大規(guī)模臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

1、1,大規(guī)模臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制,李一石衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院2007.6.23,2,大規(guī)模臨床試驗(yàn)的意義,針對(duì)尚無(wú)定論的熱點(diǎn)問(wèn)題，給予明確的回答，結(jié)果的可信性度高使臨床醫(yī)療從以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰C據(jù)為基礎(chǔ)大大提高臨床治療學(xué)的水平,冠心病早期診斷和綜合治療技術(shù)體系的研究啟動(dòng)會(huì),3,中國(guó)是良好的臨床研究基地,人口眾多地域廣闊疾病譜廣病人合作較好

2、條件好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(人員、設(shè)備、技術(shù))少數(shù)單位有完成臨床試驗(yàn)的良好業(yè)績(jī),4,大規(guī)模臨床試驗(yàn)各委員會(huì)——(公認(rèn)的管理模式),執(zhí)行委員會(huì)(成員PI、各臨床中心領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)據(jù)管理中心領(lǐng)導(dǎo)及其他核心中心領(lǐng)導(dǎo))指導(dǎo)委員會(huì)(研究者、不參與試驗(yàn)的專(zhuān)家)工作委員會(huì)(試驗(yàn)直接參與者及為試驗(yàn)服務(wù)人員)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)(不直接參與試驗(yàn)實(shí)施的、與試驗(yàn)研究單位無(wú)關(guān)的人員、臨床專(zhuān)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家)安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)(臨床專(zhuān)家)終點(diǎn)委員會(huì)(臨床專(zhuān)家),

3、5,該研究符合大規(guī)模臨床試驗(yàn)(IV期),大樣本量 (1.5-5千例)多中心參加(減少單位或地區(qū)的局限性)多學(xué)科(臨床、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員)終點(diǎn)明確(病死率、MI等心血管事件發(fā)生率)常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(少數(shù)開(kāi)放性),6,該臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)方法,臨床預(yù)后指標(biāo)(Outcome Endpoint)病死率、病殘率、各種嚴(yán)重事件——中風(fēng)/心梗并發(fā)癥等長(zhǎng)期、大規(guī)模人群的觀察隨訪替代指標(biāo)(Surogate Endpoint)各實(shí)

4、驗(yàn)終點(diǎn)有關(guān)的指標(biāo)血壓、LVH、血脂、 EF等最終的臨床預(yù)后,7,我國(guó)大規(guī)模臨床研究存在的問(wèn)題,試驗(yàn)組織的經(jīng)驗(yàn)少有條件滿足試驗(yàn)條件的中心少有實(shí)際經(jīng)驗(yàn)的研究者和監(jiān)查員少少數(shù)研究者嚴(yán)格執(zhí)行方案不夠質(zhì)控不到位合格生物統(tǒng)計(jì)人員少數(shù)據(jù)收集與處理方法不夠先進(jìn),8,臨床試驗(yàn)質(zhì)量無(wú)保證舉例:,,ALLHAT：美國(guó)歷時(shí)5年、病例2萬(wàn)的大規(guī)模臨床試驗(yàn) 10355名高血脂病人隨機(jī)入組5年后二組臨床事件無(wú)差別結(jié)論，他汀治療有益典型的資料與

5、結(jié)論的矛盾 (由于已有的其他臨床試驗(yàn)證明他汀有益)原因:臨床試驗(yàn)過(guò)程中部分無(wú)他汀組病人服用了他汀 (違背了研究方案)結(jié)論:無(wú)監(jiān)督，此項(xiàng)研究無(wú)監(jiān)查,無(wú)稽查 (普伐他汀治療組/無(wú)他汀一般治療組),,,9,我們?cè)撊绾巫觯?10,借鑒GCP原則實(shí)施研究方案,遵循標(biāo)準(zhǔn)操作程序 按照研究方案 依從GCP及法規(guī)要求 文件記錄、存檔,11,監(jiān)查(監(jiān)查已經(jīng)比較多的執(zhí)行)稽查(少數(shù)國(guó)際企業(yè)做過(guò))視察(視察還很少做過(guò))督察(給課題組的建議）,

6、需做到試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)都得到監(jiān)督，系統(tǒng)內(nèi)部和系統(tǒng)外部的核查,12,1.臨床試驗(yàn)研究組責(zé)任到人,主要研究者研究醫(yī)師（由實(shí)際參加臨床觀察的醫(yī)生擔(dān)任）研究護(hù)士或輔助人員臨床試驗(yàn)監(jiān)察、督察、稽查人員發(fā)藥人員實(shí)驗(yàn)室人員數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析人員,13,2.制定研究各環(huán)節(jié)的SOP,SOP應(yīng)是可操作的有詳細(xì)的操作步驟為有效實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程,14,臨床試驗(yàn)中必備的SOP,選擇研究者設(shè)計(jì)討論試驗(yàn)方案，設(shè)計(jì)

7、填寫(xiě)病例觀察表（CRF）簽訂試驗(yàn)合同記錄不良事件及報(bào)告嚴(yán)重不良事件試驗(yàn)藥品管理實(shí)驗(yàn)室操作及質(zhì)控試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)及檢查試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)試驗(yàn)檔案保存與管理財(cái)務(wù)管理,15,3.PI如何核查,評(píng)價(jià)遵循研究方案依從性研究過(guò)程的運(yùn)作（管理、操作）發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的和系統(tǒng)性問(wèn)題提供質(zhì)量依據(jù)提高研究者質(zhì)量,16,核查達(dá)到目的,核查員不是偵探或警察，而是幫手視核查為培訓(xùn)、改善、提高"問(wèn)題"幾乎不可避免,17,管理制度

8、和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,更新、修訂臨床試驗(yàn)規(guī)范明確各級(jí)工作職責(zé)制定臨床試驗(yàn)系列操作SOP每項(xiàng)臨床試驗(yàn)制定專(zhuān)項(xiàng)SOP核查人員責(zé)任到位,18,4.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控,采用“中心實(shí)驗(yàn)室” 概念管理試驗(yàn)為最低限度減低偏差，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)在多中心臨床試驗(yàn)中涉及療效或安全性評(píng)估為化驗(yàn)指標(biāo)時(shí)中心實(shí)驗(yàn)室的建立需要條件我國(guó)現(xiàn)有的合格中心實(shí)驗(yàn)室太少,19,實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制,人員管理儀器管理試劑、標(biāo)準(zhǔn)品及標(biāo)本管理分析測(cè)試質(zhì)量體系藥物分析結(jié)果分析質(zhì)量控制體

9、系環(huán)境和設(shè)施建立其它相關(guān)的管理制度,20,5.數(shù)據(jù)管理&統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)管理——目前國(guó)際上已進(jìn)入電子管理時(shí)代，國(guó)內(nèi)尚處于起步階段統(tǒng)計(jì)分析——長(zhǎng)期以來(lái)是一個(gè)薄弱環(huán)節(jié)，“十五”以來(lái)有長(zhǎng)足的進(jìn)步,21,數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì),符合國(guó)際上的通用觀念 從不同的角度反映研究的結(jié)果全分析集分析：保守，更實(shí)際地反映以后現(xiàn)實(shí)應(yīng)用的情況符合方案集分析：藥物按理想的假設(shè)情況使用的效果，可能夸大該藥的實(shí)際應(yīng)用的療效當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)

10、，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性當(dāng)不一致時(shí)，對(duì)其差異應(yīng)進(jìn)行清楚的討論和解釋如果從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對(duì)試驗(yàn)的總的有效性會(huì)產(chǎn)生疑問(wèn),22,生物統(tǒng)計(jì)質(zhì)控內(nèi)容及SOP,試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段試驗(yàn)實(shí)施階段試驗(yàn)完成階段,23,6.研究者培訓(xùn),GCP培訓(xùn)和臨床藥理培訓(xùn)臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，召開(kāi)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)研究者和研究協(xié)助人員進(jìn)行GCP、試驗(yàn)管理、試驗(yàn)方案和技術(shù)操作規(guī)程的培訓(xùn)研究者和研究協(xié)助人員簽字,24,7.臨床試驗(yàn)文檔管理,臨床試驗(yàn)文檔管理

11、及資料保管室工作任務(wù)資料保管室設(shè)備資料保管員職責(zé)文件管理制度文檔分類(lèi)編制管理文件的格式和標(biāo)識(shí)文件的修改文件的保存文件的作廢與銷(xiāo)毀文件的借閱、復(fù)制外來(lái)文件的控制,25,8.重要不良事件,嚴(yán)重不良事件（Severe Adverse Event）在任何劑量時(shí)發(fā)生的不可預(yù)見(jiàn)的以下臨床事件死亡；危及生命；需要住院治療或延長(zhǎng)目前的住院治療時(shí)間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕?26,9.總結(jié)時(shí)的重點(diǎn)

12、關(guān)注,研究目的明確設(shè)計(jì)方案交待清楚適應(yīng)癥、對(duì)照藥選擇科學(xué)合理統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用正確重視試驗(yàn)的質(zhì)量控制措施重視不良事件觀察下結(jié)論要慎重,27,10臨床試驗(yàn)藥品管理,試驗(yàn)藥品管理規(guī)范試驗(yàn)開(kāi)始試驗(yàn)中期試驗(yàn)結(jié)束藥物臨床試驗(yàn)藥品發(fā)放SOP,28,11.正視研究實(shí)施中管理重點(diǎn)問(wèn)題,臨床試驗(yàn)原始資料使用醫(yī)院的永久病歷？“研究病歷”？有的將原始資料和CRF混為一份資料、CRF項(xiàng)目、內(nèi)容欠齊全、保管不當(dāng)規(guī)范填寫(xiě)臨床試驗(yàn)的CRF試驗(yàn)用