多囊卵巢綜合征的防治進展

1、多囊卵巢綜合征(PCOS)的防治進展,,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,概述,定義 ? 具有月經(jīng)稀少/閉經(jīng)、高雄激素血癥(多毛、痤瘡)、多囊卵巢(PCO)等表現(xiàn)的一組疾病PCOS ≠ PCO在青春期、育齡期婦女 PCOS ? 5~10％ PCO ? 16~22%,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床

2、表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,正常卵泡的發(fā)育及激素水平的變化,,病因和發(fā)病機制,確切病因不明可能發(fā)病機制為： 多基因遺傳是發(fā)病基礎(chǔ) 后天環(huán)境因素是誘因,病因和發(fā)病機制,家族遺傳神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂異常高雄激素分泌胰島素抵抗、高胰島素血癥肥胖卵巢自身分泌調(diào)節(jié)異常,病因--家族遺傳,相關(guān)基因：膽固醇側(cè)鏈裂解酶基因胰島素基因IRS-1、IRS-2基因醛固酮合成酶基因乙

3、醛脫氫酶-6基因視黃醇脫氫酶-2 基因,病因-神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經(jīng)對GnRH神經(jīng)元抑制作用↓雌激素對促性腺激素及GnRH的負反饋↓ }? 持續(xù)高頻、高強度的GnRH脈沖 ? LH合成↑、FSH合成 ↓ ? LH/FSH ↑,病因-神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,LH ↑ ?激活卵巢卵泡膜細胞的細胞色素P450c17?將膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素?雄激素↑雄激素在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化成雌激

4、素?E1(脂肪組織中轉(zhuǎn)化) ↑ ↑ 、E2(卵巢中轉(zhuǎn)化) ↑ ，E1／E2>1 ? 雌激素的周期性變化消失 }?卵泡不發(fā)育和排卵障礙,病因-雄激素分泌↑,卵巢源性----LH↑ ?卵泡膜細胞P450c17，17－α羥化酶，17、20－裂解酶的活性↑ ?雄激素合成↑腎上腺源性----腎上腺P450c17的活性↑ ?雄激素合成↑}?雄激素↑(T、DHEA、DHEA-S、Δ4A、A、DHT)?多毛、痤瘡,抑制卵泡發(fā)育

5、(?閉鎖卵泡、卵泡囊樣變)、排卵障礙,病因-雄激素分泌↑,二種來源誰為主？地米抑制試驗--被抑制--腎上腺源性 不被抑制--卵巢源性,病因-胰島素抵抗,胰島素受體絲氨酸磷酸激酶缺陷?自身磷酸化的缺陷卵泡內(nèi)膜細胞的IRS-2 過度表達、IRS-2與IRS-1間的失衡GluT4 活性↓ }?胰島素抵抗(受體數(shù)下調(diào)、親和力正

6、 常、抗體陰性) ?代償性高胰島素血癥,病因-胰島素抵抗,胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥?GnRH活性↑? LH釋放↑?LH ↑?卵泡內(nèi)膜細胞17-α羥化酶作用↑ ?雄激素合成↑?雄激素↑? SHBG ↓ ? FT ↑,病因-胰島素抵抗,胰島素抵抗是PCOS發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)?PCOS的IGT和T2DM的發(fā)生率較普通人群↑↑(5－10 X)，并且

7、起始發(fā)生IGT的年齡明顯提早（約30－40歲）?PCOS的心血管系統(tǒng)的損害↑↑ (即使在無心血管癥狀的年青婦女中，此種損害亦明顯存在),病因-胰島素抵抗,與胰島素抵抗不明顯的PCOS患者相比，存在明顯胰島素抵抗的患者更可能存在肥胖、黑棘皮病、多毛癥、對排卵藥氯米芬抵抗,病因-胰島素抵抗,最近的研究顯示PCOS患者存在著炎癥因子水平的增高----C－反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、組織纖溶酶激活物和纖溶酶激活物抑制因子－1,病因-肥胖,胰島素

8、抵抗SHBG活性↓?FT↑雄激素在脂肪組織中的芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌激素↑(E1)、雌激素周期性消失可能存在瘦素等脂源性細胞因子與下丘腦神經(jīng)肽(NPY)間的反饋異常,病因-卵巢自身分泌調(diào)節(jié)異常,卵泡旁分泌缺陷有關(guān) 卵泡液中IGFs↑?↑卵泡膜細胞對LH的反應(yīng)抗卵巢抗體呈陽性？,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,臨床表現(xiàn),異質(zhì)性進行性,典型的臨床表現(xiàn),多青春期發(fā)病不孕與月經(jīng)異常--

9、--無排卵、月經(jīng)期不規(guī)律、少、閉經(jīng)、功血高雄激素血癥----痤瘡、多毛(終期毛)、喉結(jié)、陰蒂肥大、肌肉發(fā)達、乳腺發(fā)育落后中心性肥胖/黑棘皮----WHR>0.9/0.85、WC>102/88、 85/80代謝紊亂----Ins、TG、LDL、BS、 心血管疾病↑、HDL↓,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,Lab----激素檢查,GnRH刺激后LH過度↑ ，LH↑、FSH―↓，L

10、H/FSH≥2，周期性消失，雄激素(T、 Δ4A 、DHEA、DHEA-S 、DHT、A)↑E1↑，E2↓，E1/E2>1，雌激素周期性消失尿17－OHCS、17－KS↑PRL↑,影像學(xué)檢查,B超/CT/MRI卵巢體積增大----約為正常卵巢1~4倍，面積大于5.5 cm2，體積可達10 ml卵巢皮質(zhì)的周邊有多個囊性卵泡常≥10個，直徑2－8mm，間質(zhì)增多,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別

11、診斷治療,診斷-1,尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前診斷主要根據(jù)----臨床癥狀血激素水平的改變超聲提示多囊卵巢,診斷-2,確定性指標(biāo)----雄激素↑ 、月經(jīng)失調(diào)、高雄激素血癥表現(xiàn)、排除CAH及其它病因疑似性指標(biāo)----IR、圍初潮期起病、LH/FSH ↑ 、B超示PCO ----NIH， 1999,診斷-2,≥2/3排卵過少或停止排卵臨床和（或）

12、生化檢查顯示高雄激素血癥多囊卵巢(PCO) ----ESHRE、ASRM，2003,診斷,超聲診斷PCO的建議標(biāo)準(zhǔn)：≥1/212個或更多的直徑2－9mm的囊泡卵巢體積增大（大于10cm3） ----ESHRE、ASRM，2003,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,鑒別診斷,Cushing綜合征11－羥化酶及21－羥

13、化酶缺陷癥高PRL血癥及PRL瘤卵巢/腎上腺性雄激素腫瘤特發(fā)性多毛,PCOS,概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療,治療,治療原則----個體化、綜合化方法----飲食運動藥物--改善胰島素抵抗、促排卵治療、 抗高雄激素治療手術(shù),治療-↓IR-二甲雙胍,體重↓胰島素抵抗↓LH↓、FT↓ 、E2 ↓→排卵↑、懷孕↑、恢復(fù)正常月經(jīng),治療-↓IR-噻唑烷二酮,LH↓、FT↓、 SHBG↑ 胰島

14、素↓、IGF-1↓，并改善IRS-1及IRS-2間的不平衡瘦素↓→卵巢排卵率↑、恢復(fù)月經(jīng)周期,治療-促排卵-CC-1,促排卵治療的首選藥物低劑量能激活下丘腦和垂體的雌激素受體，使促性腺激素分泌↓高劑量則拮抗雌激素負反饋作用，使FSH水平↑→E 2↑→排卵,治療-促排卵-CC-2,用法----有月經(jīng)者自月經(jīng)第5天開始、無月經(jīng)者任意一天開始，50mg, qd X 5d，連續(xù)3個月經(jīng)周期為一療程 ---- 治療一個療

15、程后仍無排卵，可加量至每日100mg-150mg ----仍無效，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、HCG、胰島素增敏劑副作用----卵巢增大、潮熱、腹部或盆腔不適等,治療-促排卵-HMG/FSH,HMG/FSH----促使卵泡成熟，促進排卵副作用較多，只作為二線藥物，并嚴密監(jiān)測,治療-促排卵-GnRH/GnRH-a,GnRHGnRH-a----GnRH九肽類似物，半衰期延長，生物活性增強持續(xù)應(yīng)用可抑制垂體促性腺激素和卵巢

16、性激素的合成和釋放，抑制LH峰的過早形成，并同時加用HMG促卵泡成熟、誘發(fā)排卵,治療-促排卵-GH,促使卵巢粒層細胞增殖及成熟，增強卵巢對促性腺激素的反應(yīng)，促進卵巢卵泡內(nèi)膜細胞類固醇激素的合成主要用于卵巢對促性腺激素反應(yīng)不良的患者，與HMG聯(lián)合使用，能減少HMG的用量，加強卵巢對HMG的反應(yīng)，明顯提高排卵率與妊娠率,治療-促排卵-糖皮質(zhì)激素/HCG,與CC等聯(lián)合使用，促排卵，↓流產(chǎn)率HCG：停用CC后第7天加用 HCG 2000－

17、5000U肌注強的松：每日7.5mg-10mg,治療-促排卵-溴隱亭,選擇性多巴胺受體激動劑→激動下丘腦多巴胺受體→↓PRL的分泌主要用于PRL增高的患者劑量：每日1.25－2.5mg口服,治療-↓高雄激素血癥,藥物----口服避孕藥、安體舒通、孕激素、GnRH-a、地塞米松、達因,治療-↓高雄激素血癥,達因-35 (Diane-35) ----成分：醋酸環(huán)丙孕酮 2 mg + 炔雌醇 0.03 mg用法：月經(jīng)1st天，qd