吳春麗--中獸藥新藥研發(fā)中質量控制指標選擇的策略

1、單 位：鄭州大學 鄭州愛己愛牧生物技術有限公司主 講 人：吳春麗,中獸藥新藥研發(fā)中質量控制指標選擇的策略,藥理學博士，鄭大藥物化學學科帶頭人 獸用化學藥品產業(yè)技術創(chuàng)新戰(zhàn)略聯盟，理事,,吳春麗,學習經歷：1993.06年 獲河南大學應用化學學士學位2003.06年 獲鄭州大學有機化學碩士學位2011.06年 獲華中科技大學藥理學博士學位2014.09-2015.10 到美國加州大學歐文分校訪問學

2、者工作經歷：1993.07-2004.04 鄭州獸藥廠2004.05-至今 鄭州大學藥學院,,本人簡介,,,,,,,,,1.中藥的物質基礎與質量標準,,2.中藥的制備工藝過程與質量控制,,,,,,,3.計算機在中藥方劑篩選中的應用,,中藥的物質基礎與質量標準,,中藥是一個復雜系統(tǒng),在中藥復雜系統(tǒng)中資源是第一要素,藥材好藥才好,,經典名方中藥產業(yè)研發(fā)過程控制,什么是中醫(yī)的經典名方？經典名方取之有據、來自經典醫(yī)籍、專家共識,（

3、1）所有藥味不宜過多，以8-10味藥以下為好。工藝過于復雜，與質量有關的有效性、安全性難以追溯，藥效物質基礎的過程控制難以可行；（2）藥味安全性高，不含十八反，十九畏藥材，不含有毒性藥材或國家限制使用的藥材（如動物礦物藥材）；（3）結合現代醫(yī)療需求，針對證候同時，能覆蓋發(fā)病率高、確有療效；（4）所用藥材必基于道地藥材基源清楚、飲片必須給予規(guī)范才能確保質量和療效。,中藥材的基源問題,中藥材多來源、多產地等復雜情況在《中國藥典》20

4、15 年版一部收錄的中藥材中，來源于2 種或3 種，甚至4 種或5 種的多基原情況較普遍（約占《中國藥典》收載中藥材品種的三分之一）。,,,野生人參與栽培的人參質量一樣嗎？,2015版《中國藥典》一部收載中藥材,中藥材665種（含飲片和提取物）,210余種既沒有成分的定性鑒別，也沒有定量測定,品種超過80%沒有經過系統(tǒng)的化學成分研究,中藥材是飲片的基礎,中藥材是提取物的基礎,中藥材是中成藥的基礎,半夏測定琥珀酸（非專屬性成分）鐵皮石斛

5、測定腺苷（非專屬性成分） 板藍根測定精氨酸（非專屬性成分） 蒲公英測定咖啡酸（廣泛存在）一枝黃花檢測蘆丁（廣泛存在）,這些不能反應藥材資源的藥用本質,成分檢測缺乏特征性，廣泛存在各種中藥材及植物中，給這些藥材的質量控制帶來漏洞,有的既不是主要藥效成分，也不是專屬性成分，檢測他們對其質量控制沒有意義,《中國藥典》努力提高標準,,,甲基正壬酮,實例驗證：魚腥草及魚腥草注射液的物質基礎及指紋圖譜研究,同批次干、鮮魚腥草對照圖,四川雅安

6、鮮魚腥草地上部分,(-)-4-萜品醇,乙酸龍腦酯,甲基正壬酮,月桂烯,魚腥草素（癸酰乙醛）,四川雅安鮮魚腥草地下部分,甲基正壬酮,月桂烯,(-)-4-萜品醇,乙酸龍腦酯,魚腥草素（癸酰乙醛）,四川同批次魚腥草鮮草地上部分和地下部分化學成分對照圖,,甲基正壬酮,信陽鮮魚腥草地上部分,月桂烯,(-)-4-萜品醇,乙酸龍腦酯,甲基正壬酮,魚腥草素（癸酰乙醛）,癸醛,1-癸醇,信陽鮮魚腥草地下部分,甲基正壬酮,乙酸龍腦酯,(-)-4-萜品醇,松

7、油醇,,,衛(wèi)生部版標準中魚腥草注射液指紋圖譜,【制法】 鮮魚腥草2000g進行水蒸氣蒸餾，收集初餾液2000ml，再進行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入7g氯化鈉及5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水使成1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得。,衛(wèi)生部版標準中鮮魚腥草指紋圖譜,自擬的魚腥草注射液指紋圖譜,HP-5為固定相的毛細管柱,中國獸藥典的魚腥草注射液圖譜,為什么定這幾種成分？和魚腥草注射液的療效有沒有關系？,魚腥草注射液中各化

8、學成分對金葡菌的抑制作用,,,,,,抗溶血活性,,,,,特征質量標示物的選定,,特征質量標示物的選定,,某藥劑口服液組方中幾種中藥材在300nm的液相色譜圖對比,,某藥劑口服液組方中幾種中藥材在300nm的液相色譜圖對比,,某藥劑口服液在不同紫外條件下的液相色譜圖,,雙黃連注射液指紋圖譜,,中藥的制備工藝過程與質量控制,,,張仲景《傷寒論》麻杏石甘湯：上四味，以水七升（今1400毫升)，煮麻黃，減二升（？）（今400毫升），去上沫，內諸

9、藥，煮取二升（今400毫升），去渣，溫服一升（今200毫升）。東晉葛洪所著的 《肘后備急方》：青蒿一握，以水二升漬（？），絞取汁，盡服之。,麻黃堿是麻黃發(fā)汗的主要物質基礎。麻黃堿和偽麻黃堿的分子量較小，都具有揮發(fā)性。,青蒿素的作用。青蒿素結構特殊，對熱不穩(wěn)定。,經典名方中藥工藝過程與質量控制,如果對該藥重新制定質量標準，您有什么辦法？,,《本草通玄》： 白豆蔻，其功全在芳香之氣，一經火炒，便減功力；即入湯液，但當研細，乘沸

10、點服尤妙?！妒備洝罚呵噍锶~一兩 ，甘草一錢，水煎服。《傷寒論》茯苓桂枝甘草大棗湯。上四味，以甘瀾水1斗（今2000毫升），先煮茯苓減2升（今400毫升）， ，納諸藥，煮取3升（今600毫升），每服1升（今200毫升），去滓溫服，日3次。,主要質量指標檢測：薄層色譜和液相色譜。,,計算機篩選在中藥和方劑的應用,立題依據的選擇：傳統(tǒng)中醫(yī)藥名方，臨床驗方， 現代的科技手段,

11、Shuo Gu,Ning Yin,Jianfeng Pei and Luhua Lai.Mol. BioSyst., 2013,9, 1931,5-脂氧合酶白三烯A4水解酶前列腺素合成酶環(huán)氧合酶-1環(huán)氧合酶-2,280個化合物,清熱解毒類中藥的篩選,，Mol.BoiSyst.,2013,9,1931,PGE2,LTB4,白虎湯，麻杏石甘湯，雙黃連,PGE2 or LTB4兩種途徑的評價,中草藥對流感病毒的篩選,,對流

12、感病毒作用靶點的計算機篩選,312個化合物,各藥材中對H7N9有效的化合物,國家衛(wèi)生計生委2013年3月推薦的抗H7N9的中藥處方中，包含10種單味藥，北大課題組的計算研究表明其中5種中藥（金銀花、連翹、青蒿、黃芩、甘草）對于H7N9病毒的多種蛋白可以具有較好的抑制作用。而板藍根表現出可以與多種流感病毒來源蛋白廣譜作用的特性，在一定程度上表明板藍根用于防治流感的合理性。,經篩選對H7N9共同有效的化合物,黃芩中成分2102,黃芩中成分7

13、278,板藍根中成分11030,青蒿中成分16851,甘草中成分11444,桂枝中成分11444,大青葉中成分18287,,人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1版）,疫毒犯肺，肺失宣降癥狀：發(fā)熱，咳嗽，少痰，頭痛，肌肉關節(jié)疼痛。治法：清熱宣肺。參考處方：桑葉 金銀花 連翹 炒杏仁 生石膏 知母 蘆根 青蒿 黃芩 生甘草中成藥：可選擇疏風解毒膠囊、連花清瘟膠囊、清開靈注射液。 疫毒壅肺，

14、內閉外脫癥狀：高熱，咳嗽，痰少難咯，憋氣，喘促，咯血，四末不溫，冷汗淋漓，躁擾不安，甚則神昏譫語。治法：清肺解毒，扶正固脫參考處方：炙麻黃 炒杏仁 生石膏 知母 魚腥草 黃芩 炒梔子 虎杖 山萸肉 太子參加減：高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語者，上方送服安宮牛黃丸；中成藥：可選擇參麥注射液、生脈注射液。,01,02,03,04,,新藥研發(fā)，一場勇者的游戲！,我們致力于：中獸藥新藥研發(fā)服務