多囊卵巢綜合征與妊娠丟失

1、多囊卵巢綜合征與妊娠丟失,,歷 史,1935 Stein、Levnthal 首報(bào)7例 閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖，Stein-Leventhal Syndrome 病理改變?yōu)殡p側(cè)卵巢增大及多囊性變，70s：內(nèi)分泌改變：LH增高，雄激素增高80s：高胰島素血癥、胰島素抵抗高分辨率的超聲檢查目前認(rèn)為病因涉及下丘腦、垂體、卵巢、腎上腺、胰腺及遺傳等諸多因素，是一種高度異質(zhì)性的疾病,患病率,育齡婦女： 5-10%婦科內(nèi)分泌臨床： 20

2、％-25％閉經(jīng)婦女：25％ 月經(jīng)稀發(fā)：87％多毛：92％,發(fā)病原因,目前仍不清楚下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常胰島素作用異常青春發(fā)育亢進(jìn)學(xué)說腎上腺功能異常遺傳因素的作用,PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn),NIH（1990）是第一次國(guó)際PCOS會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)在之后15年的研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS具有更多的征象和臨床特點(diǎn)-加強(qiáng)了對(duì)PCO的關(guān)注Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003）代表的是主流觀點(diǎn)，而非臨床研究結(jié)果新標(biāo)準(zhǔn)的確立使PCOS的診

3、斷更加標(biāo)準(zhǔn)化提出新的研究方向,Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003）,稀發(fā)排卵和/或無排卵高雄激素的臨床特征和/或生化指標(biāo)PCO三項(xiàng)符合兩項(xiàng)即可診斷PCOS除外其他病因，如腎上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤，柯氏綜合癥等強(qiáng)調(diào)‘除外其他病因’也為PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)內(nèi)容,PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(排卵稀發(fā)或無排卵),PCOS應(yīng)是正常促性腺激素水平和正常雌激素水平排除低促性腺激素性性腺功能減退排除卵巢早衰,目前對(duì)PCOS的診斷標(biāo)

4、準(zhǔn)(高雄激素血癥),排除腎上腺皮質(zhì)增生排除庫欣綜合征排除分泌雄激素腫瘤大劑量的外源性雄激素排除高泌乳素血癥,目前對(duì)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(高雄激素血癥),單獨(dú)總T測(cè)定不是雄激素過多的敏感指標(biāo)游離睪酮或游離睪酮指數(shù)是評(píng)價(jià)高雄激素血癥敏感的指標(biāo),目前對(duì)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(多囊卵巢),一側(cè)或雙側(cè)卵巢至少有12個(gè)直徑為2-9mm的卵泡，和/或卵泡體積增大（0.5X長(zhǎng)X寬X厚>10ml）應(yīng)忽略卵泡的分布和間質(zhì)回聲及間質(zhì)體積的增

5、加有PCO但沒有排卵障礙或高雄激素血癥不應(yīng)視為PCOS,PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)-LH/FSH,LH不作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可作為輔助參考因?yàn)椋?單次測(cè)定LH/FSH幾乎沒有診斷敏感性 促性腺激素在月經(jīng)周期的各個(gè)階段各不相同，并且以脈沖方式釋放入血循環(huán) 肥胖PCOS患者LH的升高不明顯 可能是胰島素和IGF/IGFBP對(duì)其高雄激素血癥起重要作用,PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)-胰島素抵抗,胰島素抵抗不作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)的

6、參考只列為PCOS合并代謝綜合征,PCOS患者代謝綜合征的診斷,腹性肥胖-腹圍?88cm甘油三脂?150mg/dlHDL-L<50mg/dl血壓?130/ ?85mmHg空腹血糖110-126mg/dl或餐后2小時(shí)血糖140-199mg/dl以上5條中有3條即可診斷,強(qiáng)調(diào)PCOS患者不一定LH高強(qiáng)調(diào)PCOS患者不一定有PCO,臨床/家族史研究,Rotterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003）不適用于臨床/家族史研究各個(gè)臨床

7、研究的目的不同，因此病人入組的標(biāo)準(zhǔn)也有不同家族史研究的可能采用更窄的診斷標(biāo)準(zhǔn),遠(yuǎn)期并發(fā)癥,有可能發(fā)生的遠(yuǎn)期并發(fā)癥：II型糖尿病CHD子宮內(nèi)膜癌有必要關(guān)注對(duì)PCOS病人的長(zhǎng)期治療,PCOS不同年齡的臨床表現(xiàn),,,5y 10 y 20y 30y 40y 60y,腎上腺功能初現(xiàn)過早？,肥胖,胰島素抵抗,多毛,月經(jīng)紊亂,不孕，流產(chǎn),妊娠期高血

8、壓、糖尿病,月經(jīng)紊亂/閉經(jīng),高膽固醇血癥,糖尿病、高血壓,心血管疾病,垂體LH ? FSH ?,卵巢雄烯二酮 ? 睪酮 ?,雌酮 ?,SHBG ?,,子宮內(nèi)膜病變,游離E2 ?,,睪酮 ?,高雄體征,PCOS的病理生理—雄激素生成紊亂,,PCO無排卵，月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)，不孕,,,,游離睪酮 ?,,,,主要原因二：卵巢性激素分泌異常,主要原因一： H-P-O軸反饋失常,,,受體,肝臟,腺外轉(zhuǎn)化,,,,PCOS內(nèi)分泌紊亂特點(diǎn),雄激素S

9、HBG水平降低雌酮升高 雌二醇一般正常LH與FSH的比值非肥胖型：LH/FSH>2肥胖型：正常胰島素抵抗,,,,育齡婦女PCOS的主要問題,對(duì)于育齡婦女而言ＰＣＯＳ著重需要解決無排卵及妊娠早期自然流產(chǎn)問題。盡管采用促排卵藥物、手術(shù)或輔助生育技術(shù),可獲得較高的受孕率,但早期自然流產(chǎn)居高不下。ＰＣＯＳ患者治療后妊娠早期自然流產(chǎn)率高達(dá)38%-50%,PCOS婦女妊娠3個(gè)月內(nèi)的自然流產(chǎn)的發(fā) 生率高達(dá)30-50%

10、是正常生育年齡婦女的3倍正常婦女自然流產(chǎn)的發(fā)生率為10-15%36–82% 的反復(fù)早期自然流產(chǎn)的婦女患 有PCOS DANIELA J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002,PCOS患者妊娠丟失的原因,不良卵巢內(nèi)環(huán)境（高LH、高雄激素血癥 、高胰島素血癥）引起卵子質(zhì)量缺陷，導(dǎo)致流產(chǎn) 黃體功能的缺陷引起流產(chǎn),高LH血癥與妊娠丟失

11、,目前尚有爭(zhēng)論LH水平增高是 PCOS患者早期流產(chǎn)的重要因素 機(jī)制不清，可能的原因 高LH改變卵泡的性激素環(huán)境 高LH 引起卵泡過早成熟，提前完成第一次有絲分裂，從而影響了卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量導(dǎo)致早期流產(chǎn) 臨床證據(jù)：GnRH拮抗劑抑制垂體分泌 LH 后PCOS 的流產(chǎn)率有下降趨勢(shì),高雄激素血癥與妊娠丟失,高雄激素血癥是PCOS 患者的主要特征流產(chǎn)患者中，雄激素水平明顯增高機(jī)制不明 可能是對(duì)卵母細(xì)胞直接影響

12、高LH和雄激素與子宮內(nèi)膜上的受體結(jié)合，影響子宮內(nèi)膜的增生及黃體期子宮內(nèi)膜的分泌，從而影響胚胎著床而致流產(chǎn) PP14和其它子宮內(nèi)膜蛋白在胚胎著床中起重要作用，雄激素改變了這些蛋白的產(chǎn)生，從而影響胚胎著床,高雄激素血癥與妊娠丟失,臨床證據(jù)早期反復(fù)流產(chǎn)的婦女PP14、CA125值較正常婦女明顯下降 Tulppala報(bào)道，50名3-8次反復(fù)流產(chǎn)的婦女 與20名無流產(chǎn)史的健康婦女對(duì)照，結(jié)果 PCO的高雄激素血癥表現(xiàn)為有意義的因素,I

13、R和高胰島素血癥與妊娠丟失,IR/HI是目前公認(rèn)的PCOS的基本病理特征 引起妊娠丟失的原因：通過增加雄激素影響PCOS患者的受孕及胚胎著床降低IGFBP-1的水平，意味著PCOS患者妊娠早期子宮內(nèi)膜上皮和間質(zhì)功能受損，影響胚胎著床而致流產(chǎn)血小板功能障礙，使血小板聚集功能增加臨床資料國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的患者胰島素抵抗的發(fā)生率增高,胰島素和纖溶系統(tǒng)與妊娠丟失,PCOS纖溶活性調(diào)查：PCOS患者的優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間延長(zhǎng)，組

14、織纖溶酶原激活物（t-PA）降低，纖溶酶原激活抑制物（PAI-I）升高，纖維蛋白原升高 低纖溶是流產(chǎn)的一個(gè)重要原因 機(jī)制：血PAI-I升高，纖溶活性下降，誘發(fā)胎盤血栓形成導(dǎo)致胎兒血供不足，造成滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)阻礙而流產(chǎn)臨床資料：PAI-I活性與 PCOS 流產(chǎn)呈正相關(guān),肥胖與妊娠丟失,PCOS患者中肥胖者（BMI＞25）約占40-60%，肥胖放大了PCOS患者的胰島素抵抗和高胰島素血癥的程度 Dalton認(rèn)為：腹部肥胖與PAI-1升

15、高、纖溶能力下降有關(guān) Bellver認(rèn)為：肥胖是自然流產(chǎn)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，建議妊娠前減肥來降低流產(chǎn)率許多學(xué)者報(bào)道，肥胖的PCOS患者減肥后，妊娠率升高，流產(chǎn)率下降,卵泡膜細(xì)胞IGF-1升高,,胰島素增加,,睪酮升高,雄烯二酮升高,,,SHBG降低,雌激素升高,游離雌二醇增加,游離睪酮增加,LH升高,,,,,,月經(jīng)紊亂和子宮內(nèi)膜病變,卵泡閉鎖,多毛,,,,,黃體功能不全與妊娠丟失,PCOS存在著黃體功能不全 Doldi研究

16、發(fā)現(xiàn)，PCOS患者和對(duì)照者在HCG注射促排卵時(shí)顆粒細(xì)胞內(nèi)的孕酮無差別，而排卵后PCOS患者的孕酮下降，與對(duì)照者有明顯差異 這是解釋PCOS患者流產(chǎn)的原因之一,卵巢形態(tài)與妊娠丟失,Raj研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)卵巢形態(tài)與妊娠結(jié)局；選擇了2199例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，平均流產(chǎn)史3次，平均年齡33歲，排除子宮因素和染色體因素PCO患者活胎率（60.9%;142/233）與卵巢形態(tài)正常的婦女的活胎率（58.5%;148/253;無顯著性）相似;兩組的流產(chǎn)

17、大部分發(fā)生在妊娠的第一階段 結(jié)論為卵巢形態(tài)本身并非有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者將來妊娠失敗的危險(xiǎn)因素，PCO的形態(tài)不預(yù)示著有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女將發(fā)生妊娠失敗,PCOS的卵巢超聲相,PCOS的治療目標(biāo),治療高雄減少雄激素的產(chǎn)生降低循環(huán)中雄激素的活性保護(hù)子宮內(nèi)膜維持正常體重促進(jìn)排卵功能的應(yīng)用預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥,治療原則-對(duì)癥處理,有生育要求者：促排卵雄激素明顯增高，癥狀嚴(yán)重者：抑制雄激素?zé)o生育要求者：調(diào)整月經(jīng)，避孕藥胰島素抵抗和其他內(nèi)

18、分泌紊亂,減輕體重,伴肥胖的PCOS患者減肥是首選體重降低>5％可改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀體重降低>15%可改善排卵功能降低體重至正常范圍可以阻止糖尿病、高血壓、高血脂、和心血管疾病等,抗雄治療,復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮-達(dá)因-35,達(dá)英-35對(duì)PCOS的治療作用,改善高雄激素體征提供規(guī)律月經(jīng)周期，阻止子宮內(nèi)膜增生與促排卵藥物合用，輔助生育與胰島素增敏劑合用，對(duì)肥胖伴有高胰島素血癥的患者進(jìn)行治療,垂體LH,

19、卵巢IGF-1 雄烯二酮 睪酮,達(dá)英的多環(huán)節(jié)作用,達(dá)英-35,腎上腺脫氫表雄酮 雄烯二酮,子宮內(nèi)膜,雄激素靶器官（皮膚）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EE/CPA,肝臟IGF-1結(jié)合蛋白SHBG,,＋,,EE,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,我們的用法,治療痤瘡首選達(dá)英－35治療痤瘡3個(gè)周期效果即很明顯多毛產(chǎn)生明顯的效果需8～12個(gè)周期一般用藥至痤瘡?fù)耆婚L(zhǎng)了再維持三個(gè)月治療持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，所達(dá)

20、到的效果及維持作用越好,調(diào)整月經(jīng),適用于月經(jīng)紊亂但無生育要求的患者月經(jīng)頻發(fā)，月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)者，由于持續(xù)高的非對(duì)抗雌激素的刺激，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生危險(xiǎn)性升高方法孕激素定期撤退安宮黃體酮6mg 共10天口服短效避孕藥：達(dá)英-35,定期孕激素撤退出血,優(yōu)點(diǎn)：月經(jīng)規(guī)律，保護(hù)子宮內(nèi)膜出血較少費(fèi)用較低不足之處：治標(biāo)不治本內(nèi)分泌狀況無改變多囊卵巢無改善高雄癥狀無改善,,,抑制LH升高SHBG，降低FT控制月經(jīng)周期，保護(hù)子宮

21、內(nèi)膜,口服避孕藥,需選擇無雄激素活性的孕激素制劑,伴有高泌乳血癥的PCOS,有10-30％血清泌乳素水平輕度升高治療一般不需治療溴隱亭治療降低PRL水平降低LH峰值泌乳素正常后，根據(jù)治療目的來選擇治療方法,治療－胰島素抵抗,測(cè)定空腹及餐后2小時(shí)血胰島素降糖藥二甲雙胍（Metformin），格華止胰島素增敏劑，羅格列酮，文迪雅,要求生育,促排卵前治療抗雄-達(dá)英-35治療胰島素抵抗-胰島素增敏劑促排卵治療克羅米酚