clsi三代頭孢菌素折點改變及其臨床意義

1、zhu_dm@fudan.edu.cn,主要內(nèi)容,CLSI 的簡單介紹CLSI 2010 M100-20的重要改變CLSI對頭孢菌素類折點改變的臨床意義,zhu_dm@fudan.edu.cn,CLSI的簡單介紹,CLSI :The Clinical and Laboratory Standards Institute ,簡稱CLSI，其前身是NCCLSCLSI是一個國際性的、跨學(xué)科的、非盈利性的、致力于發(fā)展操作標(biāo)準(zhǔn)的教育組織宗

2、旨：是為實現(xiàn)臨床微生物實驗室標(biāo)準(zhǔn)化，改善醫(yī)療保健部門醫(yī)療質(zhì)量起一個引導(dǎo)作用一個經(jīng)企業(yè)、政府和醫(yī)療保健專家三者達成共識，為臨床微生物實驗室操作制定最好的操作指南， 并促進世界各地均使用該指南而努力工作的機構(gòu),zhu_dm@fudan.edu.cn,CLSI和FDA的標(biāo)準(zhǔn),zhu_dm@fudan.edu.cn,,zhu_dm@fudan.edu.cn,MIC最低抑菌濃度,紙片擴散法,The Tables表格,內(nèi)容涉及,藥敏測定的方法學(xué)

3、與方法學(xué)相關(guān)的藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)（折點）專家系統(tǒng)QC系統(tǒng),目前我國的臨床微生物實驗室均以CLSI文件作為藥敏試驗指導(dǎo)文件進行操作和報告,zhu_dm@fudan.edu.cn,CLSI 2010 M100-20的重要改變,腸桿菌科頭孢噻吩從A組移到U組部分頭孢菌素的新折點和報告的原則葡萄球菌MRSA的定義的修正建議金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林藥敏結(jié)果報告的原則金葡菌送參考實驗室的萬古霉素MIC標(biāo)準(zhǔn)利奈唑胺的耐藥標(biāo)準(zhǔn),zh

4、u_dm@fudan.edu.cn,表1“Drugs to Test/Report” EnterobacteriaceaeRevised… location of cephalothin,CLSI M100-S19. 2009Group A（A組）,CLSI M100-S20. 2010Group U（U組）,Cephalothin頭孢噻吩,,zhu_dm@fudan.edu.cn,部分頭孢菌素的新折點和報告的原則,20

5、09年前的折點是在25年前建立的（那時還沒有ESBLs）細菌對新舊β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性和耐藥機制在變遷和發(fā)展中，人類對其的認(rèn)識逐漸深刻臨床藥理學(xué)科的發(fā)展，PK/PD對治療效果決定作用臨床醫(yī)生需要“最佳治療方案” 為了在目前的用藥方式和用藥劑量的情況下，能更好地預(yù)示抗菌藥物在對抗感染治療中所起的作用,zhu_dm@fudan.edu.cn,現(xiàn)在我們對檢測ESBLs理解,ESBL表型試驗不是最佳的在確證試驗

6、中，多重耐藥機制的存在可能會掩飾ESBLESBL + AmpCESBL + 孔蛋白突變除大腸桿菌，克雷伯菌和奇異變形桿菌外，腸桿菌科其它細菌中也存在ESBLs ，這使確證實驗更加不可靠在有些實驗室不能實施MIC與“預(yù)后”的相關(guān)性優(yōu)于“耐藥”機制,zhu_dm@fudan.edu.cn,頭孢菌素單藥治療42例 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、肺克菌血癥的臨床預(yù)后(μg/ml),Paterson et al. J Clin Micro,

7、2001, 39:2206; Kim et al. AAC, 2002, 46:1481; Wong-Beringer et al. Clin Infect Dis, 2002,34: 135; Kang et al. 2004, AAC, 48: 4574; Bhavani et al, 44th ICAAC, K-1588, 2004,zhu_dm@fudan.edu.cn,New!,腸桿菌科修訂…折點（ MIC µg/

8、ml ）,對腸桿菌科細菌的頭孢菌素MIC的折點降低了,zhu_dm@fudan.edu.cn,,New!,腸桿菌科修訂…折點（ MIC µg/ml ）,對腸桿菌科細菌的頭孢菌素抑菌圈直徑的折點升高了,zhu_dm@fudan.edu.cn,腸桿菌科 評估但未修訂折點(MIC µg/ml),,頭孢吡肟 日劑量至少1g q8h或2g q12h頭孢呋辛 1.5g q8h頭孢替坦 沒有足夠的數(shù)據(jù)來支持修改折點

9、頭孢西丁 在給定的劑量下藥物的濃度是在目標(biāo)范圍之內(nèi)的,zhu_dm@fudan.edu.cn,未被重新評估的折點,在美國未上市如果檢測這些藥物，對大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇異變形桿菌必須還要做ESBL的篩選和確證實驗如果ESBL陽性，則需要把頭孢菌素， 青霉素，氨曲南的“S”結(jié)果改為“R”,Cefamandole 頭孢孟多Cefonicid 頭孢尼西Cefoperazone 頭孢哌酮 Moxa

10、lactam 拉氧頭孢,zhu_dm@fudan.edu.cn,CLSI 對腸桿菌科細菌的ESBL檢測和報告的建議,zhu_dm@fudan.edu.cn,銅綠假單胞菌屬的頭孢菌素的折點改變？,除腸桿菌科細菌之外的其他細菌均未進行頭孢菌素的折點改變！,zhu_dm@fudan.edu.cn,MRSA指表達mecA或其他甲氧西林耐藥機制（如青霉素結(jié)合蛋白對苯唑西林親和力改變的金葡菌，MOD-SA）的金黃色葡萄球菌MRSA=攜帶

11、有mec A基因和/或具有苯唑西林的MIC＞2μg/ml的金葡菌,New!,增加… MRSA定義,zhu_dm@fudan.edu.cn,金葡菌和路登葡萄球菌,New!,*對金葡菌和路登葡萄球菌同時進行FOX和OXA藥敏時，兩者只要有一個結(jié)果顯示耐藥就應(yīng)該報告苯唑西林耐藥,zhu_dm@fudan.edu.cn,葡萄球菌屬,MRS菌種的結(jié)果報告原則 ：除了有抗MRSA活性的新型頭孢菌素外，其他β內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)果均需報告為耐藥或不

12、報告mecA陰性的MRSA該怎么辦呢？按上述MRS菌種的結(jié)果報告原則,New!,zhu_dm@fudan.edu.cn,葡萄球菌屬 增加… -利奈唑胺 “R” 折點,利耐唑胺不敏感的金黃色葡萄球菌比較罕見 0.05% (7 / 15,280) CLSI agenda book June 2009.耐藥機制已經(jīng)被鑒定rRNA突變以及cfr-介導(dǎo)耐藥(這些可被質(zhì)粒介導(dǎo))Mendes et al. 2008. Antimi

13、crob Agents Chemother. 52:2244.,zhu_dm@fudan.edu.cn,,,,,,,Breakpoint,Interpretive Standard,CLSI對頭孢菌素類折點改變的臨床意義,zhu_dm@fudan.edu.cn,什么是“折點”？,“Breakpoint”或稱“cut-off”抗菌藥物對細菌MIC值的分布（ S、I、R）3種 “折點 ”微生物（野生型折點 wild-type Br

14、eakpoint ）在EUCAST中也稱“Microbiological cut-off”，臨床治療有效標(biāo)準(zhǔn)（折點）與對引起感染病原體采用抗菌藥物治療成功/失敗可能性相關(guān)的MIC 在EUCAST也稱“epidemiologic cut-off ECOFF” ）來自于前瞻性臨床研究: 比較療效和MIC之間相關(guān)性藥代(PK/PD)根據(jù)抗菌藥物PK和PD及其預(yù)示體內(nèi)療效的程度來源于動物模型，并用數(shù)學(xué)模型或統(tǒng)計學(xué)方法推論到人類

15、Clinical Breakpoint （折點）的制定取決于對上述3個“折點 ”的評價后才得出的,zhu_dm@fudan.edu.cn,建立折點所需要的數(shù)據(jù),野生株的MIC分布體外耐藥標(biāo)志：表型和基因型動物和人類PK/PD研究數(shù)據(jù)臨床研究結(jié)果和病原體MIC相關(guān)性,,Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles,Peni

16、cillinsCephalosporinsCarbapenems,QuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycycline,,zhu_dm@fudan.edu.cn,*頭孢呋辛 0.75gQ8H,The following dosage comments were added:,zhu_dm@fudan.edu.cn,The following dosage c

17、omments were added:,2010年 CLSI NEW！,zhu_dm@fudan.edu.cn,Drug characteristicsAdministration forms, dose and dose range, pharmacological and toxicological properties.Pharmokinetic propertiesPatient characteristicsAge,

18、sex, body mass, pharmacokinetics, immune status, underlying diseaseInfection characteristicsType of infection, site of infection, the stage of he infection, presence of foreign material, vascularisation, oxygenation ..

19、Bug characteristics Species, pharmacodynamics, microbiological susceptibility, presence of and type of resistance mechanisms ...,...,,Likelihood of clinical success and failure is related to many variables,zhu_dm@fudan

20、.edu.cn,折點是可以根據(jù)目標(biāo)細菌、疾病、給藥方案以及細菌的耐藥機制變化.,青霉素 VS 肺炎鏈球菌(0.06/2 mg/L) 和青霉素 VS β-溶血鏈球菌(0.12/- mg/L) 、α-溶血鏈球菌(0.12/4mg/L)的折點是不一樣的(目標(biāo)細菌)青霉素 VS 非腦膜炎肺炎鏈球菌(2/8 mg/L)和青霉素 VS 腦膜炎肺炎鏈球菌(0.06/0.12 mg/L)的折點是不一樣的(疾病)青霉素的折點可以給藥方案的變化，折點

21、是可以變化的(給藥方案)腸桿菌科細菌的頭孢菌素折點應(yīng)該考慮細菌產(chǎn)ESBL的特性 (耐藥機制)金葡菌的β-內(nèi)酰胺類折點要考慮mecA基因” (耐藥機制).,EUCAST,zhu_dm@fudan.edu.cn,為什么沒有頭孢唑啉紙片擴散法的折點,對修訂的MIC折點和抑菌環(huán)直徑的相關(guān)性還未確定需要更多研究可能需要改變紙片的藥物含量,zhu_dm@fudan.edu.cn,13296株腸桿菌科細菌頭孢噻肟紙片法藥敏

22、 抑菌圈直徑的分布,2008年中國CHINET資料使用新折點使腸桿菌科細菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了,CLSI2009,CLSI2010,S=45.7%,I=10.6%,R=43.7%,R=54.3%,I=4.3%,S=41.1%,zhu_dm@fudan.edu.cn,6678株大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法藥敏 抑菌圈直徑的分布,52.6%,9.7%,37.7%,62.3%,2.2%,35.5%,CLSI200

23、9,CLSI2010,2008年中國CHINET資料使用新折點使大腸埃希菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了,zhu_dm@fudan.edu.cn,2009‘CLSI,2010‘CLSI,3752株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法 藥敏抑菌圈直徑的分布,S=0.8%,S= 1.4%,I=0.5%,R=98.6%,I=11.4%,R=87.3%,2008年中國CHINET資料使用新折點使產(chǎn)ESBL

24、s大腸埃希菌對頭孢噻肟的耐藥率提高了,zhu_dm@fudan.edu.cn,使用新折點的報告原則：,沒有必要進行ESBL初篩和確證試驗來報告結(jié)果以指導(dǎo)病人治療 采用紙片擴散法的臨床實驗室即可采用新的折點向臨床報告藥敏結(jié)果在商品化藥敏系統(tǒng) 中目前受到限制，需要修改軟件系統(tǒng)中的折點，并需進行實驗室內(nèi)驗證新的折點適用于美國FDA批準(zhǔn)的給藥方案，各醫(yī)療機構(gòu)的藥物劑量和藥物調(diào)整政策需要重新評估，以保證與CLSI推薦折點相一致。要讓感染科

25、的醫(yī)師、藥師、醫(yī)院感染控制委員會的醫(yī)師臨床微生物實驗室的技術(shù)人員了解和學(xué)習(xí)新折點，并通過他們教育其他醫(yī)務(wù)人員,New!,zhu_dm@fudan.edu.cn,新折點和ESBLs的關(guān)系,不是所有的產(chǎn)ESBLs酶的菌株使用新折點時均被檢測為耐藥關(guān)注的是抗菌藥物的MIC和藥代動力學(xué)，而不是耐藥機制抗菌藥物的MIC是產(chǎn)酶菌株感染治療預(yù)后的最佳指標(biāo)采用新折點時，假如一株產(chǎn)ESBLs的菌株對頭孢他啶或頭孢噻肟或頭孢曲松敏感，則不需要將“敏感

26、” 修改為“耐藥”,zhu_dm@fudan.edu.cn,新折點和AmpC的關(guān)系,不是所有的產(chǎn)AmpC酶的菌株使用新修訂的折點時均被檢測為耐藥大多腸桿菌科細菌均低水平產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶，頭孢菌素對其的MIC較低，并處于敏感范圍(新折點)AmpC酶介導(dǎo)的耐藥是因為產(chǎn)高水平AmpC酶的突變株(去阻遏突變體) ,可滅活頭孢菌素繼而導(dǎo)致細菌耐藥頭孢吡肟是不容易被AmpC酶滅活藥敏報告應(yīng)與藥敏結(jié)果一致，不需要修改CLSI不推薦A

27、mpC酶的檢測試驗以進行治療決策,zhu_dm@fudan.edu.cn,應(yīng)結(jié)合藥物對微生物、臨床療效和PK/PD三者標(biāo)準(zhǔn)下制定的應(yīng)考慮感染的細菌、感染的部位、感染的種類應(yīng)包括具有獲得性耐藥細菌(包括正在出現(xiàn)的耐藥菌)藥物對細菌的MIC標(biāo)準(zhǔn)和紙片法標(biāo)準(zhǔn)測定獲得的結(jié)果應(yīng)該是一致的使用體外藥敏試驗獲得的細菌“敏感”和“耐藥”的結(jié)果保證具有重復(fù)性和可靠性 才能指示臨床治療有效！,小結(jié)：理想的“折點”應(yīng)該是：,zhu_dm@fud

28、an.edu.cn,小結(jié)：頭孢菌素類折點改變的臨床意義,新的折點將為病人治療提供更合理的信息使產(chǎn)ESBL的腸桿菌科對頭孢菌素的敏感性更趨于實際情況，有利于臨床合理用藥降低臨床實驗室工作的不確定度和工作量使臨床微生物實驗室在報告結(jié)果時，不需要進行ESBLs的篩選和確認(rèn)試驗，并對報告作相應(yīng)的修改，避免帶來錯誤,zhu_dm@fudan.edu.cn,zhu_dm@fudan.edu.cn,選擇題1.,2010年CLSI對下述哪些頭孢菌

29、素的折點進行了修改？A. 對腸桿菌科細菌的頭孢唑啉 、頭孢噻肟 、頭孢唑肟 、 頭孢曲松 、頭孢他啶以及氨曲南的折點進行了修改 B. 對銅綠假單胞菌的頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、 氨曲南的折點進行了修改C .對不動桿菌屬細菌的頭孢噻肟 、頭孢曲松 、頭孢他啶、 頭孢哌酮、氨曲南的折點進行了修改,zhu_dm@fudan.edu.cn,2010年CLSI對頭孢唑啉的MIC折點作了修改，同時對紙

30、片法藥敏的折點 A. 也作了修改 B. 未作修改，保持原有的折點 C. 由于修訂的MIC折點和抑菌環(huán)直徑的相關(guān)性還未確定，需要更多研究。故2010年CLSI中暫沒有頭孢唑啉對腸桿菌科細菌的紙片法藥敏的折點。,選擇題2,zhu_dm@fudan.edu.cn,選擇題3,1株產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的藥敏試驗結(jié)果如下：頭孢噻肟 20mm、頭孢他啶 27mm、頭孢曲松 22mm、采用新折點時，上述藥敏試驗的結(jié)果可判斷