卟啉病陳興泳

1、卟啉?。╬orphyrin）,Department of Neurology, Fujian Provincial HospitalXingyong Chen,血卟啉病又稱血紫質(zhì)病，系由遺傳缺陷造成血紅素合成途徑中有關(guān)的酶缺乏導(dǎo)致卟啉產(chǎn)生和排泄異常,卟啉或其前體如δ-氨基-r-酮戊酸（ALA）和膽色素原（PBG）生成，濃度異常升高,并在組織中蓄積，由尿和糞中排出臨床表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚屬于常染色體顯性遺傳伴不全外顯的遺傳代

2、謝性疾病,卟啉?。╬orphyrin）,卟啉是血紅素生物合成中的所生成的中間產(chǎn)物，因卟啉最終與一分子亞鐵結(jié)合成血紅素，因此血紅素又稱為鐵卟啉化合物血紅素為組成體內(nèi)血紅蛋白、肌紅蛋白以及細(xì)胞色素、過氧化物酶等的成分。如：血紅蛋白＝珠蛋白＋血紅素合成部位：骨髓和肝臟血紅素生物合成途徑：8種不同的酶參與8步合成步驟,第1個酶和最后3個酶存在于線粒體中,而中間步驟中的酶存在于胞液中卟啉代謝產(chǎn)物引起多器官功能受損，故臨床癥狀多樣卟啉是一

3、種內(nèi)源性的光敏物質(zhì)，在特定波長的光作用下被激發(fā)，產(chǎn)生光毒反應(yīng)，引起炎性光敏性皮損,卟啉代謝,（1）δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）的生成：ALA合成酶是血紅素合成的限速酶（2）卟膽原（PBG）的生成：ALA脫水酶（3）尿卟啉原Ⅲ及糞卟啉原Ⅲ的生成：卟膽原脫氨酶和尿卟啉原Ⅲ同合酶、尿卟啉原脫羧酶（4）血紅素的生成：糞卟啉原氧化脫羧酶、血紅素合成酶,血紅素的合成過程,,,肝細(xì)胞性血卟啉?。?）急性肝性血卟啉病急性間歇性血卟啉病混合

4、型血卟啉病遺傳性糞卟啉?。粒蹋粒?缺乏性血卟啉?。?）慢性肝性血卟啉病遲發(fā)性皮膚型血卟啉病肝性紅細(xì)胞生成性血卟啉病,根據(jù)卟啉代謝紊亂的部位，分為肝細(xì)胞性血卟啉病和紅細(xì)胞生成性血卟啉病,紅細(xì)胞生成性血卟啉病紅細(xì)胞生成性原卟啉病先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病,AIP是常染色體顯性遺傳的代謝紊亂疾病，是血紅素合成途徑上第3個酶羥甲基膽素合成酶（HMBS），又稱卟膽原脫氨酶（PBGD）缺陷所致。血紅素合成路徑中的氨基酮戊酸（ALA）在

5、ALA脫水酶催化下形成卟膽原（PBG）,PBG在HMBS催化下形成羥甲基膽素（HMB）致病酶HMBS缺陷會導(dǎo)致ALA和PBG合成增多在體內(nèi)積累從而引起AIP發(fā)病。,急性間歇性卟啉病（Acute intermittent porphyria, AIP）,AIP的臨床表現(xiàn),高發(fā)于２０～４０歲女性，患病率（０.５～１０）/1０萬發(fā)作時癥狀可持續(xù)數(shù)小時,數(shù)天或數(shù)周或更長,是由于對神經(jīng)系統(tǒng)作用,皮膚不受影響胃腸道癥狀：嚴(yán)重的腹痛陣發(fā)性或

6、持續(xù)性發(fā)作，呈痙攣性或絞痛性，可局限于腹部或放射至腰背部，體格檢查無腹肌緊張及腹膜刺激征；惡心、嘔吐、腹脹、便秘、腹瀉等為常見癥狀，少數(shù)腸道梗阻征象,運(yùn)動神經(jīng)病變 a.對稱性的雙下肢或雙上肢的無力，幾天內(nèi)迅速延伸到軀干和四肢。 b.嚴(yán)重病例可累及顱神經(jīng)和呼吸肌 c. 腱反射消失或明顯減退。有些患者可出現(xiàn)膝反射消失而踝反射存在感覺神經(jīng)病變（少見） a.有時可出現(xiàn)手套、襪子或條索樣感覺障礙 b.感覺障

7、礙可延伸到軀干 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)、精神癥狀： 抑郁、譫妄、意識模糊、驚厥、視野缺損、偏癱、失語、幻覺CSF：Pro正?；蜉p度偏高病程：變異性大,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,植物神經(jīng)癥狀：心率加快、血壓增高、括約肌功能障礙、胃輕癱,誘因：月經(jīng)、節(jié)食、吸煙、感染、精神壓力、酗酒、妊娠、精神創(chuàng)傷、勞累、化學(xué)藥物制劑等；常見的引起血卟啉病急性發(fā)作的藥物：抗癲癇藥、巴比妥類藥、性激素類、鎮(zhèn)靜安眠藥、磺胺類藥、抗癲癇類藥、麥角堿、丙戊酸、美芬

8、妥因、灰黃霉素、抗驚厥類、降糖藥及避孕藥等,誘因,1.尿液檢測典型發(fā)作時尿液呈咖啡色（紅色），但尿色亦可正常，經(jīng)暴露于陽光或酸化煮沸后變?yōu)榧t色2.二甲氨基苯甲醛試驗（Watson-Schwartz試驗）卟膽原與二甲氨基苯甲醛可呈紅色反應(yīng)，此即卟膽原定性試驗；是檢查PBG的一種簡單可靠的方法。本病急性發(fā)作時，此試驗經(jīng)常呈強(qiáng)陽性反應(yīng)；在緩解期通常也是陽性的，但有時也可陰性；隱性病例此試驗的結(jié)果為弱陽性或陰性。定量方法測定尿中的卟膽原

9、和 ALA3.CSF：Pro正?；蜉p度偏高4.肌電圖4.基因檢測： HMBS基因突變位點(diǎn)被確認(rèn),輔助檢查,可逆性后部白質(zhì)腦病(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), 1996年被Hinchey等首次報道,又稱后部可逆性腦病綜合征(PRES)、高灌注性腦病、頂枕葉腦病、可逆性后部腦水腫綜合征, 是一種臨床-影像綜合征RPLS的病因較為復(fù)雜，絕大多數(shù)患者都具

10、有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，常見的包括：惡性高血壓、妊娠子癇、嚴(yán)重腎病、惡性腫瘤化療、器官組織移植后接受免疫抑制治療少見病因如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞氏病、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動脈炎、急性間歇性血卟啉病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)高鈣血癥等主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病，癥狀包括頭痛、精神行為異常、癲癇、皮質(zhì)盲或其他視覺改變、小腦性共濟(jì)失調(diào)等預(yù)后較好，絕大多數(shù)病人神經(jīng)系統(tǒng)癥狀能夠完全恢復(fù),顱腦影像學(xué)檢查,RPLS的CT和MRI顱腦影像學(xué)改變具有

11、鮮明的特征性，主要累及大腦半球頂枕區(qū)，表現(xiàn)為以皮質(zhì)下白質(zhì)為主的彌漫性對稱性大片腦水腫，小腦、額顳葉白質(zhì)以及基底節(jié)均偶有受累，經(jīng)適當(dāng)治療，上述部位的異常信號多可恢復(fù)（血管源性水腫）細(xì)胞毒性腦水腫在DWI上呈現(xiàn)高信號，在ADC上呈低信號，而RPLS為血管源性的腦水腫在DWI上呈現(xiàn)等或低信號，在ADC上呈現(xiàn)高信號,顱腦影像學(xué)檢查,,橋本腦病,AIP,診斷,癥狀＋ 實(shí)驗室檢查基因檢測：HMBS基因,治療,1.避免誘因：如過勞、精神刺激和饑餓

12、、感染等，立即停用可能誘發(fā)疾病發(fā)作的藥物；增強(qiáng)ALA合成酶作用的藥物如巴比妥酸鹽、磺胺藥、灰黃霉素、女性激素、某些避孕藥、甲氧氯普胺、麥角類、利福平2.宜高糖飲食、禁酒：急性發(fā)作時，靜脈滴注10%葡萄糖液，配合高糖飲食能使癥狀迅速緩解。糖耐量減低者可并用胰島素治療3.內(nèi)分泌治療：少數(shù)急性發(fā)作與月經(jīng)周期有明顯關(guān)系病例，可考慮使用GnRH類似物抑制月經(jīng)來潮4.對癥治療：需要注意避免使用加重疾病的藥物；腹痛時可選用氯丙嗪、水合氯醛等。有

13、精神躁狂者可試用利血平、奮乃靜等5.血紅素：是搶救危重急性血卟啉病的有效手段。6.糾正水、電解質(zhì)紊亂：對抗利尿激素釋放過多者，應(yīng)限制水分?jǐn)z入，并加用去甲基金霉素，如因出汗和胃腸道損失過量的鈉和進(jìn)水量不足者，則需補(bǔ)充鹽類和水分。急性發(fā)作時偶見低鎂血癥性抽搐，應(yīng)予補(bǔ)充鎂鹽。,遲發(fā)性皮膚卟啉病(porphyria eutanea tarda，PCT)是一種卟啉代謝異常性皮膚病，可分為獲得性(PCT- I型)和遺傳型(PCT -II型)

14、遺傳型PCT為一種常染色體顯性遺傳疾病，為尿卟啉原脫羧酶(UROD)代謝性缺陷所致。該酶由UROD基因所編碼，定位于1p34，迄今已有近120個突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)好發(fā)于成人曝光部位，男性多見光敏性皮膚損害，特征性皮損為皮膚脆性增加、表皮下水皰、多毛以及色素沉著?；颊咂つw因脆性增加，輕微外傷即可引起多發(fā)性無痛性紅色糜爛，又稱Dean征,遲發(fā)性皮膚性卟啉病,遲發(fā)型皮膚卟啉病表現(xiàn)為尿卟啉增多，尿樣本于Wood燈下可見珊瑚色熒光，血清鐵可增

15、高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加治療應(yīng)注意保護(hù)皮膚對伴有肝內(nèi)鐵負(fù)荷過多者反復(fù)靜脈放血可使肝內(nèi)鐵貯量減少，癥狀得以改善酗酒者必須戒酒可試服氯喹以與肝內(nèi)尿卟啉結(jié)合成水溶物促其從尿中排出,遲發(fā)性皮膚性卟啉病,EPP是一種少見的遺傳代謝性疾病，多為常染色體顯性遺傳(占95％)，少數(shù)為常染色體隱性遺傳是一種由亞鐵螯合酶缺陷引起的疾病編碼血紅素合成酶(又稱亞鐵螯合酶)的基因（FECH基因位于染色體18q21.3）缺陷，抑制了該酶的表達(dá)，使得

16、原卟啉和Fe2+結(jié)合形成血紅素的過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致原卟啉在紅細(xì)胞、血漿和皮膚等全身組織中蓄積，從而引起以皮膚光敏為主的遺傳性疾病,紅細(xì)胞生成性原卟啉病(erythropoietic protoporphyria，EPP),紅細(xì)胞生成性原卟啉病,EPP多在兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為光敏性皮炎患兒一般在日光照射數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)，皮膚即出現(xiàn)疼痛、發(fā)癢、燒灼感、紅斑和水泡等反復(fù)發(fā)作或病程較長者，皮損部位皮膚增厚，常伴有瘢痕和色素沉著成人期有

17、特殊外觀，表現(xiàn)為面部呈蠟樣，鼻部呈橘樣，口周呈放射性裂痕，手背呈卵石樣嚴(yán)重肝損害無腹痛和神經(jīng)精神癥狀紅細(xì)胞中游離原卟啉定性試驗(+)，尿PBG定性試驗(-),癥狀性卟啉病。常見于鉛中毒和六氯苯（即六六六）中毒鉛中毒時因抑制血紅素合成酶，故紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉濃度增高，但其原卟啉與球蛋白結(jié)合較牢固，不易透過紅細(xì)胞進(jìn)入血漿，故光敏感現(xiàn)象不明顯六六六中毒可引起尿卟啉原脫羧酶(UROD)降低，故可出現(xiàn)與遲發(fā)性皮膚性卟啉病相似的臨床表現(xiàn),獲得

18、性卟啉病,有類似急性間歇性卟啉病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，又有皮膚損害表現(xiàn)，這表明體內(nèi)不僅產(chǎn)生ALA和卟膽原過多，而且有過多的光敏感性卟啉發(fā)病機(jī)理未明,可能與肝臟中ALA合成酶活性增高有關(guān)，也可能是原卟啉原氧化酶的缺陷所致患者糞便中有大量糞卟啉和原卟啉排出，急性發(fā)作時尿中ALA和卟膽原亦增加治療與急性間歇性卟啉病相同。另外，應(yīng)注意保護(hù)皮膚,混合性卟啉病,糞中雖有大量糞卟啉排出，但原卟啉含量正?；蜉p度增多該病可能是糞卟啉原氧化酶缺陷所致臨

19、床表現(xiàn)似混合性卟啉病治療原則同混合性卟啉病,遺傳性糞卟啉病,由于尿卟啉原脫羧酶缺乏引起的一種罕見的，通常嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性卟啉癥,肝紅細(xì)胞生成性卟啉?。℉epatoerythropoietic porphyria，HEP）,患者于1歲內(nèi)即出現(xiàn)光敏感性皮疹，常在曝曬后發(fā)生紅斑、水皰兒童期面部多毛；成人常伴多毛或色素沉著常伴紅齒或牙質(zhì)顯出紅色熒光，牙齒在Wood燈下有時可顯熒光大多有紅色尿溶血性貧血、脾腫大雖然HEP的臨