tace聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用概要

1、原發(fā)性肝癌TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用初步結(jié)果,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者,,2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可評(píng)估的73例（84.9%）獲得慈善贈(zèng)藥56例(76.7%)未獲得贈(zèng)藥30例(繼續(xù)用藥中6例),一般資料（PAP）,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,中國(guó) 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù),,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,臨床使用標(biāo)

2、準(zhǔn)　 ·預(yù)期生存>3個(gè)月 ·無(wú)法切除和/或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期HCC ·有影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶 ·ECOG評(píng)分0-2分 BCLC B和C ·CHILD-PUGH A級(jí)或B級(jí),中國(guó) 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤 醫(yī)院數(shù)據(jù),治療方案：索拉非尼400 mg/日，BID，間隔12 h持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥服藥前后2 h禁止

3、高脂飲食如出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)限制性毒副作用，酌情予劑量減半或停藥,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（一）,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（二）,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（三）,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,,結(jié)果統(tǒng)計(jì)（截止2011年5月，尚未達(dá)到中位OS，亦無(wú)同期對(duì)照TACE數(shù)據(jù)）,不良反應(yīng),,,,,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,,病人個(gè)體

4、化方案調(diào)整及處理保證病人足量持續(xù)用藥,疾病進(jìn)展患者分析 （n=17 / 73）,,靶向藥物停藥或減量影響療效？,現(xiàn)臨床應(yīng)用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以存在停藥反彈的危險(xiǎn)如格列衛(wèi)治療就明確建議劑量不低于200mg/d，否則影響療效抑制劑不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥；不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療；進(jìn)展期患者應(yīng)足量連續(xù)服用，無(wú)時(shí)限限制,,靶向藥物停藥或減量影響療效？,停藥原因,患者因素家屬因素經(jīng)濟(jì)因素環(huán)境

5、因素地理因素副反應(yīng)無(wú)法耐受其他因素,依從性如何保證？？？,,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者,,靶向藥物的安全性,靶向藥物的不良反應(yīng)較化療藥物相對(duì)低廣泛應(yīng)用后，其特異的不良反應(yīng)引起重視靶向藥物聯(lián)合TACE有哪些不良反應(yīng)？ 更加需要引起我們的關(guān)注,,靶向藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng),皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高,,索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級(jí),索拉非尼治療HCC常見(jiàn)不良反應(yīng),B

6、ruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),,索拉非尼治療患者減量/停藥比例,HFSR,患者減藥比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟功能障礙,Josep M. L

7、lovet,, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34.,患者停藥比例,乏力,6%,5%,5%,,手足皮膚反應(yīng),口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應(yīng) 一般在用藥兩周左右出現(xiàn) 并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕 疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失,,中國(guó)與歐美人群的不良反應(yīng)對(duì)比（腎癌數(shù)據(jù)）,,手足皮膚反應(yīng)發(fā)生

8、的可能機(jī)理,靶向藥物所致手足皮膚反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚病理檢查發(fā)現(xiàn)：皮膚顆粒層變薄或消失，細(xì)胞角化不全或角化過(guò)度，基底層細(xì)胞分裂象增多1可能與直接抑制EGFR 和/或阻斷 其下游的MAPK信號(hào)途徑2有關(guān),Robert C et al. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491 D. T. Alexandrescu, et al. Clin Exp Dermatol. 2006 Oct 11,,,,,手足

9、皮膚反應(yīng)分級(jí),不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑無(wú)疼痛 無(wú)功能缺失,患者無(wú)法工作且影響日常活動(dòng)的皮膚改變痛感強(qiáng)烈功能完全喪失,影響患者日?；顒?dòng)的皮膚改變可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)輕微影響日?；顒?dòng),,手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理,一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療：局部使用含尿素的乳液或潤(rùn)滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦：尿素軟膏或雙氟可龍戊酸

10、酯請(qǐng)足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀會(huì)逐漸緩解,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,,腹瀉,腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見(jiàn)副反應(yīng) 可能機(jī)制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變,,,與基線相比大便次數(shù)增加<4 次/天,每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補(bǔ)液超過(guò)24小時(shí)，需要住院治療,與基線相比大便次數(shù)增加4～6 次/

11、天 ，需要靜脈補(bǔ)液<24 小時(shí),級(jí)別,描 述,出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂,腹瀉分級(jí),*NCI CTCAE v3,,常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因)避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即開(kāi)始治療洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)）標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停)：起始劑量4 mg，隨后每4小時(shí)2 mg; 嚴(yán)重時(shí)起始劑量4 mg，隨后每2小時(shí)2 mg,腹瀉處理,,,飲食宜低脂,

12、油大即引起腹瀉加重服藥時(shí)間建議:早10點(diǎn)晚9/10點(diǎn)(睡眠時(shí)胃腸蠕動(dòng)減弱，可避免夜間便意，影響睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含鎂離子,緩解胃腸粘膜過(guò)度分泌緩解腸道痙攣,減輕腸道過(guò)度蠕動(dòng)引起的不適,腹瀉個(gè)案處理經(jīng)驗(yàn),,√,手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān),EJC,42,2006,548-556,,血壓升高,大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應(yīng)!,,VEGF,Verheul H et al, Nature R

13、ev. Cacer, 2007,7:475,血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制,與VEGF的抑制有關(guān),血管系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié),內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2↓血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂,,血壓升高,,高血壓的監(jiān)測(cè)與處理,Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,基線血壓監(jiān)測(cè) - 關(guān)注隱性高血壓

14、 全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè) 對(duì)有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測(cè)血壓,監(jiān)測(cè)！,,高血壓的監(jiān)測(cè)與處理,標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)：纈沙坦(代文. 80~320 mg Qd)；阿替洛爾(氨酰心安, 50~100 mg Qd)HCTZ(海捷亞, 12.5~100 mg Qd);替米沙坦 (美卡素, 20~80 mg Qd),Naeem Bho

15、jani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,血壓難以控制氨氯地平(絡(luò)活喜，2.5~10 mg Qd)經(jīng)過(guò)降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥,,,治療,,靶向治療聯(lián)合TACE應(yīng)關(guān)注的其他問(wèn)題,肝功能損害,索拉非尼對(duì)總體人群肝功能無(wú)顯著影響 肝癌患者的肝功能損傷很大程度可能源 于基礎(chǔ)肝臟疾病,,肝功能損傷問(wèn)題,兩個(gè)大型II

16、I期研究顯示安慰劑組患者肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似,(NCI CTCAE 3.0),,SHARP: 根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率,,,*注： NCI-CTCAE V3.0 肝功能異常定義：1級(jí)2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) — 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷?ULN：正常值上限,關(guān)于膽紅素升

17、高,高膽紅素血癥分級(jí)：1級(jí)（ULN-1.5×ULN)，2級(jí)（1.5-3.0×ULN), 3級(jí)（3.0-10.0×ULN)，4級(jí)（>10.0×ULN).,,索拉非尼引起膽紅素升高具體機(jī)制不清，可能的機(jī)制： 間接膽紅素在肝臟通過(guò)UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過(guò)膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過(guò)UGT途徑，對(duì)于UGT酶的潛在性競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用可能影響膽紅素在

18、肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高,關(guān)于膽紅素升高,,,,,,患者不同肝功能狀況用藥建議,,,Zhu AX, Clark JW. Commentary: Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma and Underlying Child-Pugh B Cirrhosis—Evidence and Controversy. The Oncologist 2

19、009;14:67–69Miller AA, Murry DJ, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1800-5.,對(duì)于在索拉非尼治療過(guò)程中出現(xiàn)的膽紅素升高現(xiàn)象應(yīng)根據(jù)患者的其他肝

20、功能指標(biāo)及全身狀況進(jìn)行綜合判斷,,膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用,總膽紅素正常上限為25ug/L，>50ug/L時(shí)可識(shí)別黃疸,,肝功能相關(guān)問(wèn)題總結(jié),,索拉非尼無(wú)顯著增加肝功能損傷傾向關(guān)注膽紅素水平及凝血功能（INR、血小板）肝功能急性損傷時(shí)，減量或停藥,應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)小結(jié),索拉非尼的不良反應(yīng)大多輕微可控積極處理不良反應(yīng)，可以提高患者依從性，減少其導(dǎo)致的劑量調(diào)整及停藥，保證用藥時(shí)間，進(jìn)而提高療效處理不良反應(yīng)還可以告知患者尋求以下幫

21、助：多吉美護(hù)士免費(fèi)800熱線其他專(zhuān)科醫(yī)師（如皮膚科、消化內(nèi)科、心內(nèi)科等）,,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探積極處理不良反應(yīng)如何選擇患者,,如何選擇患者,服藥時(shí)機(jī)：與TACE聯(lián)合應(yīng)用，期間無(wú)需停藥肝功情況:正常值3倍以下ECOG體能狀態(tài)：評(píng)分0-2腫瘤大小、位置是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不影響療效能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼,,選擇合適患者，獲益更為顯著，提高治療效果選擇合適患者，提高患者依從性，延長(zhǎng)用藥時(shí)間，

22、使治療順利進(jìn)行,肝癌進(jìn)展迅速，疾病越晚期越難以逆轉(zhuǎn)選擇肝功能較好的患者更能通過(guò)索拉非尼治療獲益晚期HCC患者越早接受索拉非尼治療獲益越好,,如何選擇患者,我們對(duì)索拉非尼到底期望值應(yīng)多大？,聯(lián)合應(yīng)用患者更獲益充分認(rèn)識(shí)TACE和索拉非尼利與弊聯(lián)合應(yīng)用使疾病穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)帶瘤長(zhǎng)期生存總體生存時(shí)間進(jìn)一步被延長(zhǎng)效果互補(bǔ)：TACE有效控制肝臟病變 索拉非尼控制全身狀況嚴(yán)密隨訪，適時(shí)TACE，盡量加大治療間隔