中國急性早幼粒細胞白血病診療指南及解讀版

1、1,急性早幼粒細胞白血病中國診療指南（2014年版）,河北醫(yī)大附屬廊坊市中醫(yī)院中國中醫(yī)血液專病醫(yī)療中心,中華血液學雜志2014年5月第35卷第5期,2,概述:,急性早幼粒細胞白血病（Acute promye-locyte leukemia，APL）是一種有著特異基因與染色體核型改變的特殊類型急性白血病。臨床表現(xiàn)兇險，起病及治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。,3,概述:,我國血液學工作者在急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的診治領(lǐng)域

2、做出了重要貢獻，使得APL已經(jīng)從一個高致死率的疾病變成一個不需要造血干細胞移植就可治愈的疾病。 在APL的治療領(lǐng)域，維甲酸和As2O3均由我國學者在國際上首先應(yīng)用于臨床并獲得了極大的成功。,4,概述：,APL曾經(jīng)是一個病死率極高的白血病亞型，近二十年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的臨床應(yīng)用，APL已成為可以治愈的白血病之一。 APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為39歲，流行病學研究證實國外APL發(fā)病率占同期白血病的5.0

3、%-23.8%，占急性髓系白血病（AML）的6.2%-40.2%。國內(nèi)多位學者報道發(fā)病率占同期急性白血病的3.3%-21.2%。,5,NCCN 2006 治療指南,06年特點： 1、誘導治療：ATRA+善唯達/柔紅 （1類推薦） 2、鞏固治療：推薦2次以上以蒽環(huán)類藥物（善唯達/柔紅）為基礎(chǔ)的化療， 沒有和ATRA聯(lián)用 （1類推薦） 3、ATO僅推薦在誘導治療失敗時使用,,,6,NCCN 2007 治療指南,07年

4、變遷： 1、誘導治療：ATRA+善唯達/柔紅 依然是1類推薦；但對不能耐受蒽環(huán)類化療的患者推薦ATRA+ATO 2、鞏固治療：化療依然是1類推薦；但建議根據(jù)患者危險度分級，可以聯(lián)用ATRA。Ara-C或ATO能改善無復發(fā)生存，特別是Ara-C對高?；颊?。,,,,7,NCCN 2008 治療指南,08年變遷：1、誘導治療：與07年指南相比，沒有更改2、鞏固治療： a、建議在每一個化療周期聯(lián)用1～2周的AR

5、TA，ATRA+IDA/DNR成為1類推薦，來自 LPA99研究） b、明確提出>1g/m2的Ara-c能明顯讓高?；颊叩纳娅@益,,8,NCCN 2009 治療指南,09年維持治療變遷：09年繼續(xù)沿用了08年指南的誘導和鞏固方案將1～2年ATRA維持治療由1類推薦更改為 2A類推薦。原因是AIDA系列研究發(fā)現(xiàn)：對鞏固治療后PML-RARa轉(zhuǎn)陰的患者沒有從ATRA維持治療中獲益

6、,9,NCCN 2010 治療指南,,2010年指南重大變化：1、首次提出根據(jù)初始WBC計數(shù)進行分層治療2、明確標識了每一種方案的用法用量,10,NCCN 2011 治療指南,2011 NCCN治療指南：1、高中低危組分層明確，詳細標明治療方案2、根據(jù)國際臨床研究結(jié)果，各組誘導和鞏固方案沒有交叉3、中高危組治療策略：ATRA、IDA、砷劑、中大劑量Ara-C,11,NCCN 2012 治療指南,,,,延續(xù)2011年指南

7、分層治療方案，未進行大的調(diào)整。對高危組患者提示誘導治療之后需考慮腰穿,12,歷年NCCN變遷小結(jié),誘導治療：ATRA聯(lián)合以蒽環(huán)類藥物一直是1類推薦分層治療：自2010年起，分層治療成為國際指南標準。鞏固治療：自08年起，ATRA、 Ara-C成為1類推薦 維持治療：09年NCCN

8、下調(diào)了維持治療的推薦等級，目前還存在哪些爭議？ 砷劑：從誘導失敗的二線用藥，到目前誘導、鞏固和維持治療的一線藥物。,13,概述：,經(jīng)過近20 多年的探索和研究，中華醫(yī)學會血液學分會于2011年發(fā)布了“急性早幼粒細胞白血病中國診療指南（2011 年版）”。 

9、; 在國內(nèi)外大量循證醫(yī)學資料基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學會血液學分會及中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會聯(lián)合發(fā)布了“中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014 年版）”。,14,概述：,《中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014年版）》充分融合了中外學者的貢獻，該指南既體現(xiàn)了規(guī)范化診斷和監(jiān)測，又體現(xiàn)了危險分層策略：高?；颊哌M行優(yōu)化治療提高根治率，非高?；颊哌M行簡化治療提高患者生活質(zhì)量。 該指南具有科學性、先進性和權(quán)威性，同時具有鮮明的中

10、國特色，為中國其他疾病診治指南的制訂提供了模板。,15,第一部分初診患者入院檢查、診斷,16,一、病史采集及重要體征：,1. 年齡。2. 此前有無血液病史（主要指骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性腫瘤等）。3. 是否為治療相關(guān)性（包括放療、化療）。4. 有無重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能）。,17,二、實驗室檢查：,實驗室檢查的目的是為明確診斷、治療方案選擇、療效分析、預后分析和復發(fā)預測提供依據(jù)。,18,二、實驗室檢查：,

11、1. 血常規(guī)、血生化和出凝血檢查：（1）血常規(guī)：WBC、HGB、PLT和白細胞分類的檢測對于診斷和預后分析具有重要意義。（2）血生化：常規(guī)生化電解質(zhì)、肝腎功能。,19,二、實驗室檢查：,（3）出凝血檢查： 由于APL 極易發(fā)生出血，因此需要檢測出凝血指標，如纖維蛋白原定量（Fg）、凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、3P試驗及D-二聚體。 （4）血液、指（趾）甲和（或）

12、毛發(fā)砷含量測定（不是必須項目）。,20,二、實驗室檢查：,2. 骨髓細胞形態(tài)學： （1）細胞形態(tài)學：以異常的顆粒增多的早幼粒細胞增生為主（比例>0.300 即可診斷APL），且細胞形態(tài)較一致, 胞質(zhì)中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。,21,二、實驗室檢查：,FAB分類根據(jù)顆粒的大小將APL 分為：①M3a（粗顆粒型）：顆粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩蓋核周圍甚至整個胞核；②M3b（細顆粒型）：胞質(zhì)中嗜苯胺藍顆

13、粒密集而細小，核扭曲、折疊或分葉，易與急性單核細胞白血病混淆；③M3c（微顆粒型）：少見，易與其他類型AML混淆。,22,二、實驗室檢查：,（2）細胞化學：APL的細胞化學具有典型特征，表現(xiàn)為過氧化酶強陽性，非特異性酯酶強陽性，且不被氟化鈉抑制，堿性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈陰性或弱陽性。 （3）組織病理學：對于高凝狀態(tài)下的APL患者可通過骨髓活檢，在HE染色和組織化學染色下診斷。,23,二、實驗室檢查：,3. 細胞遺傳學：包括

14、常規(guī)染色體和熒光原位雜交（FISH）檢測。 二種技術(shù)可檢測約90%典型的t（15；17）和約5%不典型易位，如t（11；17）、t（5；17）、15q24異常和17q21等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測還可發(fā)現(xiàn)除t（15；17）以外的染色體異常。FISH可快速報告，利于盡早靶向治療。,24,二、實驗室檢查：,4.免疫分型：多參數(shù)流式細胞儀（MPFC）檢測，典型的APL 表達CD13、CD33、CD117 和MPO，不

15、表達或弱表達CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。 部分治療后和復發(fā)的患者部分免疫表型發(fā)生改變，如CD2、CD34 和CD56等。由于MPFC檢測快速、特異、敏感，其可與實時定量PCR（RQ-PCR）檢測結(jié)合用于APL患者的診斷和微小殘留?。∕RD）的檢測。,25,二、實驗室檢查：,5. 分子生物學： （1）PML-RARα融合基因：RQ-PCR 可檢出99%APL患者的PML-RARα融合基因，A

16、PL患者99%存在著PML-RARα融合基因，檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效分析、預后分析和復發(fā)預測最可靠的指標。但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。 （2）基因突變：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突變。,26,,,,,,,,,,,實驗室檢查,骨髓細胞形態(tài)學(包括細胞形態(tài)學、細胞化學、組織病理學),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細胞遺傳學t(15;17)

17、,分子學檢測:PML-RAR?(或少見的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stat5－RAR?)融合基因、FLT3-ITD基因突變,APL的診斷—實驗室檢查,27,三、診斷：,具有典型的APL細胞形態(tài)學表現(xiàn)，細胞遺傳學檢查t（15;17）陽性或分子生物學檢查PML-RARα陽性者為典型APL； 非典型APL顯示為少見的PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、F1P1L

18、1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改變 。,28,第二部分APL的治療,29,一、誘導治療：,誘導治療按危險度（WBC、PLT）分層。 APL根據(jù)危險度分層治療(依據(jù)？),Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,30,為什么要按危險度分層治療,初始高白的APL患者，累積復發(fā)率高APL93研究中位隨訪10

19、年發(fā)現(xiàn)---初始WBC>5×109/ L的患者：10年CIR達37.9% OS 63.1%,Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696,31,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,依據(jù)什么標準進行分層治療,32,一、誘導治療：,1. 低/中危組： 誘導治療前外周血WBC≤10×

20、109/L， 低危組：PLT＞40×109/L， 中危組：PLT≤40×109/L。 方案包括： ①ATRA + 柔紅霉素（DNR）或去甲氧柔紅霉素（IDA）； ②ATRA+亞砷酸或口服砷劑+蒽環(huán)類藥物； ③ATRA+亞砷酸或口服砷劑雙誘導治療。,33,一、誘導治療：,2. 高危組： 誘導前外周血WBC＞10×109/L。 方案包括： ①ATRA+亞砷酸或口服砷劑+蒽環(huán)

21、類藥物； ②ATRA+蒽環(huán)類藥物； ③ATRA+蒽環(huán)類藥物±阿糖胞苷（Ara-C）。,34,一、誘導治療：,3.藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當調(diào)整）：ATRA：20mg/m2/d口服至完全緩解（CR）；亞砷酸：0.16mg/kg/d靜脈滴注至CR（28-35d）；口服砷劑：60mg/kg/d口服至CR；IDA：8-12mg/m/d靜脈注射，第2、4、6或第8天；DNR：25-45mg/m/d靜脈注射，第2、4

22、、6或第8天；Ara-C：150mg/m/d靜脈注射，第1-7天。,35,一、誘導治療：,化療起始時間： 低危組患者可于ATRA或雙誘導治療72h后開始， 高危組患者可考慮與ATRA或雙誘導治療同時進行。,36,一、誘導治療：,4. 誘導階段評估： ATRA的誘導分化作用可以維持較長時間，在誘導治療后較早行骨髓評價可能不能反映實際情況。 骨髓評價一般在第4-6 周、血細胞計數(shù)恢復后進行，此時，細胞遺傳學

23、一般正常。分子學反應(yīng)一般在鞏固2個療程后判斷。,37,一、關(guān)于誘導治療說明：,新版APL指南對低/中危APL患者誘導治療處置提出三種治療建議： ①ATRA+蒽環(huán)類； ② ATRA+砷劑； ③ ATRA+砷劑+蒽環(huán)類。 究其本質(zhì)，實為ATRA 聯(lián)合化療和砷劑。,38,一、關(guān)于誘導治療說明：,ATRA聯(lián)合化療已有多年經(jīng)驗及大量循證醫(yī)學資料，但蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)使更多醫(yī)師在應(yīng)用前更為慎重。 國外

24、已有資料證實ATRA聯(lián)合ATO較ATRA聯(lián)合化療更為安全和有效，但國內(nèi)對此尚缺乏大宗循證醫(yī)學資料。 2014 年版指南中，高危APL患者的誘導方案推薦三藥聯(lián)合（ATRA+砷劑+化療），較2011 年版變化甚小。,39,二、APL初始誘導治療失敗患者的治療,1. ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物失敗者： ①亞砷酸或口服砷劑再誘導； ②臨床研究； ③異基因造血干細胞移植。,40,二、APL初始誘導治療失

25、敗患者的治療,2. ATRA+亞砷酸或口服砷劑±蒽環(huán)類藥物失敗者： ①臨床研究； ②異基因造血干細胞移植。,41,三、APL緩解后鞏固治療：,建議根據(jù)危險分層進行治療。,42,（一）ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物達到CR者：,1. 低/中危組： ATRA+蒽環(huán)類藥物×3d，共2個療程。2. 高危組： （1）ATRA+亞砷酸+蒽環(huán)類藥物×3d+ Ara-C 150mg/m2/d

26、5;7d ,共2-4個療程。 （2）ATRA+高三尖杉酯堿（HHT）2 mg/m2/d×3d+Ara-C 1g/m2每12h1次×3d，1-2個療程。 以上方案ATRA用法為20mg/m2/d×14d。,43,（二）ATRA+亞砷酸或口服砷劑達到CR者,1.ATRA+亞砷酸×28d，共鞏固治療6-8個療程或ATRA+亞砷酸×14d，共鞏固治療12-16個療程。2.以蒽環(huán)類

27、為主的化療： 蒽環(huán)類藥物×3d+Ara-C 100mg/m2/d×5d ,共3個療程。（備注：以ATRA+口服砷劑達到CR者的緩解后鞏固治療，依據(jù)J Clin Oncol 2013年發(fā)表的中國多中心臨床研究）,44,（二）ATRA+亞砷酸或口服砷劑達到CR者,3.亞砷酸：0.15 mg/kg/d，每周5d，共4 周，間隔4周，共4個循環(huán)周期，ATRA: 45 mg/m2/d，共14d，間隔14d，共7個循

28、環(huán)周期，結(jié)束治療。（備注：ATRA+亞砷酸達到CR者的緩解后鞏固治療，依據(jù)N Engl J Med 2013，Lo-Coco F，etal）,45,三、APL緩解后鞏固治療：,鞏固治療結(jié)束后進行患者骨髓細胞融合基因的定性或定量PCR 檢測。 融合基因陰性者進入維持治療； 融合基因陽性者4周內(nèi)復查，復查陰性者進入維持治療，復查陽性者按復發(fā)處理。,46,在鞏固治療階段，2014 年版指南與2011 年版主要

29、區(qū)別有二點： ①低中?；颊哽柟讨委煼桨概c誘導治療方案一致，如以ATRA+蒽環(huán)類誘導者繼續(xù)應(yīng)用該方案2 個療程鞏固治療，以ATRA+ATO誘導治療者繼續(xù)使用ATRA+ATO 6-8 個療程鞏固治療。  ②高?；颊哽柟讨委熞话阋訟TRA+聯(lián)合化療3-4個療程。而化療可應(yīng)用蒽環(huán)類+阿糖胞苷或高三尖杉酯堿+中劑量阿糖胞苷。,47,四、APL化療方案CR患者的維持治療,建議根據(jù)危險分層進行治療。,48,1.

30、低/中危組：,①ATRA：20mg/m2/d×14d，間歇14d（第1個月）；亞砷酸 0.16mg/kg/d×14d，間歇14d后同等劑量再用14d（第2-3個月）或亞砷酸0.16mg/kg/d×28d（第2個月）。完成5個循環(huán)周期。,49,1. 低/中危組：,② ATRA：20mg/m2/d×14d，間歇14d（第1個月）；口服砷劑60mg/kg/d×14d，間歇14d后同等劑量

31、再用14d（第2-3個月）；完成8個循環(huán)周期（2年）。（備注：以口服砷劑達到CR的APL患者，需用3 個療程的蒽環(huán)類藥物進行鞏固維持治療。請參照J Clin Oncol2013年發(fā)表的中國多中心臨床研究）,50,2. 高危組：,①ATRA：20mg/m2/d×14d，間歇14d（第1 個月）；亞砷酸：0.16 mg/kg/d×14d，間歇14d 后同等劑量再用14d（第2-3個月）或 亞砷酸0.16mg/k

32、g/d×28d（第2個月）；甲氨蝶呤（MTX）15mg/m2，每周1次，共4次或 6-巰基嘌呤（6-MP）50mg/m2/d共2-4周（第3個月）。完成5個循環(huán)周期。,51,2. 高危組：,② ATRA：20mg/m2/d×14d，間歇14d（第1個月）；口服砷劑60mg/kg/d×14d，間歇14d后同等劑量再用14d（第2-3個月）；完成8個循環(huán)周期（2年）。（備注：以口服砷劑達到CR的

33、APL患者，需用3 個療程的蒽環(huán)類藥物進行鞏固維持治療。請參照J Clin Oncol 2013年發(fā)表的中國多中心臨床研究）,52,四、APL化療方案CR患者的維持治療,2年內(nèi)每3個月應(yīng)用PCR檢測融合基因，融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周內(nèi)復查，復查陰性者繼續(xù)維持治療，確實陽性者按復發(fā)處理。,53,五、治療后患者隨訪：,完成維持治療后患者第1年建議每3-6 個月進行1 次融合基因檢測，第2年以后間隔6-12個月檢測。

34、 融合基因持續(xù)陰性者，繼續(xù)觀察；融合基因陽性者，4周內(nèi)復查陰性者進入維持治療階段，復查陽性者按復發(fā)處理。,54,五、治療后患者隨訪：,對于長期生存患者隨訪中應(yīng)關(guān)注治療藥物（包括蒽環(huán)類和砷劑）的長期毒性，包括心臟毒性和繼發(fā)性第二腫瘤等。,55,六、首次復發(fā)APL患者的治療：,一般采用亞砷酸±ATRA進行再次誘導治療。 誘導緩解后必須進行鞘內(nèi)注射，預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）。,56,六、首次復發(fā)APL患者的治療：,

35、1. 達二次緩解（細胞形態(tài)學）者進行融合基因檢測. 融合基因陰性者行自體造血干細胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6 個療程， 融合基因陽性者行異基因造血干細胞移植或進入臨床研究。,57,六、首次復發(fā)APL患者的治療：,2. 再誘導未緩解者可加入臨床研究或行異基因造血干細胞移植。,58,七、支持治療：,1. 臨床凝血功能障礙和明顯出血： 首選為原發(fā)病的治療。,59,七、支持治療：,支持治療如下： 輸注單采血小板以

36、維持PLT≥30×109/L； 輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物和冰凍血漿維持Fg＞1500mg/L，PT和APTT值接近正常。 每日監(jiān)測DIC直至凝血功能正常。如有凝血纖溶異常應(yīng)快速給予ATRA。如有器官大出血，可應(yīng)用重組人凝血因子Ⅶ。,60,七、支持治療：,2. 高白細胞APL患者的治療： 一般不推薦白細胞分離術(shù)。 可給予水化及化療藥物。,61,七、支持治療：,3. APL分化綜合征：

37、 警惕分化綜合征的發(fā)生（通常初診或復發(fā)時，與WBC>10×109/L并持續(xù)增長有關(guān)。 表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周圍滲出），應(yīng)考慮停用ATRA或亞砷酸或者減量，并密切關(guān)注容量負荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松（10mg，每日2次，應(yīng)用2周以上）直至低氧血癥解除。,62,七、支持治療：,4. 砷劑不良反應(yīng)監(jiān)測： 治療前進行心電圖（評估有無QTc 間期延長）檢查，血電解質(zhì)（鈣、鉀、鎂離子）和肌酐的檢查

38、； 治療期間維持血鉀離子濃度>4mmol/L，維持血鎂離子濃度>18mg/L； 同時要注意口服砷劑患者的消化道反應(yīng)。,63,七、支持治療：,5. CNS-L的預防和治療： 診斷時為低中危組患者，應(yīng)進行2-4次預防性鞘內(nèi)治療； 診斷為高危組或復發(fā)患者，因發(fā)生CNS-L的風險增加，對這些患者應(yīng)進行6次預防性鞘內(nèi)治療。 對于已診斷CNS-L 患者可連續(xù)鞘內(nèi)給藥及予以大劑量MTX和Ara-C

39、治療。,64,七、支持治療：,6. APL誘導治療期間一般不主張應(yīng)用G-CSF，但出現(xiàn)嚴重粒細胞缺乏伴發(fā)感染患者也可酌情應(yīng)用。 7. 對于有高凝及血栓的患者可應(yīng)用抗凝藥物進行治療。,65,七、支持治療：,8. 肺功能損害：治療中應(yīng)注意肺功能情況。 9. 腎功能損害：間斷復查腎功能，防止腎功能損害的出現(xiàn)。,66,八、蒽環(huán)類藥物化療毒性：,注意監(jiān)測蒽環(huán)類藥物累積毒性，尤其是高危和老年患者更應(yīng)注意心臟毒性，可在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物前應(yīng)用右丙

40、亞胺預防性治療。,67,新版指南的期望目標:,自ATRA 應(yīng)用于臨床以來，APL 的治療模式經(jīng)歷了ATRA單用、ATRA聯(lián)合化療、三藥聯(lián)用及高?；颊哽柟讨委熼g歇期使用ATRA及大劑量阿糖胞苷等一系列改變和完善。,68,新版指南的期望目標:,目前，低中危APL患者85%-90%可以長期生存，高?；颊邽?5%左右。APL這種曾經(jīng)嚴重危害患者生命的白血病亞型已成為可基本治愈的惡性血液病。,69,新版指南的期望目標:,201

41、4年新版APL指南提示我們應(yīng)更客觀、更全面、更科學地評估低/中危APL患者ATRA聯(lián)合化療或砷劑的優(yōu)缺點及其適應(yīng)人群，使所有的低/中危APL患者得到安全有效的治療。,70,新版指南的存在的問題:,但人類對健康的要求永無止境，在APL 還有許多問題值得思考與努力：如何進一步提高高?；颊叩闹斡剩咳绾晤A防及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。慷啻螐桶l(fā)患者如何獲得再次緩解？ ........,71,新版指南的期望目標:,我們深信在通往