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1、第一節(jié) 生藥內(nèi)源性有害物質(zhì)的檢測,一、生藥中主要的內(nèi)源性有害物1. 肝毒性成分 2、腎毒性成分 3、其它毒性成分,1、肝毒性成分,肝臟是人體的主要代謝器官,是藥物和外來物質(zhì)的代謝處置中心。因此,一方面肝臟的生理狀態(tài)和生化代謝功能直接影響藥物的代謝過程。另一方面藥物在肝臟進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化過程中有可能損害肝臟的功能,甚至造成藥源性疾病。 據(jù)世界衛(wèi)生調(diào)查顯示,許多藥物是引起藥物性肝損害的潛在因素,由藥物引起的肝損傷比率呈逐年上升趨勢。
2、 由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損害稱之為藥物性肝損害(DILI)。,1、肝毒性成分——HPAs,肝毒吡咯里西啶生物堿(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids,HPAs), 是目前已知最重要的肝毒性成分。如:,野百合堿,千里光堿,實(shí)際上,這類生物堿毒性主要來自其在肝臟的代謝產(chǎn)物 ----- 代謝吡咯 (metabo1ic pyrro1es),后者具很強(qiáng)的親電性,能迅速地同有關(guān)的酶、蛋白、 DNA 及 RNA
3、 結(jié)合,引起各種毒性反應(yīng)。 由于HPAs在肝臟脫氫后形成的代謝產(chǎn)物非?;顫姡矢闻K既是代謝吡咯的形成場所,又是其毒性的靶器官。 攝入 HPAs 引起的主要病變是肝靜脈阻塞性疾病 (HVOD) ,-----表現(xiàn)為急性肝炎、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水、肝腫大、黃疸。慢性 HVOD 可表現(xiàn)為輕度惡心、厭食、疲勞或肝腫大。如不治療,可發(fā)展為肝硬化和肝壞死。,1、肝毒性成分——HPAs,1. 肝毒性成分——HPAs,世界上約有 6000
4、 余種植物含有 HPAs ,但主要分布于紫草科 ( 所有屬 ) ,菊科 ( 千里光屬及澤蘭屬 ) 及豆科的豬屎豆屬。初步統(tǒng)計(jì)含 HPAs 的中草藥共 38 種,其中臨床較常用的有 12 種,如菊科植物:款冬 Tussilago farfara L. 、佩蘭 Eupatorium fortunei Turcz .千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham,等 。,菊科植物:款冬花 佩蘭
5、 千里光,豆科:豬屎豆 農(nóng)吉利,2. 腎毒性成分,1993年比利時(shí)學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)2例女性服中草藥減肥治療后,出現(xiàn)進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化,經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)該減肥藥中加入了中藥廣防己,患者服用后血肌酐于3個(gè)月內(nèi)升高一倍,腎活檢顯示廣泛間質(zhì)纖維化。經(jīng)藥物成分分析發(fā)現(xiàn),減肥膠囊中含有馬兜鈴酸。至1998年在比利時(shí)有100人患馬兜鈴酸腎病。,2. 腎毒性成分,比利時(shí)學(xué)者報(bào)告了服用含有馬兜鈴酸的中草藥致急性腎功能衰
6、竭,并稱這種腎臟損害為“中草藥腎病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。此后,有關(guān)馬兜鈴酸引起腎臟損害的問題,引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注并陸續(xù)發(fā)表有關(guān)研究報(bào)告。,2. 腎毒性成分,國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為,不宜籠統(tǒng)地將馬兜鈴類植物引起的腎臟損害稱作“中草藥腎病”。馬兜鈴酸(aristolochicacid,AA)是引起CHN的一類藥物的主要毒性成分之一,故稱為“馬兜鈴酸腎病”(AAN)較為合適,目前國外學(xué)者也應(yīng)用了
7、這一病名。,2. 腎毒性成分——馬兜鈴酸(AA),動(dòng)物毒性試驗(yàn)表明:大、小鼠接受高劑量 AA 后,常出現(xiàn)腎小管嚴(yán)重壞死、淋巴器官萎縮、前胃淺表性潰瘍、鱗狀上皮增生和過度角化等, 15 天內(nèi)死亡。,2. 腎毒性成分,中藥馬兜鈴是馬兜鈴科多年生植物北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.或馬兜鈴A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果實(shí)) 苦、微辛,寒,歸肺、大腸經(jīng)。清肺化痰,止咳平喘。用量不宜過
8、大,以免引起嘔吐。,馬兜鈴,2. 腎毒性成分——馬兜鈴酸(AA ),世界上大約有 200 多種馬兜鈴屬植物( Aristolochia L. ),其中作為藥用的有 20 多種。我國應(yīng)用較多的馬兜鈴屬藥材有:馬兜鈴(北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.或馬兜鈴A.debilis Sieb .et Zuce.的果實(shí))青木香(北馬兜鈴或馬兜鈴的根)天仙藤(北馬兜鈴或馬兜鈴的的地上部分)關(guān)木通(東北馬兜鈴A. m
9、anshuriensis Kom的藤莖)尋骨風(fēng)(綿毛馬兜鈴A. mollissima Hance 的全草)廣防己(廣防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根)朱砂蓮(朱砂蓮A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根莖)等。 其中以關(guān)木通、廣防己中毒最為多見紅色的為05版藥典已刪除品種。,2. 腎毒性成分——馬兜鈴酸(AA ),
10、含馬兜鈴酸(AA)的常見中成藥有:龍膽瀉肝丸、耳聾丸、八正丸、純陽正氣丸、大黃清胃丸、當(dāng)歸四逆丸、導(dǎo)赤散、甘露消毒丹、排石顆粒、跌打丸、婦科分清丸、冠心蘇合丸、蘇合丸、辛荑丸、十香返生丸、濟(jì)生桔核丸、止嗽化痰丸等。,“馬兜鈴”的連鎖反應(yīng),2002年6月,美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的中成藥。 香港衛(wèi)生署發(fā)言人宣布:將從2004年6月1日起,停止進(jìn)口和銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及其制劑。 歐盟、澳洲等國也禁
11、止含馬兜鈴的中藥材及中成藥進(jìn)口。,“馬兜鈴”的連鎖反應(yīng),我國發(fā)生了龍膽瀉肝丸的“馬兜鈴酸事件” 龍膽瀉肝丸之所以導(dǎo)致腎臟損害,是由于將“木通”誤用為“關(guān)木通”引起:民國以前的藥方都是“木通”;兩味中藥名雖相近,但關(guān)木通屬馬兜鈴科,木通屬木通科;木通產(chǎn)于南方,不含馬兜鈴酸,關(guān)木通主產(chǎn)東北,含馬兜鈴酸,二者根本風(fēng)馬牛不相及,我們自己誤用了幾十年。 2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出《關(guān)于加強(qiáng)對(duì)龍膽瀉肝丸監(jiān)督管理的通知》,“馬兜鈴
12、”的連鎖反應(yīng),2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出通知,決定自2003年3月1日起對(duì)含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”按處方藥管理。 國家食品藥品監(jiān)督管理局2003年4月發(fā)出通知,取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)。 2003年4月15日,國家藥監(jiān)局進(jìn)一步發(fā)出通知,要求生產(chǎn)企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為木通,其他國家標(biāo)準(zhǔn)處方中含有關(guān)木通的中成藥品務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢。,木通 為木通科植物三葉木通Ake
13、bia trifoliata (Thunb.) Koidz.的木質(zhì)莖藤。功效:瀉火行水 通血脈。,關(guān)木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴Aristolochia mandshuriensis Kom.的莖藤。功效:清心火,利小便,通經(jīng)下乳。,3、其它毒性成分,(1)生物堿類:烏頭中毒一般致死量:川烏3~5 g,草烏3~4 g,雪上一枝蒿0.5~2g,炮制附子30~60g 。烏頭堿對(duì)人的致死量為3~4m
14、g,其毒性主要表現(xiàn)為中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀,中毒機(jī)理是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢,甚至麻痹血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞,以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。,川烏 附子,,烏頭堿:C34H47NO11分子量:645.74,中烏頭堿:C33H45NO11 分子量: 631.71,次烏頭堿:C33H45NO10 分子量: 615.71,川烏中的毒性成分,烏頭炮制解毒機(jī)理,烏頭炮制解毒機(jī)理:
15、 烏頭在較長時(shí)間的浸泡和煎煮過程中,劇毒性的烏頭堿(雙酯類)被水解成毒性較小乃至很小的苯甲酰烏頭胺(單酯類)和烏頭胺(醇胺類)之故。,,,3、其它毒性成分,(2)阿托品類生物堿:白花曼陀羅、茛菪、小天仙子等含茛菪堿、東茛菪堿和阿托品生物堿,其中毒機(jī)理主要為抗M-膽堿能反應(yīng),對(duì)周圍神經(jīng)則為抑制交感神經(jīng)機(jī)能,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)則為興奮作用,嚴(yán)重者轉(zhuǎn)入中樞抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因腦中樞缺氧,腦水腫而壓迫腦干,使呼吸中樞抑制或麻痹,呼吸和
16、循環(huán)衰竭。,白花曼陀羅,本品為茄科植物白花曼陀羅 Datura metel L.的干燥花。,3、其它毒性成分,(3) 含番木鱉堿類生物堿:馬錢子、呂宋果等的種子均含番木鱉堿(士的寧) 和馬錢子堿,其中以含番木鱉堿毒性最大,治療量的士的寧能增強(qiáng)大腦皮層的興奮與抑制過程。中毒嚴(yán)重者可因呼吸肌強(qiáng)直性收縮而引起窒息。馬錢子也可直接損害腎小管上皮細(xì)胞,導(dǎo)致急性腎功能衰竭、尿毒癥。,馬錢子馬錢科植物馬錢或云南馬錢的干燥成熟種子???,寒,有毒。通
17、絡(luò)止痛,散結(jié)消腫。風(fēng)濕頑痹麻木癱瘓,跌打損傷,癰疽腫痛;小兒麻痹后遺癥,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛。麻木癱瘓,重癥肌無力等。 內(nèi)服,炮制后入丸散,0.3~0.6g(大劑量0.9g)。外用適量. 孕婦禁毒性成分:番木鱉堿(士的寧),5~10mg中毒,30mg致死。中毒癥狀:頭痛、頭暈、煩躁、肌肉抽筋感,咽下困難,呼吸加重,瞳孔縮小、胸悶、全身發(fā)緊,然后伸肌與屈肌同時(shí)作極度收縮、對(duì)聽、視、味、感覺等過度敏感,繼而驚厥,最后呼吸肌強(qiáng)直窒息死亡。
18、中毒解救:綠豆、甘草煎湯服 。,,馬錢子,3、其它毒性成分,(4)強(qiáng)心苷類: 在醫(yī)藥上多用為強(qiáng)心藥,夾竹桃、羅布麻、萬年青、杠柳等中草藥均含強(qiáng)心苷,中毒劑量:①刺激延腦嘔吐中樞,引起胃腸道反應(yīng);②抑制竇房結(jié),并直接抑制心臟房室傳導(dǎo)組織;③增加心肌興奮性,引起心率失常,甚至室顫;④抑制腦細(xì)胞對(duì)氧的利用;⑤減少腎臟血流量。,(5)毒性成分為毒蛋白的中藥,巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物的種子中,均含有毒蛋白,其毒理作用是對(duì)胃腸粘膜有強(qiáng)烈的刺激
19、和腐蝕作用,能引起廣泛性的內(nèi)臟出血。小兒服生蓖麻子3~5顆即可致死。,『來源』 本品為大戟科植物巴豆Croton tiglium L.的干燥成熟果實(shí)。,,巴豆(Croton tiglium L.),生巴豆大戟科植物巴豆干燥成熟果實(shí)辛,熱;有大毒。 峻下冷積,逐水退腫,祛痰利咽,外用蝕瘡。 1.寒積便秘。2.腹水臌脹。3.喉痹痰阻。 4.癰腫未潰、疥癬惡瘡。外用蝕腐肉、療瘡毒。5.
20、 白喉、喉梗、支氣管哮喘、急慢腸炎慢痢、急性闌尾炎、神經(jīng)性皮炎內(nèi)服制霜,入丸、散服,0.1~0.3g。外用適量。化學(xué)成分:巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多種巴豆醇三脂)巴豆毒素、巴豆苷、生物堿、β-谷甾醇等毒性成分:毒性脂肪油,稱巴豆毒素。巴豆油含輔致癌物。中毒癥狀:皮膚灼熱瘙癢,紅斑丘疹,皮膚水腫水泡膿包,全身乏力,疼痛,惡心??诜霈F(xiàn)發(fā)熱,嘔吐,腹痛腹瀉,水瀉或粘液血便,嚴(yán)重者脫水死亡解救:大黃、黃連、涼水。中黑豆
21、、綠豆汁,蓖麻子,蒼耳子,蒼耳子為菊科植物蒼耳Xanthium sibiricum Patr.的帶總苞的果實(shí)。,(5)毒性成分為金屬元素的中藥,含砷類藥物:主要有砒石(As2o3),雄黃(As2s3)等。 砷為細(xì)胞原漿毒,作用于機(jī)體酶系統(tǒng),抑制酶蛋白的巰基使失去活性,阻礙細(xì)胞氧化和呼吸,而且損害神經(jīng)細(xì)胞。 砒石成分為三氧化二砷,雄黃含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃腸道粘膜水腫、出血、壞死等。砷化物主要經(jīng)腎臟排泄,無機(jī)砷在排出前
22、于體內(nèi)呈甲基化,可加重腎損害。成人中毒量為10mg,致死量為0.1~0.2g。,1砒石(紅砒、白砒) 含砷礦物(砷華礦,硫砷鐵礦, 雄黃等)加工品。As2O3辛,大熱。有大毒。劫痰平喘,截瘧。攻毒殺蟲,蝕瘡去腐 早期宮頸/皮膚癌、神經(jīng)性皮炎、皸裂瘡、哮喘、肛瘺、牙痛等,白血病,頸淋巴結(jié)核斑禿汗斑、濕疹、酒齄鼻,牙髓失活劑。外用適量。 內(nèi)服0.002~0.004g, 炮制后入丸、散。孕婦忌服。不可作酒劑服。忌火
23、煅。 毒性成分: As2O3 OP>5mg中毒,20~200mg致死。中毒癥狀:惡心、嘔吐、口渴、咽喉灼燒、重者意識(shí)不清、痙攣等。2 砒霜 砒石升華精制品,雄黃硫化物類礦物雄黃族雄黃,主含As2S2辛,溫;有毒。解毒殺蟲,燥濕祛痰,截瘧。用于癰腫疔瘡,蛇蟲咬傷,蟲積腹痛,驚癇,瘧疾??拱?,肝、乳腺、宮頸、陰道、鼻咽、舌、胰腺、皮膚癌,血管肉瘤、白血病、骨巨細(xì)胞瘤忌用。0.05~0.1g,入丸散用。外用適
24、量,熏涂患處。內(nèi)服宜慎;不可久用;孕婦禁用。忌火鍛毒性成分: As2S2中毒癥狀:慢性中毒—無力、食欲減退、疲倦、長期中毒致嚴(yán)重貧血 急性中毒—口服0.5-4h出現(xiàn)劇烈腹痛、嘔吐腹瀉,口內(nèi)金屬味,煩躁不安,抽搐,嚴(yán)重時(shí)脫水休克死亡,(5)毒性成分為金屬元素的中藥,含汞類藥: 主要有朱砂(HgS),輕粉(Hg2Cl2)等。汞為一種原漿毒, 汞化合物對(duì)人體具強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性作用,并能抑制多種酶的活性,引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功
25、能紊亂。,朱砂,(5)毒性成分為金屬元素的中藥,含鉛類藥:主要有鉛丹,鉛粉,鉛霜,黑錫丹等。鉛是多親和性毒物,作用于全身各個(gè)系統(tǒng),主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)。,二、生藥中主要內(nèi)源性有害物質(zhì)的限量,中藥的有毒物質(zhì):一是非有效成分,如半夏、白果都含有無治療作用的有毒成分,把它們?nèi)サ艨梢苑乐怪卸?;二是有效成分,如川烏、草烏等所含的烏頭堿既是有毒成分,也是有效成分,若將其去掉則藥效喪失,若使用生藥又會(huì)引起中毒,只有通過炮制降低其含
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