臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證

1、一.概述 國家藥監(jiān)局于1999年9月1日正式發(fā)布了我國《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP），這標(biāo)志著我國開始實(shí)施對臨床試驗(yàn)的GCP管理，也體現(xiàn)了我國今后的新藥臨床試驗(yàn)將進(jìn)入一個嶄新的階段，并逐步與國際協(xié)調(diào)會議（ICH）的要求接軌。,實(shí)施GCP管理有多個環(huán)節(jié)，首先是要有一個好的經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案，再者是如何保證準(zhǔn)確地、不折不扣地去實(shí)施這個方案。后者就提出了對臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的問題。,（一）為什么要對臨床試

2、驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制和質(zhì)量保證？ 臨床試驗(yàn)特別是多中心臨床試驗(yàn)是一個復(fù)雜過程，其質(zhì)量控制是臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠的保證。,目前，對很多臨床試驗(yàn)來說，申辦者、研究者甚至監(jiān)督管理者只注重提供藥品和研究經(jīng)費(fèi)以及資料總結(jié)兩個方面，缺乏臨床試驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制和監(jiān)督，這是當(dāng)前臨床試驗(yàn)水平不高的重要原因之一。,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是臨床試驗(yàn)是否能達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的的關(guān)鍵。 質(zhì)量監(jiān)控的關(guān)鍵： 1.各級研究人員認(rèn)識到質(zhì)控的重要性。

3、 2.主要研究人員對質(zhì)控的高度重視。,保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是通過臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證來進(jìn)行的。,（二）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制 及質(zhì)量保證的定義,1.臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制（Quality Control）,系指用以保證與臨床試驗(yàn)相關(guān)活動的質(zhì)量達(dá)到要求的操作性技術(shù)和規(guī)程。主要通過制定臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保臨床試驗(yàn)自始自終遵循SOP的操作規(guī)程,2.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證,已經(jīng)建立的系統(tǒng)、過程及質(zhì)控步驟，以保

4、證試驗(yàn)的執(zhí)行和數(shù)據(jù)的生成符合臨床試驗(yàn)規(guī)范。包括將要遵循的規(guī)定如道德和專業(yè)行為、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范、報(bào)告及專業(yè)人員的資格。,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證,主要通過獨(dú)立于臨床試驗(yàn)部門的質(zhì)量保證部門實(shí)施?；閱T應(yīng)按照SOP進(jìn)行系統(tǒng)檢查，起到了解、反饋指導(dǎo)、評價和確認(rèn)的作用。只有實(shí)施良好的質(zhì)量控制，才能達(dá)到較好的質(zhì)量保證。,（三） 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的 目的及重要性,目的： 確保試驗(yàn)遵循臨床試驗(yàn)方案和管理法規(guī) 保證臨床試驗(yàn)中受試

5、者的權(quán)益 確保試驗(yàn)記錄和報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整可信 重要性： 確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,二.臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制,（一）質(zhì)量控制的目標(biāo)1.可靠性2.真實(shí)性3.可比性4.完整性,1.可靠性 又名重復(fù)性、精確性，其對立面是隨機(jī)誤差，也叫抽樣誤差，故在研究中應(yīng)盡量采取措施減少抽樣誤差。,2.真實(shí)性 即準(zhǔn)確度，指臨床試驗(yàn)實(shí)施中所獲取的有關(guān)數(shù)據(jù)必須符合受試對象有關(guān)的臨床觀察和檢測的真實(shí)情況。也即采用數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠性。,3

6、.可比性 即均衡性。它的對立面是不均衡性。在試驗(yàn)組和對照組比較時，除處理因素不同之外，其余非處理因素均應(yīng)使其齊同（一般達(dá)不到絕對相同）。,4.完整性 資料的完整性指收集的資料包括與藥物有效性、安全性評價相關(guān)的一切重要的個體特征和臨床資料。,（二）如何制定SOP？,1.臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,（1）系指為有效地實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程（2）SOP應(yīng)是可操作的，有詳細(xì)的操作步驟以便遵從

7、。,2. 臨床試驗(yàn)前應(yīng)對所有參試人員進(jìn)行相關(guān)的SOP培訓(xùn)，并在試驗(yàn)開始階段認(rèn)真監(jiān)查SOP的執(zhí)行，在執(zhí)行中應(yīng)對SOP的適用性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，對確認(rèn)不適用的SOP進(jìn)行修改和補(bǔ)充。,3.臨床試驗(yàn)過程的每項(xiàng)工作都應(yīng)根據(jù)GCP、有關(guān)法規(guī)及管理規(guī)定、工作職責(zé)、該工作的技術(shù)規(guī)范和該試驗(yàn)方案的要求制定該項(xiàng)工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。,需制定SOP的工作項(xiàng)目（一）,1.試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)2.知情同意書準(zhǔn)備3.倫理委員會申報(bào)和審批4.研究者手冊的準(zhǔn)備5.

8、研究者的選擇和訪問,需制定SOP的工作項(xiàng)目（二）,6.臨床試驗(yàn)程序7.實(shí)驗(yàn)室8.實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控9.試驗(yàn)用藥品的管理10.不良事件記錄及嚴(yán)重不良事件報(bào)告,需制定SOP的工作項(xiàng)目（三）,11.數(shù)據(jù)處理和檢查12.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與檢查13.研究檔案保存和管理14.研究報(bào)告的撰寫,4.在臨床試驗(yàn)過程中，申辦者、CRO及研究者均應(yīng)制定相應(yīng)的SOP。即SOP不是僅針對研究者而言的。,（四）臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（CSOP）實(shí)例

9、 以2期臨床試驗(yàn)為例，作為主要研究者如何制定CSOP？ 分為：臨床試驗(yàn)開始前 臨床試驗(yàn)進(jìn)行中 臨床試驗(yàn)結(jié)束后,1.臨床試驗(yàn)開始前,（1）有國家藥品監(jiān)督管理局批文和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。（2）由申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料（3）與申辦者討論并設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案及試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。,1.臨床試驗(yàn)開始前,（4）主持召開臨床試驗(yàn)布置會（申辦者、牽頭單位及參加

10、單位的主要研究人員和監(jiān)查員參加），討論試驗(yàn)方案，分配任務(wù)。（5）修定方案，制定隨機(jī)表。（6）有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批文、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、方案等）送倫理委員會審批，并獲書面批準(zhǔn)書。,1.臨床試驗(yàn)開始前,（7）與申辦者簽訂合同。（8）試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。（9）試驗(yàn)場所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施。,2.試驗(yàn)進(jìn)行中,（1）按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例（隨機(jī)、盲法）。（2）入選受試者簽署知情同意書。（3）按規(guī)定的

11、流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。按規(guī)定時間填寫病例及病例報(bào)告表。,2.試驗(yàn)進(jìn)行中,（4）監(jiān)查員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，作好數(shù)據(jù)核對及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。（5）研究者與個參加單位保持經(jīng)常的聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題，并做好記錄。,2.試驗(yàn)進(jìn)行中,（6）試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時將標(biāo)本送至指定單位檢查。（7）臨床試驗(yàn)進(jìn)程中根據(jù)申辦者提供的有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料

12、情況及時通報(bào)有關(guān)參加人員。,2.試驗(yàn)進(jìn)行中,（8）臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對試驗(yàn)方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時，均應(yīng)申報(bào)倫理委員會審批，并獲書面同意。（9）臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如藥政管理部門對有關(guān)法規(guī)有補(bǔ)充意見時，應(yīng)及時對試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會報(bào)告。,2.試驗(yàn)進(jìn)行中,（10）發(fā)生不良事件時，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)報(bào)告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時給予適當(dāng)處理并作好記錄。（11）進(jìn)行中期小結(jié)及評估

13、，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整或修改時，應(yīng)送交倫理委員會審批后執(zhí)行。,3.試驗(yàn)結(jié)束后,（1）有牽頭單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時間。（2）收齊所有資料，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人及監(jiān)查員審核后簽字。（3）按試驗(yàn)方案中的規(guī)定程序揭盲、統(tǒng)計(jì)、分析。,3.試驗(yàn)結(jié)束后,（4）各參加單位作好試驗(yàn)報(bào)告，連同原始資料交牽頭單位。（5）召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充。,3.試驗(yàn)結(jié)束后,（6）對療效作出評價，對不良事件或嚴(yán)重不良事件作出評估和說

14、明，并對試驗(yàn)藥品的安全性作出評價。（7）按申報(bào)要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的試驗(yàn)報(bào)告，送交申辦者。（8）原始資料歸檔。（9）準(zhǔn)備答辯。,（三）質(zhì)量控制的措施,1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)或?qū)嵤┰囼?yàn)工作之前，要對可能產(chǎn)生的各種誤差有清醒的認(rèn)識，有預(yù)見才能有預(yù)防。 2.試驗(yàn)對象和變量要給予明確的規(guī)定。 3.試驗(yàn)對象的選擇和分配要做到隨機(jī)化。,,4.盡可能作到盲法試驗(yàn)，特別是以主觀觀察指標(biāo)為主的試驗(yàn)最好用雙盲試驗(yàn)。 5.做

15、到試驗(yàn)組與對照組的均衡性。 6.參加研究的試驗(yàn)人員要有一定水準(zhǔn)，必要時組長單位要召集試驗(yàn)人員進(jìn)行統(tǒng)一技術(shù)培訓(xùn)和技術(shù)考核。,7.使用的測量儀器要達(dá)標(biāo)，并事先予以校準(zhǔn)。 8.測量的數(shù)據(jù)盡可能地量化，特別是一些主觀觀察的項(xiàng)目，若將定性的數(shù)據(jù)換成定量或半定量的數(shù)據(jù)更好。 9.適當(dāng)加大研究樣本容量，或減少數(shù)據(jù)之間的變異度來增加樣本的可靠性，即降低隨機(jī)誤差以提高測量的精密度。,10.新藥臨床試驗(yàn)進(jìn)行中或結(jié)束時，要隨時檢查試

16、驗(yàn)進(jìn)程是否嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)方案要求去執(zhí)行，特別是對誤差和偏倚的控制是否貫徹始終，臨床病例報(bào)告表的填寫是否符合要求，臨床多中心間對各種標(biāo)準(zhǔn)的掌握是否一致，是否執(zhí)行了統(tǒng)一的質(zhì)量控制措施等。,11.牽頭單位應(yīng)制定規(guī)章制度以保證質(zhì)量要求，并有組織措施和監(jiān)督管理制度，申辦者應(yīng)有監(jiān)查員，隨時檢查試驗(yàn)單位試驗(yàn)執(zhí)行情況。,12.研究者應(yīng)當(dāng)盡量設(shè)法減少病人中途退出治療。為了病人的利益，有時必須改變病人的治療方案，如對癌證病人用化療毒性反應(yīng)過大等，但必須有充分

17、依據(jù)。對于退出治療的病人仍應(yīng)對其病情進(jìn)行隨訪以便進(jìn)行分析。,13.由于病人不夠合作等原因未參加所有隨訪而導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失，一般說來是隨機(jī)的，去除隨機(jī)的數(shù)據(jù)對分析結(jié)果的影響不大。但應(yīng)注意，若病人是因病情過重等而未隨訪，則會產(chǎn)生偏性。,三.臨床試驗(yàn)的監(jiān)查,（一）國家藥品監(jiān)督管理局《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》中第七章（第44條—第46條）專門對“監(jiān)查員的職責(zé)”進(jìn)行了要求，明確地提出了監(jiān)查的目的。,監(jiān)查是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄

18、與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和有關(guān)法規(guī)。 ——第44條,（二）設(shè)立監(jiān)查員的意義,實(shí)施GCP管理有多個環(huán)節(jié)。在整個過程中除了研究者和申辦者的認(rèn)真努力外，按照GCP的要求設(shè)立監(jiān)查員，并切實(shí)執(zhí)行其職責(zé)是至關(guān)重要的。,通過監(jiān)查使申辦者得以隨時了解試驗(yàn)執(zhí)行過程中的情況，及時發(fā)現(xiàn)和改正存在的問題，從而在最大程度上控制臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。,（三）在實(shí)施GCP管理中如何做好監(jiān)

19、查員的工作,1.認(rèn)真挑選合格的監(jiān)查員,監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人 具有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷和知識（有大專學(xué)歷和3-5年從事臨床研究工作的實(shí)踐） 經(jīng)過必要的培訓(xùn),1.認(rèn)真挑選合格的監(jiān)查員,熟悉GCP和有關(guān)法規(guī)熟悉試驗(yàn)用藥品的有關(guān)資料和臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)文件對統(tǒng)計(jì)學(xué)知識有一定了解 有公關(guān)能力 身體健康，能吃苦耐勞 工作認(rèn)真，辦事負(fù)責(zé),2.監(jiān)查員訪視SOP,1.監(jiān)查的時間安排

20、根據(jù)臨床試驗(yàn)方案和預(yù)計(jì)進(jìn)度，制定訪視時間表2.訪視前，復(fù)習(xí)試驗(yàn)方案、研究者手冊及相關(guān)資料,2.監(jiān)查員訪視SOP,3.根據(jù)監(jiān)查項(xiàng)目表進(jìn)行監(jiān)查 根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)度、受試者入組情況及相關(guān)檢查項(xiàng)目的完成情況，制定監(jiān)查程序和項(xiàng)目表，定期監(jiān)查，并撰寫監(jiān)查報(bào)告。4.加強(qiáng)與各試驗(yàn)單位的聯(lián)系5.原始資料審核 試驗(yàn)結(jié)束后，與研究者一起對試驗(yàn)病例、病例報(bào)告表的數(shù)據(jù)和內(nèi)容進(jìn)行審核。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（1）在臨床試驗(yàn)前，確認(rèn)各試驗(yàn)承

21、擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件，包括人員配備與訓(xùn)練，各種與試驗(yàn)有關(guān)的檢查、實(shí)驗(yàn)設(shè)備齊全，工作情況良好，估計(jì)有足夠數(shù)量的受試者，了解研究人員分工，承擔(dān)任務(wù)，熟試驗(yàn)方案情況，參與申辦者和研究者簽訂試驗(yàn)合同書。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（２）確認(rèn)受試者的入選符合倫理學(xué)原則，監(jiān)查知情同意過程及知情同意書（簽字日期與入選日期、簽名情況）。（３）檢查受試者的原始記錄，將CRF表與原始記錄核對，標(biāo)出疑問數(shù)據(jù)，請研究人員確認(rèn)或更正，保證數(shù)據(jù)的完整準(zhǔn)確、

22、真實(shí)可靠。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（4）確認(rèn)受試者符合試驗(yàn)方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)，不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。證候總積分計(jì)算正確，病情程度判斷正確。（5）確認(rèn)合并疾病及合并用藥已如實(shí)記錄。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（6）確認(rèn)藥品管理員按患者就診順序及依據(jù)藥物編碼順序發(fā)藥，并按“試驗(yàn)用藥使用記錄表”規(guī)定項(xiàng)目正確記錄。確認(rèn)患者剩余試驗(yàn)藥品已回收，依從性計(jì)算正確。（7）受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行訪視，有無拖延或遺漏。,3.監(jiān)查

23、內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（8）確認(rèn)CRF表中所有項(xiàng)目填寫完整，數(shù)據(jù)記錄真實(shí)準(zhǔn)確，無空項(xiàng)、漏項(xiàng)，記錄前后的一致性，有無矛盾或遺漏。（9 ）實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目齊全，原始檢驗(yàn)報(bào)告均粘貼在“化驗(yàn)單粘貼頁”上，并已正確填寫“實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果報(bào)告表”。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（10）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。對輕微異常且懷疑有檢驗(yàn)誤差的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目已經(jīng)復(fù)核原始單據(jù)或復(fù)查相關(guān)項(xiàng)目。（11）已完成試驗(yàn)病例的CRF表，已交研究

24、負(fù)責(zé)人審核簽字并集中保管。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（12）確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在24小時內(nèi)作出報(bào)告，緊急情況下對個別受試者的破盲已記錄并述明理由。確認(rèn)受試者的退出與失訪均已記錄并說明理由。（13）確認(rèn)療效與安全性評價判斷正確。,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,（14）確認(rèn)CRF表書寫正確，如有錯誤發(fā)生，已作正確修改或注明，必要時說明更改理由。（15）對試驗(yàn)藥品的檢查 ①檢查藥品的保存和記錄情況，確認(rèn)

25、試驗(yàn)用藥品已按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄；,3.監(jiān)查內(nèi)容（監(jiān)查員的職責(zé)）,②檢查藥品數(shù)量與記錄的數(shù)量核對，患者用藥記錄卡齊全； ③檢查盲碼信封； ④檢查藥物使用情況的記錄，是否違反方案要求。,4.臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告內(nèi)容,監(jiān)查員每次監(jiān)查后要及時填寫臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告（1）國家藥品監(jiān)督管理局批件號。（2）被監(jiān)查病例的藥物編號：000號-000號（3）被監(jiān)查研究單位：（4）監(jiān)查項(xiàng)目：按照上述內(nèi)容逐一

26、記錄。,4.臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告內(nèi)容,（5）監(jiān)查結(jié)果：監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)以及對錯誤、漏項(xiàng)作出的糾正。確認(rèn)監(jiān)查合格的病例例數(shù)，需要完善的病例例數(shù)。（6）試驗(yàn)進(jìn)度：已完成試驗(yàn)病例數(shù)，已入組正在進(jìn)行試驗(yàn)觀察的病例數(shù)，尚未入組的病例數(shù)。（7）需要協(xié)助研究者進(jìn)行的相關(guān)事宜。（8）監(jiān)查員簽字。（9）監(jiān)查日期。,5.訪視中常見的問題,我國當(dāng)前的臨床試驗(yàn)雖然設(shè)立了不少的臨床藥理試驗(yàn)基地，但都不是專門從事新藥臨床試驗(yàn)的醫(yī)院，醫(yī)院里的醫(yī)務(wù)人員把日常看病視為正業(yè)

27、，而往往把所承擔(dān)的新藥臨床試驗(yàn)看作是“副業(yè)”或額外負(fù)擔(dān)，而新藥臨床試驗(yàn)要求又高，所填表格名目繁多，確實(shí)給研究者增添了不少麻煩。,5.訪視中常見的問題,加之GCP剛開始正式實(shí)施，還缺乏具體實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，因此，在試驗(yàn)中出現(xiàn)一些這樣那樣的問題在所難免。但只要認(rèn)真對待，及時糾正，仍可保證臨床試驗(yàn)順利地進(jìn)行。,5.訪視中常見的問題,（1）分組包干（2）“頂替”隨機(jī)號（3）治前檢查漏項(xiàng)/治后未復(fù)查（4）化驗(yàn)單頂替（5）病例報(bào)告表未及時填寫,5.

28、訪視中常見的問題,（6）不敢讓病人簽署知情同意書（7）數(shù)字錯了隨便涂改（8）未讀試驗(yàn)方案就盲目進(jìn)行試驗(yàn)（9）隨訪率低,四.臨床試驗(yàn)的稽查,稽查是指由藥政監(jiān)督管理部門、申辦者委托不直接涉及該臨床試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范與法規(guī)要求相符?；槭桥R床試驗(yàn)質(zhì)量保證不可缺少的重要部分。,良好的臨床稽查需要投入充分的時間?；椴皇呛唵蔚卦L問試驗(yàn)單位，再粗略寫份報(bào)告。而是

29、應(yīng)充分計(jì)劃，認(rèn)真記錄。用從稽查得到的數(shù)據(jù)來評估臨床進(jìn)行的有效性和可靠性，并確定今后的進(jìn)行趨勢。 稽查結(jié)果有助于發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)，改進(jìn)臨床試驗(yàn)進(jìn)程，明確是否需要培訓(xùn)或采取進(jìn)一步的措施。有助于驗(yàn)證新藥申請中包括的數(shù)據(jù)是否符合SDA的要求。,（一）稽查人員資格要求,1.是獨(dú)立的觀察者。2.了解研究規(guī)定和GCP要求。3.了解公司制度和程序。4.了解試驗(yàn)方案。5.了解試驗(yàn)藥品知識和研究資料。6.具有試驗(yàn)藥品及其適應(yīng)癥方面的醫(yī)學(xué)專

30、業(yè)知識。,（一）稽查人員資格要求,7.有評估文檔資料的能力和經(jīng)驗(yàn)。8.有與監(jiān)查員、項(xiàng)目經(jīng)理和研究人員交流而了解試驗(yàn)的能力。9.可編定有效稽查計(jì)劃。10.具有有效評估和解決實(shí)際問題的能力。11.了解試驗(yàn)的全面情況和要求。12.有團(tuán)隊(duì)合作的精神和能力。,（二）稽查方式,1.臨床試驗(yàn)常規(guī)稽查2.臨床試驗(yàn)重點(diǎn)稽查,1.臨床試驗(yàn)常規(guī)稽查,（1）辦公室內(nèi)的文件稽查：所有的臨床試驗(yàn)文件和監(jiān)查報(bào)告。 （2）試驗(yàn)現(xiàn)場的稽查：原始文件、病例報(bào)

31、告表、試驗(yàn)藥品、知情同意書、人員和設(shè)備的稽查。,2.臨床試驗(yàn)重點(diǎn)稽查,對監(jiān)查人員報(bào)告的某些問題或其他理由進(jìn)行的稽查，通常是對臨床試驗(yàn)的某一環(huán)節(jié)進(jìn)行稽查。常見的有：方案依從性的稽查、不良事件的稽查、數(shù)據(jù)記錄的稽查等。,（三）稽查的次數(shù)和時間,（1）次數(shù)：1次—2次/年（2）時間： ①前期稽查：在完成受試者入選20%或50%的時候進(jìn)行。 ②后期稽查：在項(xiàng)目完成準(zhǔn)備遞交資料時進(jìn)行,（四）臨床試驗(yàn)稽查程序,1.明確試驗(yàn)方

32、案中的關(guān)鍵因素；2.確定資料來源；3.準(zhǔn)備資料數(shù)據(jù)收集表；4.設(shè)計(jì)稽查；5.評估來自內(nèi)部原始資料的數(shù)據(jù)資料；,（四）臨床試驗(yàn)稽查程序,6. 收集來自試驗(yàn)單位的信息；7. 編輯、編碼、制表和分析數(shù)據(jù)；8. 提出意見建議；9. 準(zhǔn)備報(bào)告草案；10. 完成最終報(bào)告。,1.明確試驗(yàn)方案中的關(guān)鍵因素,明確試驗(yàn)方案中直接影響試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素，這些因素為稽查提供了范疇及重點(diǎn)，使稽查有的放矢。,2.確定資料來源,列好滿足臨床試

33、驗(yàn)?zāi)康囊蟮馁Y料清單，在公司內(nèi)部可能獲得的資料包括入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人員手冊、信函、監(jiān)查員報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室規(guī)范、藥品收發(fā)記錄、數(shù)據(jù)打印結(jié)果、與監(jiān)查員的討論、試驗(yàn)單位的歷史、既往的研究者，以及監(jiān)查報(bào)告記錄。,3.準(zhǔn)備資料數(shù)據(jù)收集表,當(dāng)稽查員在內(nèi)部記錄里找不到他們需要的資料時，他們應(yīng)必須計(jì)劃到試驗(yàn)單位收集。這就需要編制資料數(shù)據(jù)收集表。,4.設(shè)計(jì)稽查,稽查通過評估數(shù)據(jù)來體現(xiàn)。 評估數(shù)據(jù)的兩種常用方法：（1）概率性評估：包括簡單的隨機(jī)取樣，

34、指的是從組內(nèi)一系列的變量或項(xiàng)目中系統(tǒng)地抽樣，按照某個特征在組內(nèi)分層，再隨機(jī)地選取某些層。（2）非概率性評估：指通過判斷選取數(shù)據(jù)變量。,5.評估來自內(nèi)部原始資料的數(shù)據(jù)資料,審閱試驗(yàn)方案及已完成病例報(bào)告表的樣本、監(jiān)查員訪問報(bào)告、內(nèi)部備忘錄、機(jī)構(gòu)審查委員會、臨床試驗(yàn)前訪問報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室正常值、證書以及臨床試驗(yàn)有關(guān)的醫(yī)療文件。記錄在試驗(yàn)單位訪視發(fā)現(xiàn)的所有不符之處。包括：知情同意書、原始資料與CRF之間、試驗(yàn)方案與CRF之間是否有不符之處，檢查C

35、RF的填寫（如筆跡有無涂改、是否整潔等），檢查不良事件、伴隨用藥、藥物發(fā)放和藥品清點(diǎn)的記錄等。,6. 收集來自試驗(yàn)單位的信息,查訪前，稽查人員應(yīng)明確稽查目的，要有針對性地提問，有針對性地回答，附帶評論以及解釋會有助于理解稽查的最終結(jié)果。,7. 編輯、編碼、制表和分析數(shù)據(jù),稽查人員通過數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論、提出建議并做出決定 。對任何顯著性差異要進(jìn)行解釋。,8.提出意見建議,通過稽查數(shù)據(jù)得出結(jié)論后，稽查人員（若具有資格并且沒有規(guī)定限制）

36、應(yīng)提出建議。通常要求理解臨床試驗(yàn)的實(shí)際細(xì)節(jié)。只有從臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)出發(fā)得出的結(jié)論才是有意義的。 建議必須從事實(shí)為基礎(chǔ) ，考慮其是否符合規(guī)章要求，臨床醫(yī)師執(zhí)行它的可行性，以及采取建議措施的收益與風(fēng)險。,8.提出意見建議,稽查很少能提供絕對答案。大部分臨床試驗(yàn)和涉及問題的復(fù)雜性表明沒有單一、簡單和最終的答案?；楹苌佼a(chǎn)生絕對的因果證據(jù)。建議的有效性取決于稽查的設(shè)計(jì)。在最后的分析中，建議成功與否很大程度上取決于對稽查所要解決的問題給予定義的明

37、確程度。,9.準(zhǔn)備報(bào)告草案,給接受稽查的每位研究人員和每個臨床試驗(yàn)單位準(zhǔn)備一份書面稽查報(bào)告。一份好的報(bào)告應(yīng)該描述臨床試驗(yàn)的實(shí)施或進(jìn)程，包括試驗(yàn)方案的偏離、規(guī)則或指導(dǎo)原則，以及/或者公司政策和規(guī)程?；閳?bào)告應(yīng)在指出所發(fā)現(xiàn)問題情況的基礎(chǔ)上，提出隨后應(yīng)采取的有效行動計(jì)劃和定期的情況報(bào)告。,10.準(zhǔn)備最終報(bào)告,質(zhì)保（QA）管理人員審查草案后，結(jié)合他們的意見修改，準(zhǔn)備一份分發(fā)單位名單。分發(fā)單位是基于稽查中發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重性和知曉的必要性來決定的。例