20163環(huán)境之真菌與哮喘蔡紹曦

1、環(huán)境因素之真菌與哮喘內(nèi)因型有關(guān)？,蔡紹曦南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科,新指南，新特征(2014GINA),更新了哮喘定義，強調(diào)其異質(zhì)性特征，不斷變化的癥狀及可變性呼氣氣流受限是哮喘定義的核心要素強調(diào)了哮喘的確診，以減少哮喘的治療不足和過度治療，添加了包括已接受治療的特殊人群如何確診的具體指導提供了評估癥狀控制和不良預后風險因素的實用工具（該概念在GINA 2009中提出）提倡哮喘綜合管理，承認ICS是基石，同時提供了

2、基于患者特征、可變風險因素、患者喜好等的個體化治療框架強調(diào)在升級治療前使現(xiàn)有治療方案的獲益最大化，如正確的吸入技術(shù)和提高治療依從性哮喘惡化的連續(xù)管理，早期撰寫哮喘自我管理的書面行動計劃，在必要時通過初級保健管理和急性護理改進哮喘管理并隨訪,GINA updated 2014.,哮喘新定義---異質(zhì)性,哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。其定義包含隨時間不斷變化的呼吸道癥狀病史，如喘息，氣短，胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼

3、氣氣流受限。,該定義基于共識達成，考慮的是典型哮喘的特征，同時與其他呼吸系統(tǒng)疾病相區(qū)別。,GINA updated 2014.,,2008,2009,表型分類---現(xiàn)狀,有偏分類：---根據(jù)預先設定的條件進行表型分類。炎癥表型：通過誘導痰的粒細胞分類將哮喘分為： 嗜酸粒細胞型哮喘 中性粒細胞型哮喘 混合粒細胞型哮喘 寡粒細胞型哮喘臨床或生理學表型：通過嚴重程度、發(fā)作

4、傾向、治療反應、發(fā)病年齡等臨床/生理學指標對哮喘患者進行分型觸發(fā)因素相關(guān)表型：根據(jù)明確的觸發(fā)因素，分為： 過敏性哮喘、阿司匹林哮喘、職業(yè)性哮喘、運動性哮喘,無偏分類：---是指通過無偏倚的方法（層次聚類、k-均數(shù)聚類、自組織映射聚類等）進行表型分類。,表型分類---現(xiàn)狀,無偏分類：---是指通過無偏倚的方法（層次聚類、k-均數(shù)聚類、自組織映射聚類等）進行表型分類。Haldar等首先用k-均數(shù)聚類方法行哮喘表型分類（

5、3個獨立的哮喘人群） 初級保健組（n=184，輕度至中度哮喘為主）： 早發(fā)性特應性哮喘 肥胖性非嗜酸粒細胞性哮喘 良性哮喘 二級保健組（n=187，難治性哮喘）： 早發(fā)性特應性哮喘 肥胖性非嗜酸粒細胞性哮喘 早發(fā)性癥狀為主型哮喘 炎癥為主型哮喘。 第三組

6、人群（n=68，難治性哮喘為主）Moore等[7]從重癥哮喘研究計劃（SARP）12歲以上非吸煙哮喘患者行層次聚類（n=726）識別出5個表型： 輕度特應性哮喘 輕至中度特應性哮喘 晚發(fā)性非特應性哮喘 重度特應性哮喘 伴固定氣流阻塞的重度哮喘,Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med,2008,178:218–24.Moore WC, e

7、t al. Am J Respir Crit Care Med,2010,181:315–323.,臨床特征生物標志物肺部生理學遺傳學指標組織病理學流行病學治療反應,,7項中至少5項,Lötvall J, et al. JACI. 2011, 127(2):355-60.,,發(fā)病機制↓ endotype,判斷內(nèi)在表型的方法,哮喘的異質(zhì)性與臨床治療結(jié)局明顯相關(guān)，如對治療的反應，然而現(xiàn)在的指南忽略了這些。

8、 靶向治療需要基于生物標志物驅(qū)動和結(jié)局驅(qū)動。,Essential steps to improve response to asthma treatment,表型與內(nèi)在表型的關(guān)系,表型,內(nèi)在表型,EOS型哮喘,發(fā)作傾向的哮喘,過敏性哮喘,阿司匹林敏感的哮喘,重癥晚發(fā)性高EOS型哮喘,ABPM,API陽性的學前兒童喘息,病毒誘發(fā)的哮喘發(fā)作,經(jīng)前期哮喘,,,,,,,,,,,,,不同哮喘表型及個體化治療,不同的生物標記物及哮喘表性 (臨

9、床及分子),Wenzel S. Clin Exp Allergy 2012;42:650-8; Wenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25.,關(guān)注環(huán)境與哮喘,僅僅靠EOS關(guān)注是不夠的。,,,IgE-driven(atopic and non-atopic)： 干預靶點：奧瑪珠單抗、Quqilizumab 生物標志物: 血總IgE、DC過敏性IgE、痰總or特異Ig

10、E 治療反應預測因子: EOS總數(shù)、骨膜蛋白、FeNO、 鼻息肉/鼻竇炎、急性加重頻率 預后評估: 急性加重、CT掃描氣道阻塞和增厚Abbreviations:ADMA = asymmetric dimethyl arginine;AHR = airway hyperreactivity; A

11、SM = airway smooth muscle; BAL = broncho-alveolar lavage; EAR = early allergic reaction; EIB = exercise-induced bronchoconstriction; EMTU = epithelium-mesenchyme trophic unit; FeNO = fractional exhaled nitric oxide;

12、 IFN = interferon; IP10 = IFN-γ-inducible protein;LAR = late allergic reaction; L-Arg = L-arginine; LTRI = low respiratory tract infections; miRNA = micro RNA; PCR = polymerase chain reaction; QoL = quality of li

13、fe; SNPs =single-nucleotide polymorphisms,,,,IgE-driven(atopic and non-atopic)IL-4/IL-13-driven： ▲干預靶點： Lebrikizumab(IL-13單抗)、Tralokinumab(全人源性IL-13單抗) Pitrakinra(IL-4/IL-13單抗)、Dupiluma

14、b(IL-4受體的α亞基) ▲生物標志物: Periostin、痰IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc α SNPs(pitrakinra) ▲治療反應預測因子: EAR和LAR、骨膜素蛋白、FeNO、 痰IL-13(tralokinumab)、 IL-4 rc α SNPs(pitrakinr

15、a) 血/痰EOS(dupilumab) ▲預后評估: 肺功能、急性加重、治療失敗、咳嗽和咳痰、 CT掃描氣道阻塞和增厚Abbreviations:EAR = early allergic reaction; FeNO = fractional exhaled nitric oxide; LAR = late alle

16、rgic reaction; SNPs =single-nucleotide polymorphisms,環(huán)境因素與哮喘內(nèi)因型有密切關(guān)系,（1）氣源性過敏原（Aeroallergen）：,在哮喘患者大部分患者中存在，流行病學調(diào)查表明，約90~95%的哮喘患者對氣源性過敏原有不同程度的致敏這些過敏原可分為季節(jié)性和常年性。季節(jié)性多為：戶外來源，主是各種花粉；常年性主要為戶內(nèi)來源，主要有：屋塵螨、屋塵、蟑螂、真菌、寵物毛屑等,Craig

17、 T J. Aeroallergen sensitization in asthma: prevalence and correlation with severity[J]. Allergy Asthma Proc,2010,31(2):96-102,環(huán)境因素與哮喘內(nèi)因型有密切關(guān)系,（1）氣源性過敏原（Aeroallergen）：,Lotvall J等認為，過敏性哮喘（成人）被認為是一種獨立的哮喘內(nèi)因型。其認定標準需符合以下7項中的

18、5項：過敏原相關(guān)癥狀/過敏性鼻炎；皮膚點刺試驗（SPT）陽性，IgE增高/FeNO增高；特異性過敏原使支氣管痙攣；Th2通路的單核苷酸多態(tài)性；組織學為嗜酸性粒細胞性氣道炎癥，上皮下基底膜增厚；兒童期起病，濕疹史；糖皮質(zhì)激素及奧馬珠單抗治療有效，IL-4/IL-13抑制劑可能有效。,Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new appr

19、oach to classification of disease entities within the asthma syndrome[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360.,（2） 氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM）,真菌在自然界中廣泛存在，屬于常見的氣源性過敏原之一。真菌過敏性哮喘是由環(huán)境中真菌致敏原暴露誘導的一種呼吸道慢性炎癥性疾病。英國學者Dening

20、首先提出了真菌相關(guān)的哮喘亞型——真菌致敏性嚴重哮喘（severe asthma with fungal sensitation，SAFS）。,Sakula A. Sir John Floyer's A Treatise of the Asthma (1698)[J]. Thorax,1984,39(4):248-254.Denning D W, O'Driscoll B R, Hogaboam C M, et al.

21、The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence[J]. Eur Respir J,2006,27(3):615-626.,（2） 氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM）,Lotvall J等提出的內(nèi)因型分類中，將變應性支氣管肺霉菌?。ˋllergic bronchopulmonary mycosis，ABPM）認定為一種獨立的哮喘內(nèi)因型。

22、ABPM的認定標準需符合以下7項中的5項：① 重癥，粘液高分泌，成年/病程長；② 血EOS增高，總IgE和特異性IgE顯著增高；③ 氣流阻塞可逆性差，或呈固定型氣流阻塞；④ HLA和罕見的囊性纖維化（CF）變異體；⑤ 組織學示支氣管擴張/EOS及PMNs，支氣管中心性肉芽腫；⑥ 病程長/成年起病/預后差；⑦ 糖皮質(zhì)激素有效，抗真菌藥、奧馬珠單抗可能有效。,Denning D W, O'Driscoll B R,

23、Hogaboam C M, et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence[J]. Eur Respir J,2006,27(3):615-626.,ABPM是一種具有對氣道霉菌高反應特征的疾病，最常見的是曲霉菌，其他真菌，如念珠菌屬（Candida species）、青霉菌屬（Penicillium species）、彎霉菌屬(C

24、urvularia species)也可引起ABPA類似的臨床和影像學表現(xiàn)，現(xiàn)將其統(tǒng)稱為ABPM。該型患者以混合NEU及EOS氣道炎癥為特征，并且有霉菌特異性IgE和IgG升高，發(fā)作性支氣管阻塞和伴隨支氣管擴張的粘液阻塞，固定氣流阻塞。,Lotvall J, Akdis C A, Bacharier L B, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of di

25、sease entities within the asthma syndrome[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,127(2):355-360,（2）氣源性過敏原之一---真菌（SAFS/ABPM/ABPA）,,真菌敏感性增加的可能原因：室外與室內(nèi)暴露室內(nèi)溫、濕因素,Natural history of asthma in relation to fungal sensitization,AAFS—

26、asthma associated with fungal sensitization;ABPA-CB—allergic bronchopulmonary aspergillosis with central bronchiectasis;ABPA-S—seropositive allergic bronchopulmonary aspergillosis; SAFS—severe asthma with fungal sensi

27、tization; Th2—T-helper type 2 cell,Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 ;11(5):403-13.,注意：并非所有真菌敏感的病人一定會發(fā)展為ABPA,真菌與哮喘關(guān)系的臨床流行病學,關(guān)于哮喘和真菌暴露的報道最早見于1698年，曼徹斯特內(nèi)科醫(yī)生Blackley因吸入來源于麥稈的

28、真菌誘發(fā)出“聲嘶、失聲和支氣管卡他癥狀”。1928年Hansen發(fā)現(xiàn)德國哮喘病人中15%對曲霉或青霉菌過敏。1978年Schwartz 報道[5]，美國克利夫蘭和英國倫敦哮喘病人曲霉致敏率分別為28%和23%。2005年美國針對6-59歲市民調(diào)查發(fā)現(xiàn)，12.9% 對鏈格孢皮膚點刺試驗陽性（skin prick test, SPT)2007年一項Meta分析，納入33項流行病學研究發(fā)現(xiàn)，潮濕和霉菌暴露可增加30-50%呼吸道癥狀

29、大量研究報道真菌致敏（暴露）與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，特應性病人中12%~42%對霉菌敏感，有的報道可高達80%研究也表明全球氣侯改變也會影響真菌致敏，Klironomos報道，空氣中CO2濃度增加，真菌孢子濃度增加4倍,Schwartz H J, J Allergy Clin Immunol,1978,62(1):9-14.Arbes S JJ Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383.Fisk

30、 WJ, et al. Indoor Air 2007;14:284-96Simon-Nobbe B, et al. Int Arch Allergy Immunol,2008,145(1):58-86.Knutsen A P, et al. J Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291, 292-293.Klironomos J N, et al. Nature,2005,433(70

31、26):621-624.,真菌與哮喘關(guān)系的臨床流行病學,研究最多的過敏性真菌是：分生孢子產(chǎn)生的無性子囊菌，如曲霉菌，鏈格孢，枝孢屬，鐮胞菌，青霉菌屬。最近研究證明：真菌和哮喘存在直接因果關(guān)系，Arbes 等發(fā)現(xiàn)鏈格孢（Alternaria Alternata）是哮喘發(fā)病獨立危險因素[6]。Jaakkola等[11]報道真菌致敏，尤其曲霉和枝孢屬類（Cladosporium 屬）致敏，可增加成人始發(fā)哮喘風險。Harley等[11]發(fā)

32、現(xiàn)兒童3歲內(nèi)暴露于擔子孢子（Basidiospores）和囊孢子（Ascospores）會增加未來發(fā)生哮喘的風險。Stern也報道[11]，6歲時鏈格孢致敏與其22歲哮喘持續(xù)癥狀相關(guān)[11]。,Arbes S J, et al. J Allergy Clin Immunol,2005,116(2):377-383.Stern D A, et al. Lancet,2008,372(9643):1058-1064.,The best

33、model for fungal sensitization,Aspergillus fumigatus-related allergic phenomenon. Aspergillus-sensitized asthma ABPA: a severe degree of fungal sensitization culminating in irreversible bronchopulmonary dam

34、age. Other than A. fumigatus (allergic bronchopulmonary mycosis,ABPM) is rarely seen.,Agarwal R, et al. PLoS One. 2010;5:e15346. Gondor M, et al. Pediatrics. 1998;102:1480–2.,,Three distinct forms of ‘exposure’ to fu

35、ngal allergens which have been associated with severe asthma,Fungal colonization, most often with Aspergillus immediate hypersensitivity 真菌定植Inhalation of fungal allergens on spores or hyphae actin

36、g in the same way as other inhaled allergens 吸入真菌苞子或菌絲致敏Fungal infection outside the respiratory tract again，such as skin or nails. Associated with immediate hypersensitivity 經(jīng)呼吸道以外的途徑，如皮膚和指甲.,Ken

37、nedy JL,et al. The role of allergy in severe asthma.Clin Exp Allergy. 2012;42(5):659-69.,對真菌敏感高不僅僅在哮喘病人中存在，甚至作為哮喘發(fā)病的一個危險因素,1.Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F,et al. Sensitisation to airb

38、orne moulds and severity of asthma:cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-4.2.Jo EJ, Kim MY, Lee SE, Lee SY, Kim MH, Song WJ, et al. Eosinophilic airway inflmmation and

39、 airway hyperresponsiveness according to aeroallergen sensitization pattern in patients with lower airway symptoms. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6:39-46.,真菌與哮喘的關(guān)系,Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220.,All

40、ergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220.,空氣中的真菌孢子量與季節(jié)相關(guān),(與環(huán)境溫度、降雨量、相對濕度、風速、陰天與陽光有關(guān))常常在夏季后期、早秋季節(jié)多，冬天少。下午和傍晚量多,真菌孢子含量與環(huán)境CO2濃度有關(guān),,曲霉菌無處不在，耐熱，并常年存在，以腐物寄生的形式廣泛存在于自然環(huán)境中,易在空氣、水、腐爛植物、低矮潮濕環(huán)境、寢具和一些食物中存在。孢子小菌絲大：孢子大小約2-3.

41、5um,并能在37-40℃于Sabouraud瓊脂斜面培育，蘇木精、伊紅、六胺銀或PAS染色均可識別，其中后兩者識別效果更好。菌絲直徑為7-10um，分隔，典型分支呈45°角。曲霉菌為條件致病菌：可分為18 個群、132 個種和18 個變種。引起人類感染的約20 多種,以煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等常見,煙曲霉為最常見,約占80 %～90 %。,Aspergillus fumigatus煙曲霉,土曲霉菌,Aspergi

42、llus niger黑曲霉,Aspergillus terreus土曲霉,Aspergillus flavus黃曲霉,微小的孢子易被吸入：煙曲霉菌盡管它不是世界上分布最多的真菌，但是它的孢子是空氣中最廣泛分布的孢子之一，它能產(chǎn)生大量的孢子，每個菌絲頂部都有一個孢子頭，內(nèi)有成千上萬的孢子。孢子釋放到空氣后，直徑約為2-3.5 um，可以被吸入到各級支氣管和肺泡。,曲霉菌微小的孢子易被吸入,曲霉菌引起的臨床綜合征,Allergic:變應性

43、 Asthma Allergic bronchopulmonary aspergillosis Saprophytic:寄生性Aspergilloma –Cavities in the lung – Bronchiectasis Semi-invasive:半侵襲性Chronic necrotizing aspergillosis Invasive:侵襲

44、性 Invasive aspergillosis – Lungs – Sinuses – Skin – Central Nervous system – Disseminated,免疫抑制狀態(tài)增加,Thompson GR, Patterson TF. Semin Respir Crit Care Med

45、 2008;29:103-10;Patterson TF. Aspergillus species (Chapter 256) Mandell, Bennett & Dolin, PPID, 2005,34,,Invasive aspergillosis 激素非粒缺， 粒細胞炎癥

46、 曲霉孢子或出芽 局限于肺組織,粒缺，曲霉菌絲侵犯肺組織與血管,激素作用機制,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2009, p. 535–551,,H. Matsuse et al. / Ann Allergy Asthma Immunol 111 (2013) 190e193,,,H. Matsuse e

47、t al. / Ann Allergy Asthma Immunol 111 (2013) 190e193,真菌引起或加重過敏性哮喘可能機制,真菌可定植于呼吸道，增殖并分泌抗原成分：過敏性哮喘相關(guān)的真菌抗原成分主要有蛋白酶、 糖苷酶和與真菌代謝相關(guān)的一些其他酶類等。一些真菌過敏原與人體蛋白具有高度同源性，故而可能通過“自身免疫”的交叉反應引起呼吸道長期慢性的過敏狀態(tài)，導致慢性哮喘。真菌蛋白酶激活蛋白酶激活受體 2（protease

48、activated receptors-2， PARS-2），可作用于呼吸道上皮，引起上皮細胞釋放多種細胞因子，如 PGE2、 IL-6、 IL-8、TGF-β1 等，它們可以增強 Th2 型反應、 趨化中性粒細胞使得氣道局部蛋白水解酶增加而引起炎性損傷、 參與氣道重塑，亦可降解上皮細胞間緊密連接而使過敏原進入黏膜下層 。固有免疫系統(tǒng)中的樹突狀細胞（dendritic cells， DCs）、 嗜酸性粒細胞、 中性粒細胞和巨噬細胞

49、可以識別真菌細胞壁的不同組分，釋放促炎因子，極大促進 Th2型反應，從而加重過敏性哮喘 。真菌通過有氧或無氧代謝產(chǎn)生一些揮發(fā)性有機物，如低分子酒精、 乙醛、 酮、 芳香化合物等，其可刺激氣道引起氣道高反應性（ airway hyperresponsiveness,ABPA發(fā)病機制,吸入真菌孢子可導致下述兩種形式：暴露于高濃度曲霉菌孢子環(huán)境引起一過性IgE介導的哮喘樣反應和嗜酸細胞性炎癥。曲霉菌定值在氣道上皮導致IgG和IgE介導的

50、免疫反應，包括Th2為主的嗜酸粒細胞炎癥和IL-8相關(guān)的中性粒細胞炎癥。曲霉菌在氣道定植、嵌合，導致氣道免疫性炎癥，真菌釋放真菌毒素和蛋白水解酶導致氣道破壞、粘液栓形成、支氣管擴張。ABPA的組織學特點：嗜酸粒細胞肺浸潤、支氣管中心肉芽腫病、支氣管粘液蛋白阻塞、支氣管擴張。哮喘、囊性纖維化、粘液高分泌、粘液清除功能受損，HIA-Dr2 ( IL-10前炎因子多態(tài)性、表面活性物質(zhì)多態(tài)性、囊性纖維化跨膜蛋白調(diào)節(jié)基因突變均可增加對

51、ABPA易感性。,Genetics of ABPAIL-4Ra polymorphisms, HLA-DR and HLA-DQ polymorphisms IL-10 promoter polymorphisms surfactant protein A2 (SP-A2)polymorphisms, cystic fibrosis transmembraneconductance regulator gene (CFTR

52、) mutationsTLR-9 polymorphisms,哮 喘,吸入曲霉菌致支氣管變態(tài)反應進展,近端支氣管粘液栓形成(有時可在痰中找到或培養(yǎng)到曲霉菌或培養(yǎng),粘液嵌頓導致肺膨脹不全,短暫性肺浸潤,反復發(fā)作致支氣管擴張，在X胸胸片產(chǎn)生印戒征和支氣管充氣征 (支氣管周圍炎癥致慢性支氣管擴張),,,,,,變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌反復浸潤導致ABPA,吸入曲霉菌孢子與SARF、ABPA、CNA、IPA,Mahboobeh Mahdav

53、inia et al. Ther Adv Respir Dis (2012) 6(3) 173–187,吸入曲霉菌孢子與SARF、ABPA、CNA、IPA,吸入曲霉菌孢子,Mahboobeh Mahdavinia et al. Ther Adv Respir Dis (2012) 6(3) 173–187,,Pathogenesis of SAFS,Agarwal R.Curr Allergy Asthma Rep. 2011 ;11(

54、5):403-13.,b-Glucan and dectin receptors,Chitinases,Diagnosis of SAFS,More data regarding its prevalence, natural history, and clinical relevance needed to clarify its importance as a specific phenotype of asthma.,1) Sev

55、ere Asthma 2) Evidence of Fungal Sensitization 3) Exclusion of ABPA /M,Denning DW, et al.The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence.Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):615-26.,Exclusion of ABPA,,

56、Agarwal R, et al. Med Mycol. 2011;49 Suppl 1:S150–7.,,,,,,,,SAFS,ABPM/A,Fungal sensitizaton,Table 5:Differences between fungal sensitizaton, 　　　　　 SAFS and ABPM/A.,,除了曲霉外，真菌（如白念珠菌）也可引起ABPA類似的臨床和影像學表現(xiàn)，統(tǒng)稱ABPM。,厚痰栓,總Ig

57、E,皮膚點刺或特異IgE 抗體,EOS數(shù),中心性支擴,肺浸潤,重度哮喘,真菌定植,Curr Allergy Asthma Rep (2011) 11:403–413,對于哮喘病人的診斷流程中需關(guān)注SAFS/ABPA/ABPM,關(guān)于抗真菌等治療的可能性,,,J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012,,,J ALLERGY CLIN IMMUNOL FEBRUARY 2012,,,J ALLERGY CLIN

58、 IMMUNOL FEBRUARY 2012,王** 男 64歲，因反復咳嗽伴氣喘在當?shù)蒯t(yī)院診斷哮喘，應用 布地奈德/福莫特羅 160/4.5 BID ，癥狀控制不理想就診。,2013 3 29 外周血EOS 0.75G/L，IgE:1700 IU/ml =4080 ng/ml,2013 6 6外周血 EOS 0.56 G/L，IgE: 760 IU/ml=1824.00 ng/ml,李* 男 52歲 因當?shù)蒯t(yī)院診斷為哮喘1年，應用氟替

59、卡松/沙美特羅 50/500μg，癥狀控制不理想。既往無哮喘病史，家族無哮喘病史。,2013 3 6 外周血EOS 1.03G/L 血總IgE：88.36 血曲霉抗原（+）FeNO 76 4 12 外周血EOS 1.04G/L 血總IgE： 74.482013 5 21 外周血EOS 1.21G/L,（3）微生物組（Microbiome）,環(huán)境中的微生物與哮喘的發(fā)病有密切關(guān)系。1989年衛(wèi)生假說，英國學者Da

60、vid Strachan的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幼年時的反復感染降低了日后發(fā)生過敏性疾病的發(fā)病率，由此產(chǎn)生了哮喘重要的發(fā)病機制學說該學說是指過敏性疾病發(fā)病率的增加，緣于幼年時感染率的降低。以細菌為主的微生物組維持了基本的免疫自穩(wěn)態(tài)，而該狀態(tài)調(diào)節(jié)著人體對病原微生物的免疫反應。Agache I O最早將微生物組驅(qū)動的哮喘定義為一種哮喘內(nèi)因型。 ------哮喘屬于Th2低型，其主要特點包括：① 治療：新型大環(huán)內(nèi)酯類；② 生物標

61、志物：非嗜酸性粒細胞型氣道炎癥；③ 治療反應的預測因子：發(fā)作傾向，低嗜酸性粒細胞，相對高齡，哮喘病程較長，細菌感染的PCR證據(jù)；④ 可量化指標：發(fā)作頻率，下呼吸道感染，肺功能，生活質(zhì)量。,Strachan D P. Hay fever, hygiene, and household size[J]. BMJ,1989,299(6710):1259-1260.Agache I O. Endotype Driven Treatment

62、 of Asthma[J]. Current Treatment Options in Allergy,2014,1(2):198-212.,（3）微生物組（Microbiome）,環(huán)境中的微生物與哮喘的發(fā)病有密切關(guān)系。微生物組的紊亂與氣道高反應、糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)。兩種方法被認為可以恢復正常的氣道微生物群，即：長期低劑量抗生素治療（大環(huán)內(nèi)酯類）以及通過促進腸道菌群進行細菌療法。,Agache I O. Endotype Driv

63、en Treatment of Asthma[J]. Current Treatment Options in Allergy,2014,1(2):198-212.Huang Y J, Nelson C E, Brodie E L, et al. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled as

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65、201,（4）職業(yè)環(huán)境暴露,流行病學數(shù)據(jù)顯示，約5~25%的哮喘患者其發(fā)病與工作環(huán)境中的職業(yè)化學物相關(guān)。這種由工作環(huán)境中吸入性致喘物誘發(fā)的哮喘或?qū)е孪又胤Q為工作相關(guān)性哮喘（ work-related asthma，WRA）。截至2013年，已報道有372種物質(zhì)可以導致職業(yè)性哮喘。[14]職業(yè)性致喘物可以分為高分子量（＞5kD）和低分子量（＜5kD）兩大類。高分子量致喘物多為蛋白質(zhì)、多糖類，主要包括：動物抗原、酶類、昆

66、蟲抗原、樹膠，等。該類致喘物可作為全抗原誘導特異性IgE的產(chǎn)生，繼而發(fā)生由IgE介導的I型變態(tài)反應。,（4）職業(yè)環(huán)境暴露,低分子量致喘物的結(jié)構(gòu)為化學制劑、金屬類，主要有： 二異氰酸酯（如：甲苯二異氰酸酯（TDI），六亞甲基二異氰酸酯，亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)等）、酸酐、抗生素、鉑鹽、金屬類（電鍍、煉油、金屬焊接等）、消毒劑（如，戊二醛、洗必泰），等。該類物質(zhì)的致喘機制較為復雜，部分與致喘物可作為半抗原與蛋白結(jié)合形成

67、功能性抗原，從而誘導IgE的產(chǎn)生并介導I型變態(tài)反應，然而，該類致喘物則大部分致喘機制不明。近期，我們對最常見的職業(yè)性致喘TDI致喘的氣道上皮細胞及小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，TDI-白蛋白（TD-HSA）可部分通過增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達從而增加氣道上皮通透性，并通過ERK1/2通路活化介導上皮鈣粘蛋白（E-cadherin）的分布異常，通過PI3K通路介導炎癥介質(zhì)HMGB1的釋放，伴隨著中性粒細胞為主的氣道炎癥、上皮脫落等改變

68、。[16-19],airway inflammation in TDI induce murine asthma models,Zhao H, Peng H, Cai S X, et al. Toluene diisocyanate enhances human bronchial epithelial cells' permeability partly through the vascular endothelial gro

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70、13,220(1):8-14.Tang H, Zhao H, Song J, et al. Ethyl pyruvate decreases airway neutrophil infiltration partly through a high mobility group box 1-dependent mechanism in a chemical-induced murine asthma model[J]. Int Immu

71、nopharmacol,2014,21(1):163-170.Liang J, Zhao H, Yao L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinases pathway mediates lung caspase-1 activation and high mobility group box 1 production in a toluene-diisocyanate induced murine a

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