腦血管痙攣的機(jī)制和防治

1、腦血管痙攣的機(jī)制和防治恩施州中心醫(yī)院神經(jīng)外科,動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者轉(zhuǎn)歸不良的3個(gè)重要原因,1、SAH的直接結(jié)果: 急性缺血性神經(jīng)功能缺損 (AIND) 、血腫和腦水腫; 2、再出血:發(fā)生率很高, SAH后2周內(nèi)約為20%; 3、腦血管痙攣( cerebral vasospasm,CVS) : 可造成腦缺血或腦損害,是動(dòng)脈瘤破裂后死亡或殘疾的主要原因。在目前動(dòng)脈瘤手術(shù)（開(kāi)顱夾閉、血管介入）療效提高的情況下,再出

2、血問(wèn)題已得到較好解決,對(duì)CVS預(yù)防和處理的研究顯得越來(lái)越重要。,CVS的發(fā)現(xiàn)歷程,1949年,Robertson首先發(fā)現(xiàn)了SAH后動(dòng)脈管徑縮小的現(xiàn)象。1951年, Ecker和Riemenschneider首先報(bào)道了動(dòng)脈瘤性SAH患者腦血管造影可見(jiàn)CVS現(xiàn)象,并對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)描述,引起神經(jīng)外科界的普遍重視。,CVS的定義,Mayberg將CVS定義為SAH后腦底大動(dòng)脈延遲出現(xiàn)的狹窄,常常伴有受累血管遠(yuǎn)端分布區(qū)灌注減少。,CVS的病因,C

3、VS不僅見(jiàn)于動(dòng)脈瘤性SAH患者,也見(jiàn)于任何可能引起SAH的疾病中,如腦動(dòng)靜脈畸形出血、腫瘤出血、高血壓性腦出血、急性腦外傷和手術(shù)后等引起的SAH。此外,腦部炎癥、顱內(nèi)壓( intracranial pressure, ICP)增高及其他不明原因也可伴有CVS。大多數(shù)CVS是由于SAH 引起的。,CVS具有雙相性,急性CVS發(fā)生在SAH 后數(shù)小時(shí)內(nèi),已被實(shí)驗(yàn)性SAH所證實(shí),但在臨床病例中不易察覺(jué),通常持續(xù)數(shù)十分鐘后自動(dòng)緩解，因此臨床意

4、義不大。遲發(fā)性CVS出現(xiàn)在SAH發(fā)病3 d后,可持續(xù)7～21 d,治療比較困難,是導(dǎo)致殘疾和死亡的主要原因,因此必須予以重視。,CVS發(fā)生機(jī)制,目前對(duì)于CVS的研究頗多，主要包括1、氧合血紅蛋白的始動(dòng)作用、2、NO的減少、3、內(nèi)皮素（endothelin，ET）的增多、4、前列環(huán)素與血栓烷A2失衡5、自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化、,CVS發(fā)生機(jī)制,6、鉀通道活性的降低、7、炎癥反應(yīng)與免疫炎癥因子、8、蛋白激酶C、9、高凝狀態(tài)、

5、10、免疫反應(yīng)等。在這些機(jī)制的共同作用下，血管收縮，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腦缺血導(dǎo)致死亡。,CVS發(fā)生機(jī)制一、氧合血紅蛋白,目前認(rèn)為是CVS的主要始動(dòng)因素：1、顱內(nèi)血管破裂血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，顱內(nèi)血管長(zhǎng)時(shí)間浸泡在血性腦脊液中，血管正常的舒縮功能發(fā)生紊亂，使血細(xì)胞崩解，產(chǎn)生致痙攣物質(zhì)。2、SAH后血管長(zhǎng)時(shí)間浸泡于積血中，在自身氧化過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量自由基超氧陰離子和脂質(zhì)過(guò)氧化物，致使生物膜破壞，K+-Na+-ATP酶活性降低，內(nèi)皮細(xì)胞滲透壓增高以

6、及細(xì)胞內(nèi)Ca2+和l，4，5-三磷酸肌醇水平增加，使細(xì)胞去極化，進(jìn)而發(fā)生CVS。3、此外，氧合血紅蛋白由于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)ET產(chǎn)生并與NO結(jié)合，阻止NO的血管舒張作用，導(dǎo)致氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物不斷聚積，引起和加重血管痙攣。這些作用共同引起腦血管發(fā)生痙攣，導(dǎo)致CVS的出現(xiàn)。,CVS發(fā)生機(jī)制二、 NO的減少：,1、腦血管中NO的首要作用是松弛血管平滑肌，NO的消耗及其舒血管效應(yīng)的缺失在腦血管痙攣中起著重要作用。2、SA

7、H發(fā)生后不僅會(huì)使NO含量減少，還可導(dǎo)致血管平滑肌對(duì)NO的反應(yīng)性下降，從而導(dǎo)致血管不能維持正常的舒張功能，導(dǎo)致血管痙攣。,CVS發(fā)生機(jī)制三、ET的增多,1、 ET是人體內(nèi)血管收縮的主要物質(zhì)，尤其是內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。ET-1是血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一種21個(gè)氨基酸的血管活性多肽，具有強(qiáng)大而持久的血管收縮功能。2、SAH后腦脊液中ET-1濃度急劇增高，腦血管壁上的ET-l受體表達(dá)上調(diào)，而特異性內(nèi)皮素B（endothe

8、lin B，ETB）受體依賴性血管舒張功能的減弱，這些均使ET縮血管的作用增強(qiáng)，從而加重腦血管痙攣。,CVS發(fā)生機(jī)制四、前列環(huán)素與血栓烷A2失衡,1、前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）及血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的衍生物，PGI2可引起血管擴(kuò)張，TXA2是強(qiáng)力的血管收縮劑，2者的動(dòng)態(tài)平衡是維持腦血管張力和血管內(nèi)血流通暢的生理基礎(chǔ)之一。2、SAH

9、性CVS模型中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中PGI2濃度明顯下降，而TXA2濃度升高，PGI2/TXA2比值異常，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，就會(huì)引起腦血管痙攣。,CVS發(fā)生機(jī)制五、自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化,SAH后自由基（free radical，F(xiàn)R）的生成顯著增加，F(xiàn)R清除機(jī)制受到抑制，這被認(rèn)為參與了DCV的發(fā)生，而通過(guò)抑制活性氧自由基產(chǎn)生減弱了SAH模型產(chǎn)生的CVS。,CVS發(fā)生機(jī)制六、 K+通道活性,1、動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞K+通道的興奮性或抑制性活動(dòng)是動(dòng)脈

10、血管收縮或舒張的重要機(jī)制。2、腦血管平滑肌上存在多種具有不同功能特性和激活機(jī)制的鉀通道，被激活后引起K+外流和膜超極化，最終由于電壓門(mén)控鈣通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，血管舒張。3、SAH后由于血管平滑肌鉀通道活性降低，使平滑肌細(xì)胞去極化而導(dǎo)致血管收縮，是SAH后血管功能障礙的一個(gè)重要因素。,CVS發(fā)生機(jī)制七、炎癥反應(yīng)及免疫炎癥因子,1、SAH后的炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為在SAH后的腦血管痙攣發(fā)病機(jī)制中起重要作用。2、SAH后的血管壁

11、炎癥反應(yīng)非常明顯，且在SAH后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)功能障礙患者腦脊液中的白細(xì)胞濃度上升。3、SAH患者白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-28、單核細(xì)胞趨化因子和可溶性黏附分子的含量均明顯增加，尤其是IL-6水平增高最為顯著，均參加了CVS的病理生理過(guò)程。,CVS發(fā)生機(jī)制八、蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）,1、PKC是一類Ca2+和磷脂依賴性蛋白激酶，在跨膜

12、信號(hào)傳遞過(guò)程中起重要作用，是血管收縮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)下游的重要因子。2、SAH后腦動(dòng)脈PKC活性增強(qiáng)，提示PKC可能在發(fā)病機(jī)制中起作用。多種機(jī)制均是通過(guò)激活PKC途徑引起腦血管痙攣的。,CVS發(fā)生機(jī)制九、高凝狀態(tài),1、SAH后在血液內(nèi)激發(fā)凝血-纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致患者血漿中呈高凝狀態(tài)，造成腦的微小血栓形成。2、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrindeg rad at ion product s，F(xiàn)DP）、D-二聚體（D-Dimmer）均是反映高凝狀

13、態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，這些均導(dǎo)致腦內(nèi)微小血栓的形成，使腦血管處于高凝狀態(tài)。SAH發(fā)生FDP、D-二聚體明顯升高，有研究顯示血液高凝狀態(tài)對(duì)于DCV的發(fā)生有一定的作用。,CVS發(fā)生機(jī)制十、免疫反應(yīng),臨床研究提示，SAH患者伴有CVS表現(xiàn)者，其血清免疫復(fù)合物明顯升高，且CVS發(fā)生的時(shí)間及強(qiáng)度與血清免疫復(fù)合物的變化明顯相關(guān)，DCV發(fā)生時(shí)，血清免疫復(fù)合物明顯增加，提示免疫反應(yīng)可能在CVS發(fā)病中起重要作用。,CVS發(fā)生機(jī)制,以上這些因素均是目前

14、公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制，但確切的發(fā)生機(jī)制仍不是很明確。,CVS的顯微病理學(xué),顯微鏡下觀察, 痙攣動(dòng)脈的主要特征是平滑肌痙攣, 從而導(dǎo)致動(dòng)脈攣縮。蛛網(wǎng)膜下腔出血后, 會(huì)發(fā)生血管壁增厚及管腔狹窄，導(dǎo)致血管管壁形態(tài)學(xué)的改變。即使血管痙攣得到緩解，管腔狹窄仍可持續(xù)存在。,CVS的病理生理學(xué),受血管痙攣影響的主要是Willis環(huán)的硬膜內(nèi)大動(dòng)脈, 沒(méi)有證據(jù)表明靜脈會(huì)受到影響。有人認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈也會(huì)發(fā)生血管痙攣, 但這方面的證據(jù)來(lái)源

15、仍存在爭(zhēng)議。,CVS的病理生理學(xué),總之, 蛛網(wǎng)膜下腔出血會(huì)引起全腦血流量和氧代謝率降低, 且隨著臨床分級(jí)的惡化進(jìn)一步加重。血管痙攣使痙攣血管支配區(qū)的腦血流量進(jìn)一步減少。根據(jù)血管痙攣發(fā)生的范圍, 這種減少可能是局部或全腦的。即使是臨床分級(jí)較好的患者, 在蛛網(wǎng)膜下腔出血后, 其腦血流量的自我調(diào)節(jié)功能也會(huì)出現(xiàn)一定程度的下降，這種功能的喪失不存在全或無(wú)現(xiàn)象, 而是隨著患者臨床分級(jí)的惡化及血管痙攣的演變而逐漸進(jìn)展。,CVS的預(yù)防,預(yù)防動(dòng)脈瘤形

16、成或破裂—避免吸煙和吸毒夾閉未破裂動(dòng)脈瘤篩選危險(xiǎn)個(gè)體中的動(dòng)脈瘤診斷和治療伴有警兆性滲漏的動(dòng)脈瘤開(kāi)顱手術(shù)時(shí)的預(yù)防早期處理動(dòng)脈瘤,清除蛛網(wǎng)膜下腔凝血塊藥物預(yù)防,CVS的治療：,1、病因治療2、藥物治療3、侵襲性治療4、血流動(dòng)力學(xué)治療5、血管內(nèi)治療,CVS的病因治療1.1：外科手術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤,一種經(jīng)典的治療方法，不僅可預(yù)防動(dòng)脈瘤的再次破裂出血，而且可同時(shí)清除顱內(nèi)血腫、蛛網(wǎng)膜下腔積血及預(yù)防腦血管痙攣等。適應(yīng)征：全身狀況好；

17、介入治療困難；巨大動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療可能治療效果不佳及風(fēng)險(xiǎn)較大；伴有腦內(nèi)血腫，出現(xiàn)腦疝需清除血腫及去骨瓣減壓者等。手術(shù)時(shí)機(jī)：早期手術(shù)（出血后2-4天）及晚期手術(shù)（出血后10-14天后）。,CVS的病因治療1.2：血管內(nèi)介入栓塞治療,優(yōu)點(diǎn)：創(chuàng)傷較小，手術(shù)過(guò)程中顱內(nèi)再次出血風(fēng)險(xiǎn)較小，間接降低腦血管痙攣風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后康復(fù)時(shí)間短等。缺點(diǎn)：栓塞材料價(jià)格昂貴、不能直接清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔積血緩解腦血管痙攣、血管內(nèi)操作對(duì)血管刺激加重血管痙攣等缺點(diǎn)。

18、適應(yīng)癥：外科開(kāi)顱手術(shù)不能分離到達(dá)及夾閉的動(dòng)脈瘤；分級(jí)較高開(kāi)顱手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大患者；高齡及基礎(chǔ)情況較差無(wú)法耐受開(kāi)顱手術(shù)患者；部分復(fù)雜動(dòng)脈瘤需介入及手術(shù)聯(lián)合治療者。,CVS的病因治療1.2：顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋,使用不同方法阻斷載瘤動(dòng)脈血供，再用血管搭橋方法替代被阻斷血管功能。適應(yīng)癥：一般用于顱內(nèi)巨大動(dòng)脈瘤及復(fù)雜動(dòng)脈瘤其他方法不能夾閉或者栓塞患者。動(dòng)脈瘤介入栓塞治療再次復(fù)發(fā)及臨時(shí)行動(dòng)脈阻斷患者。前提：顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)前需對(duì)側(cè)支循環(huán)進(jìn)行充分評(píng)估，

19、側(cè)支循環(huán)代償良好。評(píng)估方法為球囊閉塞試驗(yàn)。并發(fā)癥：移植血管閉塞、腦出血、吻合口狹窄等。主要手術(shù)方式：顱外-顱內(nèi)搭橋及顱內(nèi)-顱內(nèi)搭橋兩大類方法，,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,目前對(duì)于aSAH 后發(fā)生CVS的主要機(jī)制是各種因素造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生Ca+內(nèi)流，從而使腦血管平滑肌收縮出現(xiàn)腦血管痙攣。針對(duì)該發(fā)病機(jī)制，鈣通道阻滯劑可以通過(guò)阻斷Ca+內(nèi)流控制腦血管平滑肌收縮來(lái)達(dá)到緩解血管痙攣。目前臨床上采用的鈣通道阻滯劑中

20、，尼莫地平的臨床療效肯定。,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,目前我國(guó)專家共識(shí)指出尼莫地平在防治CVS方面要做到早期、全程、足量、安全；靜脈用藥效果優(yōu)于口服，但對(duì)已發(fā)生的CVS無(wú)效。用法用量：40～60 mg/次，4～6次/日，連用21 d。副作用：鈣離子拮抗劑可使心肌收縮力減弱、心輸出量減少、大血管擴(kuò)張及血壓下降，反而導(dǎo)致腦灌注壓降低，因此應(yīng)該保證血壓無(wú)明顯的下降。,CVS的藥物治療2.1：鈣離子拮抗劑,法舒地爾：我國(guó)專家共識(shí)

21、推薦法舒地爾采用靜脈滴注，30 mg bid 或者tid。國(guó)內(nèi)亦有研究顯示法舒地爾與尼莫地平聯(lián)合治療aSAH 后CVS 的近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后都得到肯定，從而更好的降低患者病死率，改善長(zhǎng)期預(yù)后。,CVS的藥物治療2.1：鎂劑,機(jī)制：鎂離子作為生理性鈣離子拮抗劑．可競(jìng)爭(zhēng)性抑制鈣離子，從而阻止血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，防止血管收縮。血液及腦脊液藥物濃度檢測(cè)表明：靜脈給予鎂劑后腦脊液中鎂離子濃度呈延遲性增高，可以使動(dòng)脈擴(kuò)張。目前研究的鎂劑

22、多為硫酸鎂和門(mén)冬氨酸鉀鎂。副作用：鎂劑過(guò)量可抑制呼吸和心肌收縮功能，有面部潮紅、低血壓等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可危及生命，因此應(yīng)特別注意鎂劑的劑量。,CVS的藥物治療2.2：氧自由基清除劑,氧自由基清除劑及過(guò)氧化抑制劑既可阻斷氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累過(guò)程,又可減輕痙攣缺血后形成的繼發(fā)性腦損害,治療CVS的效果較好。維生素C、維生素E、甘露醇和茶多酚等自由基清除劑已廣泛用于SAH后CVS的治療。,CVS的藥物治療2.3：罌粟堿,作用

23、在小動(dòng)脈的平滑肌及所有血管床的毛細(xì)管的一種非特異性血管舒張劑，主要包括腦和冠狀動(dòng)脈。在臨床主要用于腦血管痙攣的治療。缺點(diǎn)：代謝較快，對(duì)老年病人的血管舒張作用減弱。研究顯示罌粟堿局部給藥的抗血管痙攣?zhàn)饔妹黠@強(qiáng)于肌肉注射及靜脈給藥。,CVS的藥物治療2.4：他汀類藥物,作用機(jī)制：通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血液粘滯度、減輕炎性反應(yīng)、增加腦血管血流量等來(lái)達(dá)到緩解血管作用。同時(shí)可降低膽固醇水平。國(guó)外指南推薦前期已服用他汀類藥物的aSAH

24、患者建議繼續(xù)服用。,CVS的藥物治療2.5：增加NO的利用度,將亞硝酸鹽注入蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，產(chǎn)生NO，增加NO的利用度，使腦血管舒張。,CVS的藥物治療2.6：內(nèi)皮素受體拮抗劑,作用機(jī)制：有較強(qiáng)擴(kuò)張血管的作用，可緩解血管痙攣，是治療血管痙攣?zhàn)钣星熬暗乃幬镏弧Ｄ壳芭R床常用藥物是克拉生坦，其為內(nèi)皮素-1受體拮抗劑，正處于臨床試驗(yàn)階段。目前尚沒(méi)有上市的藥物。,CVS的侵襲性治療1：腰穿及腰穿持續(xù)引流術(shù),蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致腦血管痙攣可能機(jī)制較

25、多，但這些機(jī)制根本原因都是蛛網(wǎng)膜下腔出血造成的機(jī)械及化學(xué)刺激，所以預(yù)防腦血管痙攣?zhàn)罡巨k法是盡早清除蛛網(wǎng)膜下腔積血，而清除蛛網(wǎng)膜下腔最直接的方法之一就是行腰椎穿刺術(shù)或者行腰穿持續(xù)引流放出積血。能有效地防治腦血管痙攣，改善預(yù)后。前提：動(dòng)脈瘤已夾閉或者已栓塞。但需警惕腦疝、顱內(nèi)感染和再出血的危險(xiǎn)。,CVS的侵襲性治療2：腦池內(nèi)或腦室藥物灌洗及引流,對(duì)于適合開(kāi)顱手術(shù)夾閉動(dòng)脈患者，通過(guò)術(shù)中清除及術(shù)后引流等方法直接清除蛛網(wǎng)膜下腔積血來(lái)緩解C

26、VS。相對(duì)腰穿及腰穿持續(xù)引流術(shù)更為直接。目前用于腦室內(nèi)灌注及沖洗藥物較多，有尼莫地平、罌粟堿、尼卡地平等臨床用藥。近年有研究顯示腦室內(nèi)注入硝普鈉能顯著改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣，且副作用小。,CVS的血流動(dòng)力學(xué)治療,主要方法就是“3H”療法，即升高血壓、擴(kuò)充血容量、稀釋血液，作為傳統(tǒng)治療腦血管痙攣方法被廣泛的用于臨床。,CVS的血流動(dòng)力學(xué)治療1：升高血壓,機(jī)制：增加腦血流量，改善神經(jīng)功能。主要應(yīng)用于治療腦血管痙攣，在預(yù)防腦血管痙攣

27、方面尚未得到共識(shí)。前提：已破裂動(dòng)脈瘤得到處理。目標(biāo)血壓需根據(jù)病人基礎(chǔ)血壓來(lái)進(jìn)行調(diào)整。升壓藥物主要有：多巴胺及去甲腎上腺素、多巴酚丁胺等，考慮到提高心排血量達(dá)到增加腦血流量比通過(guò)升高平均動(dòng)脈壓的方法更加安全，所以首選多巴胺，當(dāng)多巴胺升壓不明顯時(shí)，再考慮使用其他升壓藥物。,CVS的血流動(dòng)力學(xué)治療2：擴(kuò)充血容量及稀釋血液,機(jī)制：可以增加腦血流量，降低腦血管痙攣發(fā)生率及相關(guān)的遲發(fā)性腦損害。但目前缺乏證據(jù)證明擴(kuò)容治療對(duì)所有蛛網(wǎng)膜下腔出血病人有

28、效，所以國(guó)外指南推薦對(duì)于已發(fā)生血容量不足患者可進(jìn)行擴(kuò)容治療，不建議預(yù)防性使用擴(kuò)容治療。2012年指南提出對(duì)于大部分患者維持正常血容量，尤其是避免高血流量可能更為有益，而僅對(duì)癥狀性血管痙攣患者行3H治療。,CVS的血管內(nèi)治療,兩種常用方法：球囊血管成形術(shù)（transluminal balloon angioplasty，TBA）動(dòng)脈內(nèi)灌注血管擴(kuò)張劑（intra-arterial infusion ofvasodilators，IAV

29、）。,總結(jié),針對(duì)病因治療是治療腦血管痙攣其他方法的前提，如要進(jìn)行腰穿持續(xù)引流等的前提就是動(dòng)脈瘤已經(jīng)得到處理?！?H”療法：臨床應(yīng)用較多，療效尚存在爭(zhēng)議，在預(yù)防腦血管痙攣方面療效得到國(guó)內(nèi)外認(rèn)可。具體用藥需根據(jù)患者的個(gè)體來(lái)考慮。侵襲性治療這種直接去除蛛網(wǎng)膜下腔積血的方法有明確療效，但需在動(dòng)脈瘤已經(jīng)得到處理后的情況下進(jìn)行。,目前臨床上最理想的措施,早期開(kāi)顱行動(dòng)脈瘤夾閉術(shù),清除手術(shù)區(qū)蛛網(wǎng)膜下腔血塊腦池或腦室內(nèi)置管以便術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用溶栓藥沖