來曲唑后續(xù)強化治療

1、來曲唑后續(xù)強化輔助治療在乳腺癌中的應用,李惠平 教授北醫(yī)三院,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強化治療持續(xù)時間？,MA17試驗可以回答的問題？,MA17試驗可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強化治

2、療中獲益更多？最佳的后續(xù)強化治療持續(xù)時間？,NSABP B-14試驗：延長他莫昔芬治療無益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690.,TAM長期應用子宮內(nèi)膜癌、缺血性心臟病和缺血性腦血管病發(fā)生率更高,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.03,無病生存率,100,90,80,70,60,50,%,0,1,2,3,4,5,6,7,事件數(shù) 患者數(shù)安慰劑

3、 569 106他莫昔芬 583 137,,,,,,P=0.07,總生存率,死亡患者數(shù)3957,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,,,,,,,,82%,78%,94%,91%,,,100,90,80,70,60,50,%,,MA.17試驗：試驗設計,主要終點：DFS次要終點：OS/安全性/生活質(zhì)量亞組研究：骨密度（BMD）/骨標記物、血脂譜,,,隨機分組a,,他莫

4、昔芬,安慰劑 qdb,來曲唑 2.5 mg qda,近5年的輔助治療,5年后續(xù)輔助治療,,,,0-3個月,,,n=2575,n=2582,an=2575 (療效), 2154 (安全性); bn=2582 (療效), 2145 (安全性)Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,確診乳腺癌 (N=51

5、57) 絕經(jīng)后ER+和/或PgR+ 任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOG PS：0-2在隨機分組時無復發(fā),,MA.17試驗：早期和最終分析,早期分析1中位隨訪：27.5個月DFS： HR:0.61; P<0.001 OS：HR:0.76; P=0.25試驗揭盲，安慰劑組可以接受來曲唑治療,最終分析2中位隨訪：30個月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0

6、.82；P=0.3,1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,,,,他莫昔芬N=5187,,5 年,,,,中位隨訪時間(月),,30月ITT分析,64月ITT分析,來曲唑 n=2593,,,2003年10月，MA17試驗中期分析公布，文章公開發(fā)表在N Engl J Med上由于來曲唑的卓

7、越療IDMC要求試驗提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來曲唑治療,,,0-3 個月,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰劑 n=2594,MA17揭盲后ITT分析,來曲唑 (PLAC-LET) n=1579,來曲唑 n=2457,安慰劑 (PLAC) n=804,54月ITT分析,,,,27.5月

8、ITT分析,,,MA.17試驗：54個月ITT分析,Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.,HR=風險比； CI=可信區(qū)間; DFS=無病生存；DDFS=無遠處轉(zhuǎn)移生存；OS=總生存 ；CBC = 對側(cè)乳腺癌,盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢,MA.17試驗：64個月ITT分析,a多變量分析；包括

9、所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時序檢驗Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877.,盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢,MA 17 ITT分析小結(jié),27.5個月的結(jié)果顯示來曲唑后續(xù)強化治療療效顯著，導致了試驗的早期揭盲長期隨訪中，盡管安慰劑組有2/3的患者換用來曲唑，ITT分析中仍然顯示DFS

10、的優(yōu)勢因此，來曲唑后續(xù)強化治療對控制早期乳腺癌輔助治療5年后的復發(fā)至關重要，已被St Gallen和NCCN等指南推薦,,MA17試驗可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強化持續(xù)時間？,,他莫昔芬N=5187,,5 年,,,,中位隨訪時間(月),,30,64,來曲唑 n=2593,,,揭

11、盲,目的：在他莫昔芬治療后一段時間（1-7年）才開始來曲唑治療比較PLAC-LET vs PLAC的療效和安全性非隨機的探索性研究揭盲后的治療組的基線特征不同，但PLAC-LET組患者具有較高的復發(fā)風險。由于存在不平衡，因此在多變量分析中需要對主要變量進行分析,,,0-3 個月,LEA 報告,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰劑 n=2594,MA.17試驗：延遲后續(xù)輔助

12、治療— 試驗設計和入組人群,來曲唑 (PLAC-LET) n=1579,來曲唑 n=2457,安慰劑 (PLAC) n=804,MA.17試驗：延遲后續(xù)輔助治療— 療效結(jié)果a,P<0.0001,P=0.004,P<0.0001,P=0.004,DFS,DDFS,OS,CBC,a對基線特征不同的非隨機患者進行探索性分析Goss et al. J

13、Clin Oncol. 2008;26:1948.,從原始隨機分組的時間開始進行計算，排除在揭盲前死亡或者復發(fā)的患者,與安慰劑相比風險的降低程度(%),MA.17試驗：延遲后續(xù)輔助治療— 結(jié)論,絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治療后一段時間（1-7年）才開始接受來曲唑后續(xù)輔助治療，仍能獲得DFS、DDFS、OS的顯著改善，因此這類人群應考慮接受這種治療方案的治療,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;

14、26:1948.,MA17試驗可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，重新開始來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強化持續(xù)時間？,后續(xù)強化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時月經(jīng)狀態(tài),后續(xù)強化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時月經(jīng)狀態(tài),MA17試驗：30個月ITT分析,,*來曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計學意義. Upd

15、ate of Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.Dodwell.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 137– 144,OS：淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益，可能與這組人群預后較好，死亡事件少有關,MA.17試驗：延遲后續(xù)輔助治療— 按照淋巴結(jié)狀態(tài)進行的

16、亞組分析,a在每一淋巴結(jié)亞組中，包括接受PLAC-LET治療的患者，以及接受PLAC治療的患者Update of Robert et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 550.,對于淋巴結(jié)陽性患者在這3個終點中均觀察到PLAC-LET vs PLAC相比的顯著改善；與總體結(jié)果相一致,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài) 淋巴結(jié)陽性和陰性均獲益，淋巴結(jié)陽性獲益更多初診時月經(jīng)狀態(tài),,后續(xù)

17、強化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時月經(jīng)狀態(tài),,后續(xù)強化治療中誰將獲益更多？,MA.17試驗：絕經(jīng)前婦女接受來曲唑后續(xù)強化治療(Goss, Abs #13),,他莫昔芬,~5 年輔助治療,5 年后續(xù)強化治療,來曲唑 2.5 mg qd (n=2582),安慰劑 qd (n=2586),,絕經(jīng)前 (n= 889)a) < 50 歲未絕經(jīng)，TAM治療開始時行雙側(cè)卵巢切除 b) < 50歲未絕經(jīng)，輔助化

18、療或TAM治療時出現(xiàn)閉經(jīng),診斷時月經(jīng)狀態(tài),絕經(jīng)后 (n= 4,277)a) >=50歲，診斷時已經(jīng)絕經(jīng)b) < 50歲閉經(jīng)，開始TAM治療時醫(yī)生判斷為絕經(jīng)后c) LH/FSH水平處于絕經(jīng)后水平,,,(n= 5,168),所有絕經(jīng)后患者,0-3個月,絕經(jīng)前患者更高危,8Goss, P et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55,,,絕經(jīng)前、后婦女后續(xù)強化均獲

19、益，絕經(jīng)前婦女獲益更多,HR=0.25P<0.0001,HR=0.69P=0.0008,424,465,2157,2120,,,,,,,,,,,,,,,,75,80,85,90,95,100,,,,,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,來曲唑,安慰劑,% 無事件發(fā)生率 (4 年),絕經(jīng)前vs 絕經(jīng)后 HR=0.39 P=0.02,DFS,N =,10.1%,,,3.3%,,,,,4.8%,,2.5%,,,,,,2.8%,,HR=0.42

20、P=0.03,HR=0.65P=0.02,HR=0.36P=0.19,HR=0.85P=0.4,OS,DDFS,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,,,,,TAM輔助治療結(jié)束后1-6年，延遲后續(xù)強化治療仍然有效,絕經(jīng)前、后乳腺癌均獲益，絕經(jīng)前患者獲益更多,HR=0.39P=0.007,HR=0.36P=0.0003,HR=0.15P=0.02,HR=0.45P=0.03,HR=0.51P=0.53,HR=0.28P

21、顯著,290,135,1288,669,,,DFS,DDFS,OS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,86,88,90,92,94,96,98,100,,,,,,,,,,,來曲唑,,安慰劑,,,% 無事件發(fā)生 (5年),絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,絕經(jīng)后,N =,,8.2%,,3.0%,,5.9%,,2.2%,,0.8%,,5.1%,290,290,135,1288,1288,669,669,

22、135,后續(xù)強化治療中誰將獲益更多？,考慮因素淋巴結(jié)狀態(tài)初診時月經(jīng)狀態(tài) 絕經(jīng)前與絕經(jīng)后均獲益，絕經(jīng)前獲益更多,MA17試驗可以回答的問題？,5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長期停藥，繼續(xù)來曲唑治療是否獲益？誰將會從后續(xù)強化治療中獲益更多？最佳的后續(xù)強化持續(xù)時間？,MA.17R研究： AI治療的持續(xù)時間— 10年 vs 5年AI輔助治療,任何AI,安慰劑,來曲唑,按照之前是否

23、接受他莫昔芬治療進行分層,他莫昔芬,,,5 年,5 年,0-2年,,3-5年,,5年AI,5年AI,5年AI,2年他莫昔芬,5年他莫昔芬,,,,,,,NSABP B-42試驗：5年AI或者5年他莫昔芬序貫AI治療之后接受來曲唑 vs 安慰劑后續(xù)治療,Mamounas et al. Clin Breast Cancer. 2006;7:416.,ER+和/或PgR+的絕經(jīng)后婦女完成5年AI或者他莫昔芬-AI治療,組 1每天接受安慰劑治療

24、，5年,組2來曲唑2.5 mg/d，治療5年,分層：淋巴結(jié)陽性 vs 淋巴結(jié)陰性；他莫昔芬治療 vs 未治療；BMD T-評分 > -2.0 vs ≤ -2.0計劃入組患者數(shù)：3840主要終點：DFS開始：2006年8月,隨機,MA17試驗的臨床意義,MA17試驗證實他莫昔芬5年輔助治療后，需要繼續(xù)來曲唑后續(xù)強化輔助治療5年即使TAM治療結(jié)束長期停藥后，重新開始來曲唑治療仍然獲益目前證據(jù)提示高?；颊撸馨徒Y(jié)陽性或初診時