鈣平衡血管鈣化中的隱藏信息

1、鈣平衡——血管鈣化中的隱藏信息,,什么是鈣平衡？CKD人群的哪些臨床特征與鈣平衡相關(guān)？,正常人體內(nèi)鈣的攝入與清除維持著平衡,每日1000 mg鈣攝入= 800 mg 糞便排出+ 200 mg 腎臟清除鈣攝入=鈣清除，即鈣平衡，ECF：細(xì)胞外液,Anthony A. Portale, Farzana Perwad . Pediatric Nephrology 2009, pp 231-265Bushinsky DA. Clin

2、J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22.,透析患者普遍存在血管鈣化,1. Sharon M. Moe, Neal X. Chen. Circulation Research. 2004; 95: 560-5672. Salgueira M, del Toro N, Moreno-Alba R, et al. Kidney Int Suppl. 2003 Jun;(85):S119-2

3、1.,54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠狀動脈鈣化1,合并心衰的透析患者中80.6%存在血管鈣化2,死于心源性事件的患者中100%存在血管鈣化2,83%,81%,100%,終末期CKD患者骨密度明顯降低,Ott SM. Nephrology (Carlton). 2009 Jun;14(4):395-403.,Urinary Calcium Excretion,對CKD5期透析患者骨密度評估的研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，與年齡和性別匹

4、配社區(qū)人群進(jìn)行對比；多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)透析患者中腕骨和胯骨的骨密度出現(xiàn)下降,提示：CKD患者的體內(nèi)鈣分布異常,軟組織,軟組織中鈣含量上升,骨骼中鈣含量下降,常用的含鈣磷結(jié)合劑是否能糾正鈣平衡？鈣劑對骨密度有何作用？鈣劑對血管鈣化有何影響？,研究發(fā)現(xiàn)，增加鈣攝入對骨密度作用十分有限,Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, et al. J Bone Miner Res. 2009 M

5、ay;24(5):935-42.,研究納入4958例女性和5003例男性，研究不同血清25D水平下鈣攝入與骨密度的關(guān)系,,,,鈣攝入量與鈣化程度呈顯著正相關(guān),1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl

6、 J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Guérin等人納入120例12個月以上的無合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進(jìn)展之間并無顯著相關(guān)性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進(jìn)行鈣化檢測，并對與鈣化相關(guān)的臨床因素進(jìn)行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論,,鈣劑造成CKD患者正鈣平衡，提示軟組織鈣沉積,,Hill KM, Martin BR

7、, Wastney ME,et al. Kidney Int. 2013 May;83(5):959-66.,一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照交叉試驗(yàn)，3周的平衡期內(nèi)，8例CKD3-4期患者（平均eGFR 36ml/min）受到飲食控制，同時額外給予或者不給予碳酸鈣（1500mg/日含鈣量）。所有的糞便和尿液在平衡期的第2周和第3周時被收集，此外，在基線時和每周末采集患者空腹血樣和尿樣。鈣動力學(xué)通過口服或注射45Ca進(jìn)行確認(rèn)。,,服用鈣劑的患者的凈鈣

8、吸收量顯著高于安慰劑組（550mg vs. 102mg/日）；骨形成（V0+）>骨吸收（V0-），因此骨也處于正平衡狀態(tài)（259mg vs. 62mg/日），然而每日凈鈣吸收減去79mg/日汗液清除鈣后，仍高于骨中凈鈣吸收，提示出現(xiàn)軟組織沉積。,鈣劑過度抑制PTH進(jìn)一步惡化體內(nèi)鈣的分布,主要變現(xiàn)為PTH低于正常，導(dǎo)致：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨重建的不足重建不足導(dǎo)致骨的形成和礦物質(zhì)化下降，血清中的鈣磷等不能及時沉積于骨骼

9、導(dǎo)致骨“虛弱”，易發(fā)生骨折低轉(zhuǎn)換型骨病常見病因包括：大量補(bǔ)鈣或含鈣的磷結(jié)合劑Vit D濫用、鋁中毒外科甲狀旁腺切除術(shù)后最常見的類型為骨軟化和無動力骨病,London GM et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(7):1943-51Drüeke TB. Kidney Int. 2008 Mar;73(6):674-6.,低轉(zhuǎn)換型骨病中，鈣無法進(jìn)入骨骼，而沉積于軟組織,不難理解，鈣劑并不能

10、降低骨折風(fēng)險反而會增加心肌梗死與卒中風(fēng)險,Seeman E. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:S3-S11.,,,,,0.51 5,,,Prince et alReid et alBischoff-Ferrari et alGrant et alRiggs et alCombined,,,,,,,,,,使用鈣劑較好 對照組較好,Relative Risk (95% CI

11、),,0.51 5 10,,,Prince et alReid et alBischoff-Ferrari et alGrant et alCombined,,,,,,,,Relative Risk (95% CI),非脊椎骨折,髖骨折,,使用鈣劑較好 對照組較好,RR= 1.50, 95% CI 1.06 - 2.12,鈣劑無法降低非脊椎骨折風(fēng)險，髖部骨折風(fēng)險顯著上升50%,不難理解，鈣劑并不

12、能降低骨折風(fēng)險反而會增加心肌梗死與卒中風(fēng)險,Bolland MJ, Grey A, Avenell A, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040.,對6項(xiàng)安慰劑與鈣劑對照研究進(jìn)行薈萃分析，共納入24869例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D顯著增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（ RR=1.19，P=0.03 ）風(fēng)險,服用鈣劑仍會增加心血管事件風(fēng)險達(dá)26%,如何評估透析患者體內(nèi)鈣

13、平衡狀態(tài)？血鈣是否是敏感指標(biāo)？,許多疾病的發(fā)生提示血鈣正常不代表鈣平衡,Parfitt A. Metab Bone Dis and Rel Res, 1979; 13: 279–293,即使血鈣水平正常，在正鈣平衡下（即ECF中的鈣含量過高），會出現(xiàn)石骨癥等病癥； 而在負(fù)鈣平衡下，會出現(xiàn)衰老、甲狀腺機(jī)能減退等癥狀,,臨床研究顯示高鈣攝入導(dǎo)致正鈣平衡卻不引起高鈣血癥,CKD

14、患者和對照組每日無論攝入800mg或2000mg血鈣水平均未超過10mg/dL圓形：CKD患者 三角：對照組,每日鈣攝入800mg，兩組均呈鈣平衡；而每日鈣攝入2000mg，CKD患者和對照受試者均出現(xiàn)正鈣平衡，且CKD患者程度更高。圓形：CKD患者 三角：對照組,Spiegel DM, Brady K. Kidney Int. 2012;doi:10.1038/ki.2011.490.,真實(shí)世界中盡管血鈣正常，83%的透析患者存

15、在血管鈣化,a 比例基于CAC>0的患者 b 試驗(yàn)對象利用電子束CT進(jìn)行鈣化評估 c 矯正鈣濃度.d 亞組分析研究中20-30歲的透析患者（N=39） e 14個出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.,Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kid

16、ney Int. 2005;68(4):1815-1824.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Bushinsky提出計算鈣平衡的數(shù)學(xué)模型可

17、簡單評估透析患者鈣平衡狀態(tài),Dca代表每日攝入的鈣元素質(zhì)量(飲食+鈣補(bǔ)充)，αCa代表腸道對鈣的吸收率 DialCaIn和DialCaOut分別代表透析過程中進(jìn)出細(xì)胞外液的鈣BrCa和BfCa分別代表骨吸收和骨形成過程中進(jìn)出細(xì)胞外液的鈣UFCa代表腎小球?yàn)V過的鈣frCa代表腎小管重吸收鈣的比例UCa代表尿鈣量JDialysisCa通過透析產(chǎn)生的凈鈣流,Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol.

18、 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22.,△ECFCa=JDialysisCa+（Dca X αCa）,該模型中的假設(shè)條件,Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22.,血液透析，一周3次透析液鈣濃度=1.25mM（2.5mEq/L）若不采用超濾，則透析不產(chǎn)生凈鈣流3L超濾液/次不使用維生素D，小腸鈣吸收率為19%；若使用則為25%

19、飲食和磷結(jié)合劑中的鈣吸收率相同所有活性維生素D藥劑對吸收率升高程度相同從糞便排出的鈣為3.6mmol/天從汗液清除的鈣為1.6mmol/天尿鈣=0骨與ECF之間不產(chǎn)生凈鈣流,使用VitD的透析患者鈣攝入一旦超過1000mg/日則出現(xiàn)正鈣平衡,Urinary Calcium Excretion,Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22.,我國血

20、透患者VitD使用率和鈣劑攝入量均較高提示多數(shù)患者處于正鈣平衡,平均鈣劑攝入1100mg/日>1500mg/日的患者比例30.4%,Kong X, Zhang L, Zhang L,et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,橫斷面研究納入28家醫(yī)院共2074例透析患者，旨在評估我國CKD-MBD的管理情況,如何在降磷的同時維持透析患者鈣平衡？,司維拉姆不過度抑

21、制PTH水平,對108例透析患者1:1隨機(jī)處方醋酸鈣或司維拉姆，進(jìn)行52周的治療，經(jīng)過兩周洗脫期后，在12周的滴定期內(nèi)，兩組均將血磷和血鈣分別控制在3.0-5.0mg/dL和8.5-10.5mg/dL。滴定期結(jié)束后，有38例患者PTH水平低于150pg/mL,Chertow GM, Raggi P, McCarthy JT, et al. Am J Nephrol. 2003 Sep-Oct;23(5):307-14.,司維拉姆能有效將

22、透析患者PTH水平維持在KDOQI推薦的150-300ng/mL之間,司維拉姆有效提高骨轉(zhuǎn)換,52例高磷血癥透析患者按1:1隨機(jī)處方司維拉姆或醋酸鈣，兩周洗脫期后進(jìn)行治療8周。,Lin YF, Chen YM, Hung KY,et al. J Formos Med Assoc. 2010 Sep;109(9):663-72.,司維拉姆顯著增加堿性磷酸酶水平，提示可提高骨轉(zhuǎn)換率。,司維拉姆顯著提高骨密度，延緩鈣化進(jìn)展,Asmus HG,

23、 Braun J, Krause R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2005 Aug;20(8):1653-61.Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J,et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,司維拉姆相比鈣劑顯著降低新透析患者18個月中位冠脈鈣化評分增加量達(dá)11倍。（CACS增量11 vs. 127，P=0.015）,,提示：