血脂異?，F(xiàn)狀與他汀類(lèi)藥物治療

1、,血脂異常與他汀類(lèi)藥物治療進(jìn)展,CARDS和ASCOT的解釋,主要內(nèi)容,血脂異常流行病學(xué)和治療達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀A(yù)SCOT研究－高血壓病人的降膽固醇治療CARDS研究－糖尿病病人的降膽固醇治療ATP III新補(bǔ)充說(shuō)明總結(jié),血脂異常流行病學(xué)和治療達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀,美國(guó)男性和女性的主要死亡原因 (1993),AHA. 1997 Heart and Stroke Statistical Update.,死亡人數(shù)（每萬(wàn)人）,男性,女性,死亡原因

2、,死亡原因,457,211,500,387,279,375,60,117,54,371,37,996,250,529,46,706,44,824,30,464,50% 冠心病,1%先天性心臟病,1%風(fēng)濕熱/風(fēng)心病,4%充血性心衰,2%大動(dòng)脈粥樣硬化,4%高血壓,22%其它,,,,,,,冠心病: 第一殺手,心血管疾病病死構(gòu)成比（美國(guó): 1995年死亡率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）,16%腦卒中,,,,American Heart Association.

3、 1998 Heart and Stroke Facts: Statistical Update.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心血管疾病死亡率 – 中國(guó)和日本,Adapted from AHA. 1997 Heart and Stroke Statistical Update.,男性女性26% 28%,男性女性

4、農(nóng)村29%32%城市38%42%,,,,,中國(guó)1988-96年每10萬(wàn)名35-74歲的城市和鄉(xiāng)村人口中缺血性心臟病的死亡率（經(jīng)世界人口校正）,中國(guó)衛(wèi)生部全國(guó)健康統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),7個(gè)國(guó)家男性 膽固醇(TC) 水平和總死亡率的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,血清

5、TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),,,北歐,,,南歐，地中海地區(qū),,,美國(guó),,,,,,,塞爾比亞,,,,,,,,,南歐，內(nèi)陸地區(qū),,,日本,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.60(100),,,,3.25(125),3.90(150),4.50(175),5.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9

6、.05(350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan.Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.,膽固醇水平升高伴隨死亡率增加,,,,,Data from the Shanghai study, conducted

7、in 9021 Chinese people with 8–13 years’ follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276–282.,冠心

8、病死亡相對(duì)危險(xiǎn)性,平均 TC mmol/L (mg/dL),,0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),,9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4.0(155),4.6(178),4.8(186),,,,,,,,,?3.53 (136),3.54–4.10 (137–158),4.11–4.62 (159–178),?4.63 (179),基線(xiàn) TC mmol/L (

9、mg/dL),,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究,10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000),血清膽固醇 (mg/dl),總膽固醇水平減少1% 冠心病危險(xiǎn)性減少2%,每1000人中冠心病發(fā)病

10、數(shù),血清膽固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT) (n=361,662),≤204,205-234,235-264,265-294,≥295,,,,,,,,,,,,150,200,250,300,50,,,,,,,,總膽固醇水平升高1% 冠心病危險(xiǎn)性增加2%,,,,,,40,30,20,10,0,主要他汀類(lèi)臨床試驗(yàn)中 LDL-C 水平與冠心病事件的關(guān)系,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2520151050,伴冠心病事件比例 %,LDL-C, mmol/L (mg/dl),2.3(90),2.8(110),3.4(130),3.9(150),4.4(170),4.9(190),5.4(210),4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,WOSCOPS-S,WOSCOPS-P,AFCAPS-P,AFCAPS-S,LIPID-S,CARE-S,二級(jí)預(yù)

12、防一級(jí)預(yù)防,S=他汀類(lèi)藥物; P=安慰劑.Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17–S21.,,,辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀,,,,,積極強(qiáng)化降脂治療帶來(lái)更多臨床益處,*P?0.001 對(duì)比中等強(qiáng)度降脂治療組.洛伐他汀平均劑量在強(qiáng)化降脂治療組76 mg，中等強(qiáng)度治療組 40 mg。1年后，強(qiáng)化組平均 LDL-C為93 mg/dL (2.4 mmol/L)，中等強(qiáng)

13、度治療組為136 mg/dL (3.5 mmol/L)。The Post CABG Trial Investigators. N Engl J Med 1997;336:153–162.,移植血管阻塞或病人死亡,移植血管出現(xiàn)新病變,移植血管粥樣硬化病變進(jìn)展或病人死亡,*,*,*,,強(qiáng)化降脂,,中度降脂,每個(gè)患者平均移植數(shù)％,冠心病的主要危險(xiǎn)因素,危險(xiǎn)因素早發(fā)冠心病的家族史 父母或兄妹中：男性 ＜45歲，女性 ＜55歲年齡

14、男性≥55歲女性≥65歲，或早發(fā)閉經(jīng)并未用雌激素替代治療高血壓 (BP≥140/90mm/Hg 或正在服用降壓藥物)吸煙肥胖高LDL-C (≥ 130mg/dL)糖尿病負(fù)危險(xiǎn)因素如果 HDL-C≥60mg/dL，抵銷(xiāo)一個(gè)危險(xiǎn)因素,Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Choleste

15、rol in Adults, NHLBI; September 1993.,高血壓也是冠心病的主要危險(xiǎn)因素,Shurtleff D. 1974;US DHEW, Pub no (NIH) 74-599, sec 30; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,心血管病可能性 (1000s),年齡,40,50,60,70,Framingham 研究 (N=5209),男性收縮壓 (mmHg),,,,,

16、,研究發(fā)現(xiàn), 無(wú)心梗病史的糖尿病患者和無(wú)糖尿病的心?；颊哂型瑯痈叩男墓ＮｋU(xiǎn),,糖尿病患者CVD危險(xiǎn)為非糖尿病的2-4倍,,,,,0,10,20,30,40,50,60,7年致死性或非致死性心梗發(fā)病率,Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, e

17、ds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910.,,上述危險(xiǎn)是與如下的基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)相比：40歲男性不吸煙者，總膽固醇185 mg/dL (4.7 mmol/L)，收縮壓 120 mm Hg，無(wú)葡萄糖耐量減低， 心電圖顯示無(wú)左室肥厚， 8年內(nèi)得心血管病的幾率為 15/1000 (1.5%),.,隨

18、著心血管危險(xiǎn)因素增加，發(fā)生冠心病危險(xiǎn)成倍增加,X3.5,X2.8,X4,血脂異?？偰懝檀?260 mg/dL(6.72 mmol/L)X2.3,高血壓收縮壓 150 mm HgX1.5,糖尿病X1.8,X6.2,X2.8,X4,,,,美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃ATP-III開(kāi)始治療與治療目標(biāo)LDL-C水平,,冠心病危險(xiǎn)性相當(dāng)疾?。簞?dòng)脈粥樣硬化疾病，糖尿病，多危險(xiǎn)因素10年危險(xiǎn)性>20%,“中國(guó)血脂異常防治建議 ” 推薦的

19、治療目標(biāo)值,,,,,CHD 狀況 LDL-C目標(biāo)TC目標(biāo)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)，< 140 mg/dL < 220 mg/dL冠心病危險(xiǎn)因子 (-)(3.64 mmol/L) (5.72 mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)， < 120 mg/dL < 200 mg/dL 冠心病危險(xiǎn)因子(+)(3.12 mmol/L) (5.20

20、 mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病 (+)< 100 mg/dL< 180 mg/dL(2.60 mmol/L)(4.68 mmol/L),中華心血管雜志 1997年6月第 25 卷第３期。,TG目標(biāo)值：< 150 mg/dL (1.70 mmol/L),對(duì)美國(guó) 901位臨床醫(yī)生調(diào)查資料。4888例接受高膽固醇血癥治療患者的情況分析。Pearson T et al. Arch Int Med 1999;I

21、n press.,許多高?；颊呶催_(dá)到 NCEP LDL-C目標(biāo)值,18%,82%,63% 有 ? 2 個(gè)危險(xiǎn)因素但無(wú)冠心病者未達(dá)到 NCEP 目標(biāo)值,82% 冠心病患者未達(dá)到 NCEP 目標(biāo)值,37%,63%,高膽固醇血癥控制狀況多中心協(xié)作研究（中國(guó) L-TAP ）- 達(dá)標(biāo)率（按危險(xiǎn)因素）,武陽(yáng)豐等，Data on File, Pfizer China. 2000.,高膽固醇血癥控制狀況多中心協(xié)作研究（中國(guó) L-TAP ）- 達(dá)標(biāo)

22、率（按科室）,武陽(yáng)豐等，Data on File, Pfizer China. 2000.,高膽固醇血癥控制狀況多中心協(xié)作研究（中國(guó) L-TAP ）- 達(dá)標(biāo)率（按藥物類(lèi)型）,武陽(yáng)豐等，Data on File, Pfizer China. 2000.,高膽固醇血癥控制狀況多中心協(xié)作研究（中國(guó) L-TAP ）- 達(dá)標(biāo)率（按他汀藥物）,武陽(yáng)豐等，Data on File, Pfizer China. 2000.,高膽固醇血癥治療未達(dá)標(biāo)普

23、遍存在,治療未達(dá)標(biāo)已成為高膽固醇血癥治療的主要問(wèn)題。 美國(guó)和中國(guó)的調(diào)查資料一致顯示相當(dāng)比例的患者未達(dá)到LDL-C的治療目標(biāo)值。尤其值得重視的是在已患有冠心病的患者中治療達(dá)標(biāo)率也很低。,Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)(ASCORT),關(guān)于 ASCOT研究,盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn) (ASCOT) 是一個(gè)國(guó)際多中心研究,包括以下2個(gè) 治療部分

24、:前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、盲終點(diǎn)（PROBE）設(shè)計(jì)比較2類(lèi)（代）降壓治療在降壓研究的部分患者進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的降脂治療試驗(yàn)ASCOT是一個(gè)一級(jí)預(yù)防研究，共包括了近 20,000名伴有多重CHD危險(xiǎn)因素的高血壓患者,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,ASCOT：降壓聯(lián)合降脂治療的里程碑研究,研究的背景,主要結(jié)果

25、,設(shè)計(jì),臨床意義,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T = 降壓治療,C = 對(duì)照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人數(shù),0,200,400,600,800,1000,1200,對(duì)比下降%,腦卒中39%,冠心病16%,血管死亡21%,所有其它死亡2%,MacMahon, Rodgers, J

26、 Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147.,降壓治療對(duì)冠心病的降低只有預(yù)期的1/2，提示降壓治療必需重視多重危險(xiǎn)因素控制，尤其是血脂異常,背景,試驗(yàn)設(shè)計(jì),ASCOT降脂部分由于療效好而提前結(jié)束,2002年9月，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）報(bào)告ASCOT降脂部分的主要終點(diǎn)非常顯著地降低，并且腦卒中也顯著降低DSMB建議結(jié)束降脂治療部分

27、，因?yàn)槠浣Y(jié)果已經(jīng)超過(guò)了結(jié)束試驗(yàn)的規(guī)定 指導(dǎo)委員會(huì)同意了DSMB的建議，降脂部分在平均隨訪(fǎng)3.3年時(shí)提前結(jié)束,,ASCOT是第一個(gè)由于療效好而提前結(jié)束的降脂研究,立普妥組和安慰組血壓控制一致,收縮壓 (mm Hg),舒張壓 (mm Hg),基線(xiàn)164/95治療后138/80,,LLA 結(jié)束,,,,,,LLA 結(jié)束,,,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,總膽固醇和LDL-C的降低,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200,150,,,,150,75,,125,,100,,100,(mg/dL),(mg/dL),總膽固醇 (mmol/L),LDL-C (mmol/L),年,,,,,1.3 mmol/L,1.1 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,,,LLA 結(jié)束,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,0,1,2,3,,立普妥 10 mg,,安慰劑,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,0,1,2,3,,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,,降低36%,立普妥進(jìn)一步顯著降低36%的冠心病死亡和非致死性心肌梗死,HR = 0.64 (0.50-0.83),,,立普妥 10 mg事件數(shù) 100安慰劑事件數(shù) 154,p=0.0005,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361

30、:1149-58,,由于主要終點(diǎn)在很早就出現(xiàn)了非常顯著的差異，降脂部分比計(jì)劃提前近2年結(jié)束,年,降低27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,,立普妥 10 mg事件數(shù) 89安慰劑事件數(shù) 121,,結(jié)果,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,,立普妥進(jìn)一步顯著降低27%的腦卒中,立普妥治療組腦卒中的顯著降低也使試驗(yàn)提前結(jié)束,,立普妥

31、出色的安全性,非心血管死亡數(shù)目相似 (立普妥® 111例, 安慰劑130例)立普妥® 和安慰劑組在如下指標(biāo)沒(méi)有差異:致死性癌癥的發(fā)生率嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率肝酶異常的發(fā)生率,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,結(jié)論,立普妥10mg/日治療膽固醇正常至輕度升高的高血壓患者：非常顯著地降低36%的主要冠心病終點(diǎn) 顯著降低次要終點(diǎn)中的

32、腦卒中(?27%), 所有心血管事件和血管重建術(shù) (? 21%), 以及所有冠心病事件 (? 29%)主要心血管事件的降低幅度很大，并且在較短的隨訪(fǎng)時(shí)間（平均 3.3 年）獲取，并早于其它他汀試驗(yàn)心血管事件的降低在不同的預(yù)設(shè)亞組結(jié)果高度一致,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,如果按計(jì)劃進(jìn)行5年，估計(jì)CHD事件發(fā)生率會(huì)降低近50%在得到顯著心血管益處的同時(shí)，沒(méi)有增加非心血管疾病的危險(xiǎn)

33、性，包括致死性癌癥這些結(jié)果將影響今后的降脂指南，尤其是高血壓患者的降脂治療,,結(jié)論（續(xù)）,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT研究的重要性,第一項(xiàng)由于療效好而提前中止的一級(jí)預(yù)防研究。研究時(shí)間僅為 3.3年。對(duì)膽固醇正?；蜉p度升高(平均212mg/dl)的高血壓患者在降壓治療外堅(jiān)持降膽固醇治療(10mg立普妥/日)可帶來(lái)額外的心血管益處 (治療兩個(gè) CV危險(xiǎn)因子具有更多的益

34、處)將影響未來(lái)的降脂治療指南，尤其是高血壓患者,阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS),內(nèi)容,阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)基本原理CARDS 研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果CARDS研究的意義,背景,心血管疾病是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍 降脂治療對(duì)心血管疾病進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的獲益還不明確，尤其是對(duì)LDL-C水平無(wú)顯著升高的糖尿病患者。,LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇,Geiss

35、 LS, et al. In: National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1995:233-257. Haffner SM, Lehto S

36、, Rönnemaa T, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234,LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇.Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,CARDS 研究概述,第一個(gè)針對(duì)2型糖尿病患者的他汀一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，阿托伐他汀10mg/日入選患者有較高的心血

37、管發(fā)病和死亡危險(xiǎn)，但無(wú)確定的心血管疾病2838名糖尿病患者，至少存在一個(gè)其它心血管危險(xiǎn)因素平均基線(xiàn)LDL-C水平 3.0 mmol/L (117 mg/dL),CARDS研究設(shè)計(jì)原理,需要臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估：降脂治療對(duì)膽固醇水平無(wú)顯著升高的糖尿病患者的臨床益處回答：是否所有糖尿病患者，不論膽固醇水平高低，均應(yīng)該接受降脂治療,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med

38、. 2002;19:201-211.,主要療效分析–到首次發(fā)生主要終點(diǎn)事件的時(shí)間急性冠心病死亡非致死性心梗，包括無(wú)癥狀心梗不穩(wěn)定性心絞痛CABG 或其它冠脈血運(yùn)重建術(shù)心臟驟停復(fù)蘇腦卒中次要療效分析全因死亡率到首次發(fā)生心血管事件的時(shí)間到任何心血管事件的時(shí)間血脂和脂蛋白的變化,主要療效和次要療效分析,,主要冠脈事件,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diab

39、et Med. 2002;19:201-211.,患者入選標(biāo)準(zhǔn),男性或女性，40-75 歲，有2型糖尿病LDL-C ?4.14 mmol/L (?160 mg/dL)， TG ?6.78 mmol/L (?600 mg/dL)至少一個(gè)其它危險(xiǎn)因素： 高血壓 視網(wǎng)膜病變微量蛋白尿或大量蛋白尿吸煙無(wú)冠心病、腦血管病或嚴(yán)重外周血管疾病病史,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al.

40、Diabet Med. 2002;19:201-211.,入選和隨訪(fǎng)情況,,,,1398 (99.1%) 完成隨訪(fǎng),,1421 (99.5%) 完成隨訪(fǎng),,,安慰劑組 1410 人,,,4053 人初篩,3249 (80%)人 進(jìn)入基線(xiàn)期,,,阿托伐他汀 10mg/日 組 1428人,,失訪(fǎng): 發(fā)病 12 (0.9%)死亡 4 (0.3%),,失訪(fǎng): 發(fā)病 7 (0.5%)死亡 1 (0.1%),2838 (70%)

41、 隨機(jī)分組,,平均隨訪(fǎng)3.9年,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,患者基線(xiàn)特征,,,,,,,1350 (94.5%),1326 (94.0%),白人,28.7 (3.6),28.8 (3.5),體重指數(shù)(BMI )kg/m2 (SD),515 (36.1%),537 (38.1%),肥胖 (BMI >30 kg/m

42、2),456 (31.9%),453 (32.1%),女性,167 (11.7%),173 (12.3%),> 70,703 (49.2%),708 (50.2%),60-70,558 (39.1%),529 (37.5%),< 60,,,平均年齡 (歲),阿托伐他汀N=1428n (%),安慰劑N=1410n (%),,,,,61.8,61.5,BMI：體重指數(shù)； SD：標(biāo)準(zhǔn)差,Colhoun HM, Better

43、idge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,患者基線(xiàn)特征,,,,,,,,,吸煙,,,,498 (34.8%),485 (34.4%),目前吸煙,622 (43.6%),601 (42.7%),曾經(jīng)吸煙,308 (21.6%),323 (22.9%),從未吸煙,956 (66.9%),940 (66.7%),服用降壓藥物,,,血壓,83 (8.5),83 (8.4),舒

44、張壓 (mm Hg),144 (15.9),144 (16.1),收縮壓 (mm Hg),,,,,阿托伐他汀N=1428均值 (SD) 或 n (%),安慰劑N=1410 均值 (SD) 或 n (%),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,血脂基線(xiàn)特征,,,,,,,,,,1.4 (0.3)54 (12),1.4 (

45、0.3)55 (13),HDL-C mmol/L mg/dL,3.0 (0.7)117 (28),3.0 (0.7)117 (27),LDL-C mmol/L mg/dL,5.4 (0.8)207 (32),5.4 (0.8)207 (32),TC mmol/L mg/dL,,,,,,,阿托伐他汀N=1428均值 (SD)

46、,安慰劑N=1410均值 (SD),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,血脂基線(xiàn)特征*,,,,,,,,153 (27)117 (24),153 (29)115 (24),載脂蛋白A1 mg/dL載脂蛋白 B mg/dL,4.0 (0.8)154 (32),3.9 (0.8)152 (32),Non–H

47、DL-C mmol/L mg/dL,1.7 (1.2-2.4)150 (106-212),1.7 (1.2-2.4)148 (104-212),TG mmol/L mg/dL,,,,,,* TG為中位值 (四分位范圍)，其它脂質(zhì)為平均值 (SD)。,阿托伐他汀N=1428,安慰劑N=1410,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durring

48、ton PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐他汀n (%),,,,,0.52 (0.31, 0.89),39 (2.8%),腦卒中,0.69 (0.41, 1.16),34 (2.4%),冠脈血運(yùn)重建,0.64 (0.45, 0.91),77 (5.5%),急性冠脈事件,0.63 (0.48, 0.83)P=0

49、.001,127 (9.0%),主要終點(diǎn),危險(xiǎn)性比率 (CI),安慰劑n (%),事件,,,,,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀對(duì)主要終點(diǎn)的影響,,.2,,.4,,.6,,.8,1,,1.2,,,,,,,,,,,阿托伐他汀更好 安慰劑更好,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,療效不受以下因素影響,藥物

50、療效不因以下因素而有所不同：年齡 P=.58性別P=.59血脂基線(xiàn)水平P≥.4 (對(duì)所有脂質(zhì))基線(xiàn)收縮壓水平 P=.20視網(wǎng)膜病變 P=.70蛋白尿 P=.34吸煙P=.70,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lanc

51、et. 2004;364:685-696.,主要終點(diǎn)的臨床獲益與基線(xiàn)血脂水平無(wú)關(guān),,,,,,,,,,,,,,,,,.2,,.4,,.6,,.8,1,,1.2,,阿托伐他汀更好 安慰劑更好,,,,,,,,,,,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,TC 和 LDL-C 水平,Colhoun HM, Betteridg

52、e DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,總膽固醇平均降低26% 降低1.4 mmol/L (54 mg/dL) P<.0001,LDL-C 平均降低40% 降低1.2 mmol/L (46 mg/dL) P<.0001,治療后阿托伐他汀組患者LDL-C水平,75％的患者治療后LDL-C<2.47 mmol/L (96 mg/dL)25％的

53、患者治療后 LDL-C <1.66 mmol/L (64 mg/dL),3.0 mmol/L (117 mg/dL),2.0 mmol/L (77 mg/dL),中位 LDL-C mmol/L,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,HDL-C and THDL-C 和TG 水平,Colh

54、oun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,,不良事件,不良事件數(shù) (患者比例%),,122 (8.5%),145 (10%),因不良事件停藥,15 (1.1%),16 (1.1%),治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件,421 (30%),431 (31%),嚴(yán)重不良事件,328 (23%),358 (25%),治療相關(guān)不良事件,事件類(lèi)型,,,,,,,

55、,,,,,,,阿托伐他汀N=1428,安慰劑N=1410,Pfizer Inc. Data on file.,阿托伐他汀組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似,,肌肉和肝臟相關(guān)不良事件,2 (0.1%),10 (0.7%),CK ≥ x 10 ULN,,,,17 (1.2%),14 (1.0%),ALT ≥3 x ULN,6 (0.4%),4 (0.3%),AST ≥3 x ULN,0 (0%),0 (0%),橫紋肌溶解,1 (0.1%),

56、1 (0.1%),肌病不良事件,事件類(lèi)型,,,,,,阿托伐他汀N=1428n (%),安慰劑N=1410n (%),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,總結(jié),阿托伐他汀使無(wú)CVD病史、膽固醇水平無(wú)顯著升高的2型糖尿病患者顯著獲益主要CVD事件降低37％(P=0.001)腦卒中降低48%(P=0.016)所有原因

57、死亡降低27%(P=0.059) 各亞組間療效一致，不受血脂基線(xiàn)水平、性別、年齡的影響阿托伐他汀10mg安全性出色CARDS 是第二個(gè)由于顯著的臨床獲益而提前結(jié)束的阿托伐他汀試驗(yàn),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,CARDS 研究的意義,對(duì)膽固醇水平無(wú)顯著升高的2型糖尿病患者，阿托伐他汀 10mg/日可安全、有效地使

58、CVD事件（包括腦卒中）顯著降低CARDS 提示：設(shè)定一個(gè)LDL-C閾值水平作為2型糖尿病患者開(kāi)始降脂治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)是沒(méi)有充分理由的。關(guān)于是否所有2型糖尿病患者均應(yīng)接受他汀治療的爭(zhēng)論，目前應(yīng)集中在，是否存在心血管風(fēng)險(xiǎn)足夠低的2型糖尿病患者可以不必使用他汀治療。,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,ATP III 新補(bǔ)充說(shuō)

59、明,,ATP III補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)（一）,在高危患者，推薦的LDL-C目標(biāo)是<100mg/dL，但是當(dāng)病人危險(xiǎn)度很高時(shí)，將目標(biāo)值定為<70mg/dL也是一種選擇。病人非常高危時(shí)，即使基線(xiàn)LDL-C <100mg/dL，也可以應(yīng)用LDL-C<70mg/dL的目標(biāo)值。當(dāng)高危病人TG高，而HDL低時(shí)，可以考慮與降LDL-C藥物合并使用貝特類(lèi)或煙酸。,NCEP Report. Circulation. 2004:11

60、0;227-39,極高危 (Very high risk),存在確立的心血管病，加以 (1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病 (2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子,尤其是繼續(xù)吸煙 (3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子 （尤其是TG ? 200mg/dL+非HDL-C?130mg/dL且HDL-C<40mg/dL) (4) 急性冠脈綜合征極高危有利于作出將LDL-

61、C水平降至 <70mg/dL的決定,ATP III補(bǔ)充說(shuō)明要點(diǎn)（二）,在中等高危（2個(gè)以上的危險(xiǎn)因素，10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10％－20％）的患者，推薦的LDL-C目標(biāo)是<130mg/dL，但是將目標(biāo)值定為<100mg/dL也是一種治療的選擇，當(dāng)病人基線(xiàn)LDL-C在100到129mg/dL之間時(shí)，可以應(yīng)用后一種目標(biāo)值。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,ATP III補(bǔ)充說(shuō)明

62、的要點(diǎn)（三）,當(dāng)在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時(shí)，建議治療強(qiáng)度應(yīng)至少達(dá)到將LDL-C水平降低30％－40％。,NCEP ATP III 目前對(duì)2型糖尿病患者的臨床治療指南,“由于糖尿病10年CHD風(fēng)險(xiǎn)很高，所以糖尿病應(yīng)作為CHD的等危癥…”開(kāi)始藥物治療的起始血脂水平: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C ≥100 mg/dL (≥2.6 mmol/L)有糖尿病，無(wú)心血管病史者：LDL-C ≥130 mg/dL (≥3.

63、4 mmol/L) 若LDL-C <129 mg/dL (<3.4 mmol/L), 可考慮藥物治療治療目標(biāo)值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C <70 mg/dL (<1.8 mmol/L) 有糖尿病，無(wú)心血管病史者：LDL-C <100 mg/dL (<2.6 mmol/L),Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

64、 High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285(19):2486-2497. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.,小結(jié),應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到當(dāng)病人同時(shí)有血脂異常、高血壓、糖尿病等多個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，心血管疾病的危險(xiǎn)顯著升高應(yīng)在高血壓、糖尿病患者中積極篩查和治療血脂異常治療中重視達(dá)標(biāo)，降LDL-C要達(dá)到一定幅度（30－40％）,在

65、164個(gè)臨床試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物降脂療效對(duì)比治療前LDL-C標(biāo)準(zhǔn)化為4.8mmol/L后的絕對(duì)降低和百分比降低,,,,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,全球第一位的處方藥,+37,+8,+19,+15,+21,+56,+9,+40,+19,+15,Source: Top 10 products Q1 2001; IMS Health World Review 2001. Sales growth measured