評(píng)估監(jiān)控影響藥品質(zhì)量體系的內(nèi)在和外在因素（當(dāng)下）可能影響藥品質(zhì)量體系的新法規(guī)，指南和質(zhì)量問(wèn)題增強(qiáng)藥品質(zhì)量體系的創(chuàng)新的內(nèi)容行業(yè)環(huán)境和目標(biāo)的改變,藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)——管理評(píng)審結(jié)果（未來(lái)）對(duì)藥品質(zhì)量管理體系及相關(guān)工藝的改進(jìn)資源的分配或再分配，人員的培訓(xùn)對(duì)質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)的修訂對(duì)管理評(píng)

9、審的結(jié)果進(jìn)行充分的溝通并形成文件。,藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn),藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn),質(zhì)量管理體系各要素用來(lái)監(jiān)控體系有效性各要素之間相互關(guān)聯(lián)，交錯(cuò)存在，通過(guò)不斷地采取糾正、預(yù)防措施，降低風(fēng)險(xiǎn)，提升管理效率。衡量質(zhì)量體系有效性的最終落腳點(diǎn)？,工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的改進(jìn),質(zhì)量體系的改進(jìn),質(zhì)量管理體系（Quality Management System, QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。,藥品質(zhì)

10、量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是為實(shí)現(xiàn)藥品預(yù)期用途，建立的所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。,02,藥品GMP要求——質(zhì)量體系,,,,,藥品GMP要求——產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)的要素,藥品GMP要求——產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)的要素,藥品GMP要求——質(zhì)量保證的要素,Quality Assurance,,,CAPA,企業(yè)通過(guò)匯總所有與產(chǎn)品工藝和質(zhì)量相關(guān)的數(shù)據(jù),以達(dá)到 確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠； 確認(rèn)原輔料、中間產(chǎn)品、成

11、品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性； 及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)； 確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)的方向； 確保產(chǎn)品與其注冊(cè)信息的合規(guī)；,質(zhì)量保證的要素——PQR目的,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析可以幫助企業(yè)更好的了解產(chǎn)品的質(zhì)量狀況和工藝水平為企業(yè)決策層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息促進(jìn)企業(yè)各部門(mén)信息共享、溝通、提高質(zhì)量意識(shí)有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和提高產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析便于藥監(jiān)管理部門(mén)掌握產(chǎn)品質(zhì)量狀況了解生產(chǎn)過(guò)程是否可控判斷企業(yè)的質(zhì)量管理水平,質(zhì)量保證的要素——PQR作

12、用,產(chǎn)品質(zhì)量回顧基本要求回顧范圍回顧方式回顧周期回顧內(nèi)容工作程序統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用,回顧范圍所有已注冊(cè)的藥品、原料藥和中間產(chǎn)品在回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次，包括委托生產(chǎn)的產(chǎn)品批次、暫存和拒收的批次。生產(chǎn)于上一個(gè)回顧周期，但在上次的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告中沒(méi)有結(jié)論的所有批次。,回顧方式對(duì)每個(gè)產(chǎn)品逐一進(jìn)行質(zhì)量回顧推薦使用此回顧方式。按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑

13、型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧不推薦使用此回顧方式，因?yàn)榇嬖谝韵聝煞矫娴膯?wèn)題：按產(chǎn)品劑型分類回顧必須要有合理的科學(xué)依據(jù)，而科學(xué)依據(jù)是否充分合理不容易把握多個(gè)產(chǎn)品一起進(jìn)行質(zhì)量回顧，每個(gè)項(xiàng)目都分別按不同產(chǎn)品描述，容易造成內(nèi)容凌亂的印象,回顧周期確定回顧周期的兩種方式按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。按時(shí)間段：如2010年7月31日－2011年7月30日。如每年少于3批，可適當(dāng)延長(zhǎng)回顧周期。但是，有下列情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行

14、產(chǎn)品質(zhì)量回顧：法規(guī)有特殊要求，例如中國(guó)GMP2010穩(wěn)定性失敗嚴(yán)重的客戶投訴等回顧周期的采用方式需要在操作規(guī)程中明確規(guī)定若企業(yè)采用時(shí)間段方式，具體各產(chǎn)品的回顧周期需在產(chǎn)品質(zhì)量回顧年度計(jì)劃中明確規(guī)定,,統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用原因：標(biāo)志質(zhì)量屬性的特征值在不同批次之間不會(huì)絕對(duì)相同，具有一定的波動(dòng)性，而且這種波動(dòng)性具有一定的規(guī)律性。目的：通過(guò)運(yùn)用質(zhì)量管理統(tǒng)計(jì)技術(shù)和方法，識(shí)別出異常波動(dòng)并確定引起這種異常波動(dòng)的原因，從

15、而能采取有針對(duì)性的措施，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的目的正常波動(dòng) 是由隨機(jī)原因引起的產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)。如原輔料的微小差異、機(jī)器設(shè)備的輕微震動(dòng)、溫度、濕度的微小變化等。異常波動(dòng) 是由系統(tǒng)原因引起的質(zhì)量波動(dòng)。如原輔料質(zhì)量、機(jī)器設(shè)備運(yùn)行參數(shù)不在驗(yàn)證控制范圍內(nèi)、操作人員違反操作規(guī)程等。統(tǒng)計(jì)推斷的觀點(diǎn) 就是要從檢查樣本質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)特征來(lái)推斷總體質(zhì)量統(tǒng)計(jì)特征。從抽取樣品的測(cè)試結(jié)果反映該批產(chǎn)品質(zhì)量,統(tǒng)計(jì)方法在藥品質(zhì)量回顧分析中的應(yīng)用,平均值：,標(biāo)準(zhǔn)偏差：,

16、3倍標(biāo)準(zhǔn)差上／下限:,(UCL - LCL) 通常用來(lái)作為糾偏限,2倍標(biāo)準(zhǔn)差上／下限:,通常用來(lái)作為警戒限,±σ 68.2%,±2σ 95.4%,±3σ 99.7%,σ =,過(guò)程穩(wěn)定性——過(guò)程控制圖,,X+3σ UCL,,X-3σ LCL,,X-3σ LCL,過(guò)程穩(wěn)定性——識(shí)別過(guò)程控制圖中的異常波動(dòng),異常值,震蕩,趨勢(shì),偏移,41,過(guò)程穩(wěn)定性——識(shí)別過(guò)程控制圖中的異常波動(dòng),過(guò)程穩(wěn)定,波動(dòng)不穩(wěn)定,

17、平均值穩(wěn)定,波動(dòng)穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定,波動(dòng)不穩(wěn)定, 平均值不穩(wěn)定,過(guò)程能力,目標(biāo)值,目標(biāo)值,過(guò)程能力指數(shù)Cp,過(guò)程能力指數(shù)Cpk,Cp=2T/6σ表示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍與正態(tài)分布的關(guān)系Cp值越高，說(shuō)明產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍距離平均值越遠(yuǎn)，不合格比例越低,Cpk=Min[（上限T-X）/3σ 或（X - 下限T）/3σ 當(dāng)過(guò)程平均值與目標(biāo)值不完全相同時(shí)，產(chǎn)品不合格比例主要由偏向一側(cè)的限度值與平均值的距離所決定,,,,,過(guò)程能力非常好

18、,過(guò)程能力差,44,過(guò)程能力過(guò)程能力分析反映過(guò)程是否有能力滿足標(biāo)準(zhǔn)限度要求，也就是過(guò)程數(shù)據(jù)的分布與標(biāo)準(zhǔn)范圍的寬度比較。,,,出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的可能性非常低,,,出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的可能性非常高,,Cpk,45,過(guò)程穩(wěn)定但不是好的過(guò)程過(guò)程是沒(méi)有能力的，因?yàn)槟繕?biāo)值偶爾才能達(dá)到。,,檢查的關(guān)注點(diǎn)檢查產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的操作規(guī)程確認(rèn)其要求是否符合法規(guī)要求;確認(rèn)是否有清晰的流程；確認(rèn)各部門(mén)在PQR報(bào)告中的責(zé)任是否明確。檢查年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧

19、計(jì)劃確認(rèn)所有產(chǎn)品均在產(chǎn)品質(zhì)量回顧范圍內(nèi)。若企業(yè)按產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，確認(rèn)分類的科學(xué)依據(jù)合理。,47,,檢查一個(gè)產(chǎn)品近2-3年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告確認(rèn)法規(guī)規(guī)定的相關(guān)內(nèi)容，著重于：否決批次、返工和重新加工批次、所有超標(biāo)結(jié)果批次及其偏差或調(diào)查關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性考察所有重大偏差、變更所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查與注冊(cè)信息的合規(guī)性評(píng)估和結(jié)論確認(rèn)報(bào)告符合企業(yè)操作規(guī)程的要求。確認(rèn)報(bào)告內(nèi)容與

20、偏差管理、變更控制、投訴、召回等信息的符合性,48,,案例背景某品種的產(chǎn)品年度回顧中對(duì)某個(gè)指標(biāo)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)有兩批次在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)（36個(gè)月）出現(xiàn)超標(biāo)情況。回顧發(fā)現(xiàn)這兩批產(chǎn)品在12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)已經(jīng)表現(xiàn)為超趨勢(shì)（OOT）,49,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析,持續(xù)穩(wěn)定性考察批次有限，數(shù)據(jù)較少，公司對(duì)留樣產(chǎn)品進(jìn)行了檢測(cè)，并按照留樣時(shí)間進(jìn)行了趨勢(shì)分析（天數(shù)-雜質(zhì)），見(jiàn)下圖。識(shí)別出了在12個(gè)月就有異常趨勢(shì)的產(chǎn)品批次點(diǎn)。,產(chǎn)

21、品年度質(zhì)量回顧案例分析,通過(guò)對(duì)這些批次生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行調(diào)查和差異分析，發(fā)現(xiàn)了這些批次都使用了同一個(gè)廠家的活性炭，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)與金屬離子催化降解有關(guān)，對(duì)該廠家活性炭進(jìn)行ICP-MS分析，發(fā)現(xiàn)含有鋅離子，進(jìn)一步供應(yīng)商審計(jì)發(fā)現(xiàn)該廠家使用的活性炭生產(chǎn)工藝為化學(xué)法，在生產(chǎn)過(guò)程中添加氯化鋅作為活化劑，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有針對(duì)鋅離子等進(jìn)行控制。,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析,企業(yè)應(yīng)充分運(yùn)用產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，充分理解產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間，從技術(shù)轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生

22、產(chǎn)過(guò)程控制中不斷完善增加產(chǎn)品知識(shí)，發(fā)現(xiàn)并識(shí)別異常波動(dòng)，平衡風(fēng)險(xiǎn)與利益，采取必要的糾正預(yù)防措施，保證產(chǎn)品安全、有效、可控、一致。檢查員利用產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)分析，了解放行產(chǎn)品質(zhì)量，了解產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)要素設(shè)計(jì)、維護(hù)，質(zhì)量保證要素運(yùn)行情況。在企業(yè)誠(chéng)實(shí)守信的基礎(chǔ)上，檢查員與企業(yè)間建立良好的溝通，鼓勵(lì)主動(dòng)反饋、糾正、采取預(yù)防措施的行為，利用科學(xué)手段實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)提升。,產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧案例分析,變更控制案例分析,變更控制過(guò)程中包含偏差調(diào)查分析

23、內(nèi)容,變更控制案例分析,案例背景：某口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)計(jì)劃將膠囊產(chǎn)品A由生產(chǎn)一車間變更至生產(chǎn)二車間，并計(jì)劃進(jìn)行工藝驗(yàn)證。企業(yè)按照變更控制要求申請(qǐng)膠囊產(chǎn)品A生產(chǎn)車間變更，并在工藝驗(yàn)證前對(duì)在新車間和新設(shè)備上先試制一批。膠囊A生產(chǎn)工藝為：原輔料稱量、配制粘合劑、制粒、整粒、干燥、總混、膠囊充填。原輔料供應(yīng)商未變更；制粒生產(chǎn)設(shè)備由槽式混合和搖擺制粒機(jī)變更為高剪切制粒機(jī)。試制批的檢驗(yàn)結(jié)果顯示：性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量、裝量差異均符合

24、成品標(biāo)準(zhǔn)，但溶出度不合格。,調(diào)查分析溶出度測(cè)定方法： 中國(guó)藥典方法：醋酸鹽緩沖溶液（pH5.0）900ml，轉(zhuǎn)速為50rpm，漿法，溫度37±0.5℃，取樣時(shí)間為30min。溶出度結(jié)果：不合格產(chǎn)品處方：,變更控制案例分析,調(diào)查分析： 針對(duì)溶出結(jié)果不合格，企業(yè)對(duì)生產(chǎn)二車間、設(shè)備、工藝、檢驗(yàn)和原輔料等進(jìn)行了分析,變更控制案例分析,變更控制案例分析,原因分析：原制粒方式（槽式混合+搖擺制粒）變?yōu)楦呒?/p>

25、切制粒，其操作原理不同。設(shè)備原理變更后，顆粒的密度增加（孔隙率減?。?，高剪切制粒顆粒較硬，溶出速率減小。原制粒方式（搖擺制粒機(jī)）制出的顆粒松軟。,變更控制案例分析,采取措施：通過(guò)改變高剪切制粒的工藝參數(shù)（降低攪拌速度和切刀速度）制備出的顆粒，溶出度略有提升，但依然不合格API在水中及pH1-7的水溶液中溶解度小，通過(guò)減小API粒徑，增大其表面積幫助溶出增加，于是企業(yè)對(duì)API粒度對(duì)成品溶出度影響進(jìn)行了研究對(duì)API進(jìn)行了氣流粉碎，并

26、測(cè)量了氣流粉碎前后的粒徑企業(yè)內(nèi)部無(wú)氣流粉碎設(shè)備，由原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行加工,變更控制案例分析,包括但不限于以下內(nèi)容：企業(yè)變更控制規(guī)程內(nèi)容是否符合法規(guī)要求變更分類是否合理變更過(guò)程研究資料是否納入變更檔案變更效果是否進(jìn)行確認(rèn)變更控制、偏差調(diào)查記錄以及相關(guān)附帶生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄的準(zhǔn)確、可追溯性,變更控制案例分析,變更控制案例分析,包括但不限于以下內(nèi)容：粉碎操作對(duì)原料質(zhì)量影響的研究原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)、設(shè)定原料藥粉碎后對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝

27、參數(shù)控制帶來(lái)影響評(píng)估外包合作質(zhì)量保證協(xié)議相互職責(zé)對(duì)外包企業(yè)的評(píng)估、審計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察,該案例為變更控制、偏差調(diào)查在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中的應(yīng)用 在制劑研發(fā)時(shí)，產(chǎn)品處方工藝設(shè)計(jì)階段并未考慮難溶性原料的粒徑、晶型等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，未建立API的粒徑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)階段上市的產(chǎn)品，受行業(yè)認(rèn)識(shí)、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)等要求的局限，產(chǎn)品研發(fā)未能為產(chǎn)品轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)提供明確的設(shè)計(jì)空間。加之不同階段品種權(quán)限轉(zhuǎn)移等交接不全原因，導(dǎo)

28、致產(chǎn)品研發(fā)階段知識(shí)管理缺失，或尚未建立，為檢查及企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)增加了難度。,分組討論案例2,變更控制的檢查方式及思路 檢查過(guò)程中了解企業(yè)對(duì)產(chǎn)品知識(shí)理解和管理情況。通過(guò)企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量等技術(shù)人員溝通，了解企業(yè)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵工藝屬性、質(zhì)量屬性的理解程度；尤其可對(duì)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中企業(yè)所做的變更研究信息進(jìn)行關(guān)注，有利于更準(zhǔn)確了解變更帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 GMP附錄，確認(rèn)和驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證:第二十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書(shū)面文件確定產(chǎn)品

29、的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新,變更控制案例分析,Part 3藥品質(zhì)量體系評(píng)估（GMP）,03,64,,案例背景： 假設(shè)你做為一名檢查員去某注射劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。在對(duì)質(zhì)量控制部分檢查時(shí)重點(diǎn)對(duì)注射劑A成品檢驗(yàn)情況進(jìn)行了檢查。 已知注射劑A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下： 有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)采用高效液相色譜法測(cè)定，雜質(zhì)I校正峰面積不得

30、大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍（0.3%），雜質(zhì)II的校正峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%），雜質(zhì)III的校正峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%），其他單個(gè)雜質(zhì)校正峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），雜質(zhì)總量不得過(guò)1.0%。供試品溶液中主峰面積小于0.05倍的峰忽略不計(jì)。各雜質(zhì)峰的相對(duì)保留時(shí)間和校正因子見(jiàn)下表：,藥品質(zhì)量體系評(píng)估,檢查員在檢查實(shí)驗(yàn)室記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)20170803批注射劑A成品（已放行銷售產(chǎn)品

31、）有關(guān)物質(zhì)中單雜計(jì)算、判定有誤，檢驗(yàn)員誤將雜質(zhì)II當(dāng)作雜質(zhì)I進(jìn)行計(jì)算和判定（校正因子和判定標(biāo)準(zhǔn)均用錯(cuò)）。,藥品質(zhì)量體系評(píng)估,檢查中發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)場(chǎng)如何開(kāi)展后續(xù)檢查？缺陷等級(jí)判定？報(bào)告中對(duì)此缺陷應(yīng)如何表述？,藥品質(zhì)量體系評(píng)估,檢查思路要點(diǎn)：對(duì)該批產(chǎn)品質(zhì)量是否產(chǎn)生影響？其他批次情況？其他產(chǎn)品是否有類似情況？（實(shí)質(zhì)性的影響）確認(rèn)此事件為偶發(fā)還是多發(fā)？（批、人）產(chǎn)生問(wèn)題的原因？人員培訓(xùn)？產(chǎn)品放行前審核運(yùn)行？質(zhì)量體系運(yùn)行？,分組討論案例1,判

32、定為嚴(yán)重缺陷的情形：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有實(shí)質(zhì)性影響；（不合格產(chǎn)品被放行）此事件并非偶發(fā)，其他多名人員也存在類似情況；（未影響放行結(jié)論）此事件并非偶發(fā)，其他產(chǎn)品存在類似問(wèn)題；（未影響放行結(jié)論）判定為主要缺陷的情形（對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的情況下）該產(chǎn)品多批次檢驗(yàn)記錄存在類似問(wèn)題，產(chǎn)品放行審核環(huán)節(jié)職責(zé)不清或存在漏洞，導(dǎo)致審核放行存在較高風(fēng)險(xiǎn)人員培訓(xùn)效果評(píng)估存在欠缺判定為一般缺陷的情形對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量未產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響，偶發(fā)現(xiàn)象，檢驗(yàn)人員個(gè)

33、人工作不認(rèn)真,分組討論案例1,缺陷描述： 建議詳細(xì)、準(zhǔn)確、客觀描述調(diào)查內(nèi)容及發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，最終缺陷內(nèi)容可體現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象、調(diào)查內(nèi)容、結(jié)果、問(wèn)題產(chǎn)生的影響。,分組討論案例1,藥品質(zhì)量體系核心目的：始終如一地確保藥品安全、有效，符合預(yù)期用途，并促進(jìn)管理措施的持續(xù)改進(jìn)。也是檢查過(guò)程中評(píng)估企業(yè)質(zhì)量體系運(yùn)行狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。最高目標(biāo)：形成高級(jí)管理層重視質(zhì)量，管理層持續(xù)維護(hù)改進(jìn)體系，具體崗位人員嚴(yán)格執(zhí)行、主動(dòng)參與質(zhì)量體系改進(jìn)，以產(chǎn)品質(zhì)量為先

34、的企業(yè)質(zhì)量文化。,企業(yè)質(zhì)量文化的表現(xiàn)包括但不限于以下內(nèi)容：在商業(yè)經(jīng)營(yíng)中，高級(jí)管理者在評(píng)估利益成本和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)將藥品質(zhì)量放在首位?？茖W(xué)設(shè)立組織機(jī)構(gòu)，質(zhì)量部門(mén)具有獨(dú)立的基于產(chǎn)品質(zhì)量做出決策的權(quán)力為保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量提供必要的資源為保證內(nèi)部溝通順暢，建立發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，主動(dòng)報(bào)告、積極解決的鼓勵(lì)機(jī)制,質(zhì)量體系運(yùn)行良好的主要表現(xiàn)：企業(yè)基于對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的充分理解做出決策，使產(chǎn)品滿足患者、臨床專業(yè)人員、監(jiān)管要求。健全的風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制。表現(xiàn)為

35、基于科學(xué)建立監(jiān)測(cè)方法，處理程序，保證風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)得到有效地監(jiān)測(cè)，及時(shí)控制，具有發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的手段和改進(jìn)措施。企業(yè)主動(dòng)收集、分析、評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量信息，持續(xù)增加對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量的了解和知識(shí)，并研究改進(jìn)方法，建立改進(jìn)程序，為科學(xué)開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供知識(shí)儲(chǔ)備企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理始終處于受控狀態(tài)，將GMP要求形成習(xí)慣,評(píng)估企業(yè)體系運(yùn)行狀態(tài)前提：應(yīng)誠(chéng)實(shí)守信，符合法律要求方式：透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)，由點(diǎn)及線，由線及面，深入檢查。標(biāo)準(zhǔn)圍繞產(chǎn)品工藝性能和質(zhì)