胰腺癌患者術(shù)后胰腺外分泌功能不全_傅德

1、胰腺癌患者術(shù)后外分泌功能不全的診治,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 胰腺外科復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所 2012-2-13 上海,,傅德良 教授,胰腺癌的診治現(xiàn)狀,胰腺癌是主要癌癥中具有最高死亡率之一的疾病: 僅6%存活超過五年；75% 的患者在明確診斷后的一年內(nèi)死亡。胰腺癌生存率在近40年來并無明顯的改善，1975年來，胰腺癌5年生存率僅從3%提高至6%。 胰腺癌新增例數(shù)與胰腺癌死亡例數(shù)幾乎一致，并且日漸增多（美國(guó)預(yù)計(jì)2010年至2030年中

2、將增長(zhǎng)55%）。,胰腺癌診治的實(shí)踐表明,手術(shù)治療是胰腺癌治愈的唯一機(jī)會(huì)。根治性手術(shù)是胰腺癌患者獲得延長(zhǎng)生命的第一步。 根治性切除是胰腺癌患者預(yù)后中最重要的單一因素。 Wagna

3、r. Traverso,根治性切除: 怎樣做達(dá)到根治? 手術(shù)對(duì)預(yù)后的影響?,胰腺惡性腫瘤手術(shù)治療的策略,標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)擴(kuò)大的胰十二指腸切除術(shù) (a) 全胰切除 (b) 擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃 (c) 門靜脈/腸系膜靜脈切除 (d) 肝動(dòng)脈、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈切除 標(biāo)準(zhǔn)/擴(kuò)大的胰尾切除術(shù)局部手術(shù)?,Glanemann M. et al. Surgical strategies for t

4、reatment of malignant pancreatic tumors.World Journal of Surgical Oncology 2008, 6:123-132,胰十二指腸切除術(shù),保留幽門的胰十二指腸切除術(shù),標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù),胰頭切除，部分胃切除，十二指腸和部分空腸切除，膽囊、膽總管切除，胰空腸吻合，膽管空腸吻合以及胃空腸吻合,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337–34

5、5,全胰切除術(shù),全部胰腺切除，部分胃切除，十二指腸切除，膽囊切除，脾切除，膽管空腸吻合，胃空腸吻合,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337–345,胰體尾切除術(shù),于門靜脈/腸系膜上靜脈的右側(cè)橫斷切除胰腺+脾切除,Pedrazzoli et al. Dig Surg 1999;16:337–345,胰腺外分泌功能不全,胰腺外分泌功能不全：存在消化不良和營(yíng)養(yǎng)吸收不良 --是胰腺外分泌功能受損的

6、結(jié)果胰腺消化酶活性不足包括 酶的產(chǎn)量不足 酶的活化不足 酶的失活紊亂,胰腺外分泌功能不全的臨床表現(xiàn),上腹部不適 腸胃脹氣 腹瀉，脂肪瀉 體重減輕 維生素缺乏癥 (維生素 A,D, E, K) 糖尿病,胰腺外分泌功能不全的發(fā)生機(jī)理,功能性胰腺實(shí)質(zhì)的缺失 慢性胰腺炎 囊性纖維病 胰腺腫瘤 胰腺切除

7、 糖尿病?胰酶分泌減少（胰腺實(shí)質(zhì)完整） 胰管梗阻 (壺腹部乳頭腫瘤) 內(nèi)源性刺激下降 (腹腔疾病，克隆恩病， 糖尿病) 腸腔內(nèi)失活 (卓艾綜合癥, 服用奧利司他--賽尼可)進(jìn)食后腸道運(yùn)動(dòng)功能協(xié)調(diào)障礙 胃切除術(shù) 短腸綜合癥 克隆恩病? 糖尿病?,Jutta Keller, et al. Best Practic

8、e & Research Clinical Gastroenterology, 2009 ;23: 425–439,內(nèi)容要點(diǎn),胰腺癌患者的胰腺外分泌功能狀態(tài)影響胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的因素胰腺切除對(duì)胰腺腫瘤患者外分泌功能的影響胰腺癌患者外分泌功能不全的治療,胰腺癌患者的胰腺外分泌功能狀態(tài),胰腺癌患者外分泌功能不全的發(fā)生率,有關(guān)胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全發(fā)生率研究報(bào)道不多。有限的研究表明：不可切除胰腺癌患者和接受胰

9、腺癌切除術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后的外分泌功能不全發(fā)生率均很高。 65%將出現(xiàn)某些程度的脂肪吸收障礙，50%將會(huì)有某些程度的蛋白質(zhì)吸收障礙胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的發(fā)生率 87%--分泌試驗(yàn)； 68% -- 糞彈性蛋白酶-1； 術(shù)前92% ，術(shù)后80%--13C-標(biāo)記呼氣測(cè)試,L. Watson. Exocrine Insufficiency and PERT in Pancreatic C

10、ancer. Clinical Oncology， 2010；22 （5）：390-392Bruno MJ, et al. Gut 1998; 42:92-96.,胰腺癌患者胰腺外分泌功能的臨床檢測(cè),對(duì)象：3組-對(duì)照組(8例),慢性胰腺炎(12例)以及胰腺癌(24例)。 試驗(yàn)方法：尿中對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的排泄率 ；通過ERCP測(cè)量胰管直徑，以及CT和超聲內(nèi)鏡測(cè)量腫瘤大小。結(jié)果：胰頭癌患者胰腺外分泌功能明顯減低，PABA排泄

11、率為(48.83±15.63)%，明顯低于對(duì)照組(78.88±15.88)%，而重度胰腺炎患者胰腺外分泌功能(48.5±11.39)%也明顯低于對(duì)照組。 胰腺外分泌不全與胰管直徑及腫瘤大小密切相關(guān)。結(jié)論：胰腺癌患者胰腺外分泌功能明顯減低。,Zhu xi- ping, Liu Ping. China Journal of Modern Medicine,2006;16(18): 2822-2825,胰腺癌

12、患者胰腺外分泌功能不全發(fā)生的影響因素,胰頭腫瘤導(dǎo)致胰管梗阻 腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致對(duì)胰腺的持續(xù)傷害 慢性胰腺炎糖尿病,術(shù)前影響胰腺外分泌功能的因素,術(shù)后影響胰腺外分泌功能的因素,手術(shù)均造成功能性胰腺組織喪失—?dú)埓嬉认俚捏w積腫瘤引起的阻塞性胰腺炎胰腸吻合口狹窄 術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良胃部分切除導(dǎo)致胃泌素、胰多肽及膽囊收縮素釋放受損，更進(jìn)一步導(dǎo)致進(jìn)食后腸道運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙,胰腺功能受損程度與胰腺實(shí)質(zhì)切除范圍及殘留胰腺功能狀態(tài)密切相關(guān),胰腺手術(shù)對(duì)胰腺

13、生理功能可能產(chǎn)生的影響,S. Kahl , P. Malfertheiner. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2004;18(5): 947–955,,胰腺外分泌功能受損,在20名接受胰十二指腸切除術(shù)患者中，術(shù)前及術(shù)后彈性蛋白酶-1濃度下降, p=0.02.,胰腺癌術(shù)后嚴(yán)重的功能不全28/32患者（88%）,T.C.K. Tran, et al. Dig

14、 Surg, 2008;25:311–318,胰十二指腸切除術(shù)圍手術(shù)期影響外分泌功能的因素,Hiroyuki Nakamura, et al. J Gastrointest Surg,2009;13:1321–1327,13CO2累積量百分比在7h時(shí) <5% 被認(rèn)為診斷胰腺外分泌功能不全,術(shù)前胰腺纖維化與胰腺外分泌功能不全密切相關(guān),胰腺纖維化和糞彈性蛋白酶-1的水平低于100μg/G（P <0.0001）之間呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)

15、胰腺外分泌功能不全的程度與術(shù)前胰腺纖維化呈明顯關(guān)聯(lián),T.C.K.Tran, et al. Dig Surg, 2008;25:311–318,,胰腺切除術(shù)后影響脂肪酶活性的因素,Ghaneh P AND Neoptolemos JP. Exocrine Pancreatic Function following Pancreatectomy. Ann New York Academy of Sciences;1999:310-318

16、,餐后刺激胰腺分泌的減少，繼發(fā)導(dǎo)致神經(jīng)反射紊亂以及膽囊收縮素釋放的減少；胰腺切除主要導(dǎo)致胰酶分泌減少；由于幽門切除，難以消化的大的食物顆粒直接到達(dá)空腸； 進(jìn)食后胃排空及胰腺分泌不同步。,胰腺切除對(duì)胰腺癌患者外分泌功能的影響— 診斷和治療,胰腺功能直接和間接測(cè)試的方法,CCK, 膽囊收縮素; EPI, 胰腺外分泌功能不全; MRI, 磁共振成像,Friess H and Michalski CW. HPB 2009;11(Sup

17、pl.3),7–10Yamaguchi et al, Dig Dis Sci 2001,--Van de Kamer test,混合甘油三酯13C (13C-MTG) 呼氣試驗(yàn),13C-MTG 呼氣試驗(yàn)作為脂肪消化不良診斷的靈敏度高于90%。,JE Domínguez-Muñoz. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011;26(Suppl. 2); 12–16

18、,250 毫克的13C-MTG被混合在一頓含有16克脂肪的固體試驗(yàn)餐內(nèi)。攝入食物前呼氣樣本被收集在10毫升試管內(nèi)（基礎(chǔ)樣本），之后的六小時(shí)內(nèi)間隔每30分鐘收集一管。 呼氣樣本中13 CO2 的總量采用質(zhì)譜分析。 6～7小時(shí)內(nèi)13CO2 回收總量作為試驗(yàn)結(jié)果。13CO2 回收總量< 5%,認(rèn)為PEI存在,超聲內(nèi)鏡間接法預(yù)測(cè)胰腺外分泌功能不全,J. Enrique Dominguez-Munoz, et al. Pancrea

19、s ;2012,單因素分析PEI發(fā)生的可能性與超聲內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性,胰腺外分泌功能不全的比例與符合超聲內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)目成線性增長(zhǎng),37.5% 慢性胰腺炎患者存在 PEI. (48/128) 胰腺導(dǎo)管內(nèi)鈣化、組織內(nèi)高回聲病灶和主胰管擴(kuò)張 (82.8%) 與PEI密切相關(guān)，可能是PEI診斷獨(dú)立的相關(guān)因素.,J. Enrique Dominguez-Munoz, et al. Pancreas; 2012,CT掃描對(duì)殘余胰腺功能形態(tài)評(píng)

20、估,A-手術(shù)前,B-手術(shù)后,Hiroyuki Nakamura, et al. Journal of Surgical Research , 1–6 (2010),7h時(shí)13CO2 占累積量中小于5%時(shí)，認(rèn)為胰腺外分泌功能不全診斷成立,圍手術(shù)期臨床癥狀及胰腺實(shí)質(zhì)厚度與PEI,正常組術(shù)后胰腺實(shí)質(zhì)厚度要大于胰腺外分泌功能不全（EPI）組 (P < 0.001) EPI組中，胰腺實(shí)質(zhì)厚度在術(shù)后縮小 (P < 0.001)。 正

21、常組中，胰腺實(shí)質(zhì)厚度在術(shù)前及術(shù)后無顯著性差異。,Hiroyuki Nakamura, et al. Journal of Surgical Research , 2010 :1–6,7小時(shí)13CO2累積量與術(shù)后胰腺實(shí)質(zhì)厚度的相關(guān)性,PD術(shù)后胰腺實(shí)質(zhì)厚度減小是胰腺外分泌功能不全一項(xiàng)可靠的預(yù)測(cè)因子,Hiroyuki Nakamura, et al. Journal of Surgical Research , 2010: 1–6,PABA回

22、收率對(duì)胰腺大部分切除后PEI的評(píng)估,YAGI,M., et al. Pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery detected by tubeless testing. J. Clin. Biochem. Nutr. 1994;16: 205–209.,胰十二指腸切除術(shù)后胰腺功能改變(回顧性研究),Sato Norihiro, et al. Am J Surg

23、. 1998;176:59–61,胰十二指腸切除術(shù)前、術(shù)后短期和長(zhǎng)期胰腺功能的改變,外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注重壺腹部癌患者的胰腺外分泌功能，以及良性疾病患者胰十二指腸切除術(shù)后短期內(nèi)葡萄糖代謝。,Sato Norihiro, et al. Am J Surg. 1998;176:59–61,胰十二指腸切除術(shù)后殘胰的功能改變,Ito K, et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg ;2005,胰腺惡性腫瘤切除術(shù)與持續(xù)

24、性PEI和生活質(zhì)量下降相關(guān) （一項(xiàng)前瞻性研究 ）,研究的獨(dú)特之處在于它通過大便脂肪含量測(cè)定評(píng)估胰腺外分泌的主要功能,Christopher M. Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535–545,40例胰腺腫瘤切除的患者最終的手術(shù)方式及組織學(xué)診斷,研究方法,通過脂肪吸收系數(shù) (CFA)、臨床癥狀、生活質(zhì)量 (QoL) 以及糞彈性蛋白酶-1的精確測(cè)量，評(píng)估胰腺外分泌功能

25、不全（PEI）的程度在術(shù)后6周、3月、6月和12月分別收集3天的糞便、歐洲癌癥治療研究組織QLQ-C30問卷及患者日記研究的主要終點(diǎn)是通過CFA診斷PEI< 93%；次要終點(diǎn)是通過糞彈性蛋白酶-1< 200 μg/g, 體重指數(shù) (BMI), 癥狀和生活質(zhì)量來診斷PEI.,Christopher M. Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535–545,研究

26、結(jié)果,67%的患者在術(shù)后6周CFA< 93% ，12月時(shí)為55%。而回顧性采用FE-1診斷顯示有77例占83%的患者患有PEI 。 PEI 在胰腺癌術(shù)后普遍發(fā)生并持續(xù)出現(xiàn)，可以沒有顯著臨床癥狀,Christopher M. Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535–545,研究結(jié)果,在術(shù)后6個(gè)月 (p = 0.0212)和12個(gè)月(p<0.0001) 時(shí)，生

27、活質(zhì)量主要通過身體狀況、社會(huì)功能和食欲判斷。體重指數(shù)和癥狀有時(shí)并未受PEI影響，提示有較差生活質(zhì)量的亞臨床表現(xiàn) (值得注意的失眠SL, p = 0.0012)。 胰腺術(shù)后應(yīng)該考慮給予 PERT 。,Christopher M. Halloran, et al. Pancreatology, 2011;11:535–545,SL = insomnia,胰腺良性腫瘤不同手術(shù)后胰腺功能的改變,接受手術(shù)治療胰腺良性腫瘤患者

28、的臨床及病理特點(diǎn),M. Falconi, et al. British Journal of Surgery 2008; 95: 85–91,135例良性腫瘤手術(shù)后外/內(nèi)分泌不足的發(fā)生率,M. Falconi, et al. British Journal of Surgery 2008; 95: 85–91,不同胰腺切除方式對(duì)長(zhǎng)期胰腺功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)度亦不相同,胰十二指腸切除術(shù)和胰體尾切除術(shù)術(shù)后發(fā)生內(nèi)外分泌均不足的可能性要高于不典型

29、切除術(shù),Kaplan–Meier 分析良性腫瘤行PD、AR或LP術(shù)后發(fā)生PEI危險(xiǎn)度，P = 0.015 (PD vs AR),Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估發(fā)生為外分泌和內(nèi)分泌功能不全的主要危險(xiǎn)因素是PD和LP,,不同胰腺實(shí)質(zhì)保留切除術(shù)后發(fā)生內(nèi)/外分泌不全和腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性,保留胰腺實(shí)質(zhì)的切除術(shù)對(duì)于胰腺良性或惡性程度低的腫瘤是安全及有效的治療方式保留胰腺的功能，沒有增加腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)率。,Stefano Crippa, et al. J H

30、epatobiliary Pancreat Sci, 2010;17:782–787,胰腺癌患者外分泌功能不全的治療,實(shí)施胰腺切除手術(shù)時(shí)的應(yīng)注意,盡可能保留功能性胰腺實(shí)質(zhì)的切除術(shù)： 胰腺中段切除（MP）及保留中段的胰腺切除（MPP）--具有良好的長(zhǎng)期功能保留及腫瘤根治的療效。 慎選全胰切除 (TP): 平衡與患者壽命、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及患者管理外/內(nèi)分泌胰腺功能不全的能力（IPMN和家族性胰腺癌）。 全胰/部分切除術(shù)后患者持續(xù)有不同程

31、度的脂肪瀉，導(dǎo)致葡萄糖吸收障礙，并可使糖尿病管理復(fù)雜化。,David G. Heidt, et al. J Gastrointest Surg,2007; 11:209–216,慢性胰腺炎患者術(shù)后服用胰酶或安慰劑4周后結(jié)果,安慰劑組脂肪吸收系數(shù)明顯低于治療組，能量吸收系數(shù)也同樣,Van Hoozen CM, Peeke PG, Taubeneck M, Frey CF, Halsted CH. Efficacy of enzyme su

32、pplementation after surgery for chronic pancreatitis. Pancreas 1997; 14:174–180,胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的治療,膳食營(yíng)養(yǎng)改變，應(yīng)給予高碳水化合物飲食、正常脂肪飲食（中鏈甘油三酯，5-7次小份量的分食）——強(qiáng)烈推薦給胰腺或胃切除術(shù)后經(jīng)受EPI的患者?？诜让柑娲委?PERT)，劑量需根據(jù)飲食調(diào)整，脂肪酶的提供不應(yīng)低于 25000–50000單位/餐。

33、脂肪酶極易被胃酸滅活，接受無涂層的酶制劑的患者需要同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)。預(yù)防維生素缺乏，特別是有嚴(yán)重腹瀉的患者，必須腸外給予脂溶性維生素(A,D,E,K) 。,胰腺術(shù)后酶制劑補(bǔ)充的優(yōu)化方案,T.C. Khe Tran, et al. Pancreatology, 2009;9:729–737,小 結(jié),不可切除胰腺癌患者和可切除胰腺癌患者術(shù)前、術(shù)后的外分泌功能不全發(fā)生率均很高——需要胰酶替代治療。胰腺手術(shù)類型、切除的周圍