生物化學(xué)脂代謝異常導(dǎo)致的疾病及臨床診斷

1、第二章 物質(zhì)代謝及代謝紊亂,物質(zhì)代謝及代謝紊亂,第三節(jié) 脂代謝異常導(dǎo)致的疾病,脂代謝異常導(dǎo)致的疾病,第三節(jié),及臨床診斷,本節(jié)主要內(nèi)容,膽石癥動(dòng)脈粥樣硬化酮癥酸中毒高脂蛋白血癥,酮癥酸中毒(ketoacidosis) 是指在脂肪大量動(dòng)用的情況下，如糖尿病、饑餓、妊娠反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間伴有嘔吐癥狀者、酒精中毒嘔吐并數(shù)日少進(jìn)食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強(qiáng)，酮體生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出現(xiàn)酮血癥。酮體包括丙酮、β-羥丁酸、乙酰乙酸

2、,后兩者是有機(jī)酸酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機(jī)體的代償能力時(shí)，血的pH就會(huì)低于7.35，這時(shí)機(jī)體會(huì)出現(xiàn)代謝性酸中毒。,三、酮癥酸中毒,概 念,分 類,死亡率由過去的40~50% 下降至10~20%(胰島素廣泛使用),① 當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，機(jī)體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長(zhǎng)激素等作用加強(qiáng)，激活脂肪細(xì)胞甘油三酯脂肪酶，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，脂肪酸大量進(jìn)入肝臟，肝臟則生酮顯著增加。② 正常時(shí)，胰島素對(duì)肉毒堿酰基轉(zhuǎn)移酶I具有抑制性調(diào)節(jié)

3、作用，當(dāng)胰島素缺乏時(shí),此酶活性顯著增強(qiáng)。這時(shí)進(jìn)入肝臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶A，在此酶作用下，經(jīng)β-氧化，肝內(nèi)生成大量乙酰輔酶A，酮體生成也相應(yīng)地增加。③ 糖尿病患者肝細(xì)胞中增多的脂酰輔酶A還能抑制檸檬酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的活性，使三羧酸循環(huán)受阻，同時(shí)脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶A在肝內(nèi)縮合成酮體。,(1) 因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者,可出現(xiàn)嚴(yán)重酮癥酸中毒,1. 發(fā)病機(jī)制,,,,,,,① 患者由于不能進(jìn)食，容易使肝臟

4、內(nèi)糖原逐漸降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物補(bǔ)充，另一方面自身貯存于肝的葡萄糖耗竭，② 機(jī)體進(jìn)而大量動(dòng)用脂肪作為機(jī)體所需的能源，但脂肪分解代謝增強(qiáng)時(shí)往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過多中間產(chǎn)物----酮體，便會(huì)發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。,（2）非糖尿病患者的酮癥酸中毒常出現(xiàn)在饑餓狀況下,,(1)糖尿病酮癥酸中毒① 多數(shù)患者在發(fā)生意識(shí)障礙前數(shù)天有： 多尿(高滲性利尿，血糖＞16mmol/L)、煩渴多飲和乏力，隨后出現(xiàn)食欲減退、惡

5、心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀， 常伴頭痛、嗜睡、煩躁(腦細(xì)胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，呼吸深快(HA↑＋HCO3→H2CO3→H2O＋CO2↑) ， 呼氣中有爛蘋果味(丙酮)是其典型發(fā)作時(shí)候的特點(diǎn)。② 隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)嚴(yán)重脫水癥狀，如尿量減少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細(xì)速、血壓下降； ③ 晚期各種反射遲鈍甚至消失,嗜睡以至昏迷(腦脫水、缺氧)④ 少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診

6、。部分患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。⑤ 感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中毒的表現(xiàn)掩蓋。,LDL的代謝(圖解),2. 臨床表現(xiàn),,,,,,輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯癥狀。 中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力、疲乏(缺乏能量)，食欲減退、惡心、嘔吐加重等癥狀。 隨著病情發(fā)展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛蘋果味；

7、 最后逐漸陷入嗜睡、意識(shí)模糊及昏迷(腦脫水、缺氧)。,LDL的代謝(圖解),（2）饑餓性酮癥酸中毒,注：紅細(xì)胞以葡萄糖為能量，當(dāng)葡萄糖不足時(shí)，運(yùn)氧功能減弱，出現(xiàn)慢性缺氧。,① 尿糖強(qiáng)陽性，尿酮體也為陽性到強(qiáng)陽性；② 血糖顯著增高，通常高于300 mg/dl(16.7mmol/L)；③ 血清酮體超過正常，常＞5mmol/L(或50mg/dl)； (參考值：0.03~0.5mmol/L(或0.3mg/dl~5mg/dl))

8、④ 血CO2結(jié)合力<30容積％，或＜10mmol/L； (參考值：50~70 Vol% 或 22~28mmol/L) 動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示血液呈酸性，pH值＜7.35。,LDL的代謝(圖解),3. 主要生化檢驗(yàn),膽汁的主要有機(jī)成分：,一、膽汁酸與膽石癥,膽汁分類,膽汁中的主要固體成分,一、膽汁,膽汁的化學(xué)成分,,,膽石癥(cholelithiasis) 是指在膽道系統(tǒng)中，膽汁的某些成分(膽色素、膽固醇、黏液物質(zhì)

9、及鈣等)可以在各種因素作用下析出、凝集而形成結(jié)石的現(xiàn)象。,常見消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率接近10%隨年齡增長(zhǎng)而增多男女比例為1：2到1：3，高危人群“3F”(female、forty、fatty)1/3患者可發(fā)生急性膽囊炎、15%的患者可出現(xiàn)急性重癥膽管炎、5%的患者可出現(xiàn)急性胰腺炎。,LDL的代謝(圖解),膽石癥概念與分類,我國(guó)膽石癥以混合性色素泥沙樣結(jié)石多見，膽管結(jié)石多于膽囊結(jié)石,LDL的代謝(圖解),按發(fā)生部位膽石分為： 膽

10、囊結(jié)石： 多為膽固醇結(jié)石，膽固醇過飽和 肝內(nèi)膽管結(jié)石： ＞90%為色素性結(jié)石，細(xì)菌、寄生蟲如蛔蟲 膽總管結(jié)石： 原發(fā)性、繼發(fā)性，細(xì)菌感染、寄生蟲等,按組成成分膽石分為： 色素性膽石（膽紅素鈣為主） 膽固醇性膽石（膽固醇為主） 混合性膽石,乳頭結(jié)石,,胰管,？,LDL的代謝(圖解),沈殿霞 享年61歲1947.07.21~2008.02.19昵稱：肥肥疾?。焊哐獕骸⑻悄虿?、膽石癥、

11、 腫瘤等,2002年手術(shù)取出36顆膽結(jié)石， 2006年09月，膽管炎住院，進(jìn)行通膽管手術(shù)2006年10月，發(fā)現(xiàn)肝腫瘤，并進(jìn)行切除2008年2月12日，因一次食用6只大閘蟹而昏迷住院；2月19日去世，死因眾說紛紜：肝癌、膽管癌、胰腺癌？,由于膽汁中的膽汁酸鹽與磷脂(90%是磷脂酰膽堿)可使膽固醇分散形成混合微團(tuán)，增加膽固醇在膽汁中的溶解。因此膽汁中膽汁酸鹽及卵磷脂的含量應(yīng)和膽固醇含量保持一定的比例，即＞10：1。如

12、果膽汁酸鹽及卵磷脂的含量降低或膽固醇含量過高，破壞了它們之間的正常比例，就形成了“致石性膽汁”，即過飽和膽固醇膽汁。,1) 膽固醇性結(jié)石形成機(jī)制,LDL的代謝(圖解),1. 發(fā)病機(jī)制,,,膽結(jié)石核心：脫落上皮細(xì)胞、細(xì)菌、寄生蟲、膽固醇結(jié)晶等膽固醇過飽和——致石性膽汁膽汁排空障礙：肥胖、迷走神經(jīng)部分切除、妊娠、不吃早餐,,,② 當(dāng)肝合成膽汁酸能力下降、消化道丟失膽汁酸過多，膽汁酸腸肝循環(huán)障礙等，均可導(dǎo)致膽囊膽汁酸減少；③ 當(dāng)食物缺乏

13、膽堿和不飽和脂肪酸時(shí)，肝內(nèi)卵磷脂合成減少，易引起膽固醇析出、形成結(jié)石。其它致石因素： 在膽囊結(jié)石形成過程中膽囊粘膜分泌蛋白占有重要作用。粘蛋白是膽囊上皮細(xì)胞分泌多種促成核因子中最主要的一種。粘蛋白不僅促使結(jié)晶形成、生長(zhǎng)，而且為結(jié)晶提供結(jié)構(gòu)蛋白。,致石性膽汁—— 膽固醇過飽和,,,當(dāng)機(jī)體攝入高糖、高脂肪膳食時(shí)，可增加膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶活性，促進(jìn)膽固醇合成增加，形成膽固醇過飽和膽汁，膽固醇易析出而形成膽固醇結(jié)石。

14、,,①,,LDL的代謝(圖解),2) 膽紅素性結(jié)石形成機(jī)制,色素性結(jié)石,膽紅素鈣結(jié)石(主要)黑色素結(jié)石(很少),,膽紅素結(jié)石形成必須有三個(gè)必要條件和一個(gè)中心環(huán)節(jié),必要條件是 膽汁中游離膽紅素增多 膽汁中鈣離子增加 助溶因素如膽汁酸減少中心環(huán)節(jié)是 膽紅素鈣的沉淀與溶解平衡失調(diào)。 其中，膽汁中游離膽紅素的增高

15、,是膽紅素結(jié)石形成最重要的因素。,葡萄糖醛酸膽紅素 游離膽紅素＋葡萄糖醛酸,LDL的代謝(圖解),① 膽汁中游離膽紅素增多,肝臟分泌的膽汁中的膽紅素主要為葡萄糖醛酸膽紅素，屬結(jié)合型膽紅素，(易被水解而)處于良好的溶解狀態(tài)。腸道中的大腸桿菌等細(xì)菌的葡萄糖醛酸(苷)酶能水解葡萄糖醛酸膽紅素而生成游離膽紅素，當(dāng)游離膽紅素濃度增高時(shí)，可與膽汁中的鈣結(jié)合，形成不溶性的膽紅素鈣而析出。所以腸道

16、菌感染是形成膽紅素結(jié)石的重要條件。,,葡萄糖醛酸苷酶,,,正常肝細(xì)胞、膽囊粘膜和膽管上皮也分泌葡萄糖醛酸苷酶，稱為組織源性葡萄糖醛酸苷酶，它可以直接水解結(jié)合膽紅素為游離膽紅素。一般認(rèn)為內(nèi)源性葡萄糖醛酸苷酶的最適pH為4.7,而細(xì)菌性葡萄糖醛酸苷酶的最適pH為6.8,,分類,細(xì)菌源性葡萄糖醛酸苷酶：最適pH值 6.8組織源性葡萄糖醛酸苷酶：最適pH值 4.7,,此外，溶血性疾病如蠶豆病、丙酮酸激酶缺乏癥等可增加血液中膽紅素含量，有利于膽

17、紅素結(jié)石的生成；,LDL的代謝(圖解),② 膽汁中Ca2＋濃度增加,肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞可向肝內(nèi)膽管分泌鈣離子及復(fù)合鈣，并與血清鈣離子呈正相關(guān)，可促進(jìn)膽紅素鈣形成。,③ 膽汁中膽汁酸鹽減少,膽汁中膽汁酸鹽對(duì)游離膽紅素、膽紅素鈣具有助溶作用，可影響膽紅素鈣的沉淀-溶解狀態(tài)，膽汁酸濃度降低，有利于膽紅素鈣的析出。 而膽色素結(jié)石和膽固醇結(jié)石患者膽汁中的膽汁酸含量都明顯低于正常人 。,① 膽囊結(jié)石： 一般不產(chǎn)生絞痛

18、，常有胃灼熱、噯氣(即打嗝)、腹脹等消化不良癥狀，有時(shí)出現(xiàn)飯后腹部脹痛，易誤診為“胃病”“十二指腸潰瘍”或“肝炎”； 急性發(fā)作大多在飽餐或吃油膩食物后；較小的結(jié)石(4~5mm，與膽囊管大小接近)?？梢苿?dòng)嵌頓于膽囊頸部，出現(xiàn)劇烈膽絞痛，伴惡心嘔吐；當(dāng)伴發(fā)感染和梗阻時(shí)，膽囊可發(fā)生化膿、壞疽，甚至穿孔。,LDL的代謝(圖解),2. 臨床表現(xiàn),,② 膽總管結(jié)石：,結(jié)石可來自于膽囊或肝內(nèi)膽管，也可原發(fā)于膽總管。約75%的患者出現(xiàn)黃疸，黃

19、疸的深淺隨結(jié)石嵌頓程度而異，且有波動(dòng)性升降。如膽石阻塞膽道合并感染，可同時(shí)出現(xiàn)腹痛、寒戰(zhàn)高熱及黃疸——膽道梗阻三聯(lián)癥(夏柯三聯(lián)癥)，即急性梗阻性膽管炎。,,,因病變部位不同而多樣化。 當(dāng)結(jié)石落入肝外膽管造成膽道梗阻或急性炎癥時(shí)，可發(fā)生上腹部絞痛、寒戰(zhàn)高熱、黃疸、神經(jīng)癥狀（如神志不清、煩躁不安）及休克——雷諾Reynolds五聯(lián)癥，即急性化膿性梗阻性膽管炎五聯(lián)癥，現(xiàn)稱為急性重癥膽管炎。 若結(jié)石并未脫落進(jìn)入肝外膽道，有

20、時(shí)也會(huì)并發(fā)感染，此時(shí)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)及高熱等敗血癥癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)中毒性休克，但患者可以不出現(xiàn)腹部絞痛及黃疸，故常易誤診。 有時(shí)肝內(nèi)膽管結(jié)石因長(zhǎng)期阻塞肝內(nèi)膽管，導(dǎo)致肝臟發(fā)生病變．如肝組織壞死，形成肝膿腫，最后使一部分肝臟發(fā)生萎縮而失去正常的功能。,LDL的代謝(圖解),③ 肝內(nèi)膽管結(jié)石,,,,,,以影像檢查為主，如B超、CT、核磁共振，生化檢驗(yàn)為輔；① 血清堿性磷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可升高，轉(zhuǎn)氨酶亦 升高；② 梗阻明

21、顯時(shí)血清膽紅素亦較高， 以結(jié)合膽紅素為主。,LDL的代謝(圖解),3. 主要生化檢驗(yàn),二、動(dòng)脈粥樣硬化,動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 是指動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)和血液成分的沉積，平滑肌細(xì)胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不同程度病變的一類慢性進(jìn)行性病理過程。,動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化血管病中最常見、最重要的一類，主要累及大型及中型的肌彈力型動(dòng)脈，以主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈最為常見，常導(dǎo)致管腔閉塞或管壁破裂出血等嚴(yán)重后果

22、，由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈現(xiàn)黃色粥樣，故稱為動(dòng)脈粥樣硬化。,動(dòng)脈硬化,,動(dòng)脈粥樣硬化 主要累及大、中型血管動(dòng)脈中層硬化 主要累及中、小型血管細(xì)小動(dòng)脈硬化 主要累及小型血管,大動(dòng)脈：主動(dòng)脈及其大分支中動(dòng)脈：冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、四肢動(dòng)脈等,,發(fā)病情況,動(dòng)脈硬化是隨著人年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的血管疾病，其規(guī)律通常是在青少年時(shí)期(10歲以后)發(fā)生，至中老年時(shí)期加重、發(fā)病。男性較女性多。,我國(guó)近年心血管疾病發(fā)病人數(shù),,

23、就醫(yī) 實(shí)際 就診率高血壓 3700萬 近2億 20%腦中風(fēng) 850萬 7000萬 12% 冠心病 600萬 6000萬 10%,附,動(dòng)脈硬化是隨著人年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的血管疾病，其規(guī)律通常是在青少年時(shí)期發(fā)生，至中老年時(shí)期加重、發(fā)病。男性較女性多，　　動(dòng)脈壁都由內(nèi)膜、中膜和外膜組成，按管徑大小,動(dòng)脈又可分為大、中、小三級(jí)。大動(dòng)脈如主動(dòng)脈及其大分支的中膜

24、中，含有大量成層的彈力纖維，彈性大，故又稱彈力型動(dòng)脈。中動(dòng)脈如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和四肢動(dòng)脈等的中層富含平滑肌，故又稱肌型動(dòng)脈。小動(dòng)脈指管徑在1mm以下的動(dòng)脈，也屬于肌型動(dòng)脈，但內(nèi)彈力膜薄而不明顯，中膜的平滑肌亦很少。,AS主要損傷動(dòng)脈內(nèi)壁膜，凡能增加動(dòng)脈壁膽固醇內(nèi)流和沉積的脂蛋白如LDL、β-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素。凡能促進(jìn)膽固醇從血管壁外運(yùn)的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，稱為抗AS性因素。,我國(guó)心腦血管死亡

25、率,2000年我國(guó)城市每10萬人每年死因前三,循環(huán)系統(tǒng)疾病 235 腦血管 128 心血管 107各種腫瘤 146 呼吸系統(tǒng) 79,北京 上海 廣州70年代 21 15.7 4.180年代 62 38 20,

26、不同年代每10萬人每年死于冠心病者,心腦血管病是目前我國(guó)發(fā)病率、致殘率和死亡率最高的疾病，每12秒就有一人因中風(fēng)或心梗而死去，每22秒有一人因心腦血管疾病而喪失勞動(dòng)能力，每年我國(guó)有,300萬人死于心腦血管病，占全部死亡原因的40%左右。近五年來心腦血管疾病死亡率仍呈明顯上升趨勢(shì)。還有腫瘤疾病、呼吸道疾?。ㄈ缌鞲?、氣管炎、支氣管炎、肺氣腫、肺結(jié)核等），它們是三大死亡率最高的疾病。,,,,,歐美冠心病死亡率,WHO 60年代后期每10萬人每

27、年死于冠心病,WHO 80年代中期每10萬人每年死于冠心病,男性 女性 合計(jì)1. 芬蘭 544 109 6532. 美國(guó) 327 134 461,男性 女性 合計(jì)1. 北愛爾蘭 406 130 5362. 蘇格蘭3. 芬蘭,引起動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,1. 行為因素：吸煙、情緒(如激動(dòng))、運(yùn)動(dòng),2. 疾病因素：高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖

28、,3. 自然因素：家族史、年齡(60以上)，性別(男性遠(yuǎn)超女性),1. 血容量增加：食物偏咸，2. 血液粘稠：高血脂、高血糖3. 血管狹窄：動(dòng)脈粥樣硬化，如腎動(dòng)脈硬化 情緒波動(dòng)(憤怒、緊張等)4. 吸煙,引起血壓升高的一些因素,1.發(fā)病機(jī)制,AS發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全明了。吸煙、情緒、運(yùn)動(dòng)、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等是動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素。① 一般認(rèn)為多種因素的刺

29、激對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能性和器質(zhì)性改變，使動(dòng)脈內(nèi)膜的平滑性和完整性受到破壞。② 血液中的增高的脂質(zhì)以脂蛋白的形式或被脂蛋白脂酶分解的形式從內(nèi)膜受損處移入動(dòng)脈壁，沉積到內(nèi)膜下層、平滑肌細(xì)胞間、膠原和彈力纖維上；③ 平滑肌細(xì)胞和來自血液的單核細(xì)胞不斷地吞噬大量脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞。,,,,,續(xù),④ 血小板迅速黏附、聚集于受損處，并被暴露的膠原纖維等激活，釋放出多種生長(zhǎng)因子，促使自身和周圍細(xì)胞大量增殖；增殖的平滑肌細(xì)胞還可迅速合

30、成膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)，通過以上多種復(fù)雜因素的相互作用，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。,硬斑塊：纖維帽厚、脂質(zhì)少，膠原纖維、蛋白多糖含量高軟斑塊：纖維帽薄、脂質(zhì)多，泡沫細(xì)胞細(xì)胞含量高,,,1. LDL和VLDL具有致As作用As的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細(xì)胞等吞噬形成泡沫細(xì)胞。血漿LDL水平升高往往與As的發(fā)病率呈正相關(guān)。,2. HDL具有抗As作用 血漿HDL濃度與As的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。肝外組織

31、的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，降低了動(dòng)脈壁膽固醇含量； 抑制LDL氧化的作用。,附,主要決定于血管病變程度及受累器官的缺血程度，① 主動(dòng)脈粥樣硬化常無癥狀；② 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)可導(dǎo)致心肌供血不足，若管徑狹窄達(dá)75％以上則可發(fā)生心絞痛、心肌梗死以及猝死等；③ 腦動(dòng)脈硬化可引起腦供血不足，導(dǎo)致頭痛、頭暈，嚴(yán)重者腦動(dòng)脈內(nèi)血栓形成引起腦梗死或小動(dòng)脈破裂出血而引起腦出血，出現(xiàn)意識(shí)喪失、偏癱、失語等腦卒中表現(xiàn)，甚至危及生命，后期腦萎縮可出現(xiàn)精神變態(tài)、

32、癡呆等；④ 腎動(dòng)脈粥樣硬化常引起夜尿、頑固性高血壓、嚴(yán)重者可有腎功能不全；⑤ 腸系膜動(dòng)脈硬化可引起消化不良、便秘、腹痛等癥； ⑥ 下肢動(dòng)脈粥樣硬化可引起下肢發(fā)涼、麻木，血管腔嚴(yán)重狹窄者可出現(xiàn)間歇性跛行、足背動(dòng)脈搏動(dòng)消失，嚴(yán)重者發(fā)生壞疽。,2. 臨床表現(xiàn),,,,,,,,,腦卒中,注釋：卒（cù）同猝,1922年首次腦梗，2年后死于腦梗并發(fā)癥。,斯大林 74歲1879~1953,羅斯福 56歲1889~1945,列寧

33、55歲1870~1925,死于首次腦出血,45年選舉是血壓200/100 4月12日，血壓300/200，隨后死于腦出血。,冠心病,慢性冠心病,① 無癥狀性冠心?、?缺血性心肌病型冠心病(纖維化、心律失常、心衰)③ 心絞痛型冠心病 穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛 變異型心絞痛 (冠脈痙攣)④ 心肌梗死型冠心?、?猝死型冠心病(心電生理紊亂、室顫),急性冠脈綜合征（冠心病急癥

34、）,,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病：動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈性心臟?。褐鄻佑不?、動(dòng)脈痙攣、血栓形成、炎癥,,,冠心病可分五型,他們死于冠心病急癥,馬季 72歲(34~06年),侯耀文59歲(48~07年),高秀敏47歲(59~05年),腎動(dòng)脈粥樣硬化,臨床多見于60歲以上老年人，一般無明顯臨床癥狀，除了一些病人有微量蛋白尿外，很少有其他異常改變，部分患者可發(fā)生動(dòng)脈栓塞，表現(xiàn)為腎功能不全，在應(yīng)激狀態(tài)下甚至發(fā)展為尿毒癥。,血肌酐μmol/L

35、 腎小球?yàn)V過率腎功能代償期 133~177 ＞60%腎功能失代償期 186~442 59~30% 腎功能衰竭期 451~707 29~16%尿毒癥期 ＞707 ＜15%,腎功能衰竭(腎功能不全)可分4期,注：血肌酐正常值76~88 μmol/L,腎功能衰竭可分兩類,

36、腎炎綜合征：蛋白尿(＜3.5g),水腫、高血壓、貧血腎病綜合征：蛋白尿多(＞3.5g)，低血清白蛋白(＜30g/L) 水腫，高脂血癥,① 血TC、TG、LDL增高；② 脂蛋白電泳圖譜異常，HDL降低，LDL、VLDL增高，多數(shù)患者表現(xiàn)為第Ⅱ型或第Ⅳ型高脂蛋白血癥。,3. 主要生化檢驗(yàn),四、 高脂蛋白血癥,血脂高于正常參考值的上限稱為高脂血癥。,臨床上常見的有高甘油三酯血癥、高膽固醇

37、血癥和混合型。一般以成人空腹12～14小時(shí) 血漿甘油三酯 TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）， 總膽固醇TC≥6.21mmol/L(240mg/dl)， 兒童膽固醇≥4.14mmol/L（160mg/dl）為標(biāo)準(zhǔn)。,高脂血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。① 原發(fā)性高脂血癥可能與脂蛋白代謝中的關(guān)鍵酶、載脂蛋白 和脂蛋白受體的遺傳缺陷有關(guān)；② 繼發(fā)性高脂血癥繼發(fā)

38、于某些疾?。喝缣悄虿?、腎病、甲狀 腺機(jī)能減退、肥胖、嗜酒、肝病和某些藥物病等。,四、高脂蛋白血癥(高脂血癥),LDL的代謝(圖解),高脂蛋白血癥分型,高脂蛋白血癥分型,1970年世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，將高脂蛋白血癥分為六型，各型的脂蛋白及血脂改變見下表。,LDL的代謝(圖解),載脂蛋白,復(fù)習(xí)：載脂蛋白的分類及作用,定義：血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱為載脂蛋白(Apo)。種類 –– 分五類(20多種)apo A:

39、 AⅠ、AⅡ、AⅣ 、AVapo B: B100、B48apo C: CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣapo Dapo E載脂蛋白的主要功能：轉(zhuǎn)運(yùn)脂類，穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)受體識(shí)別(配體)。如：apoAⅠ識(shí)別HDL受體； B100，E 識(shí)別LDL受體。③ 調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶的活性。如： apoAⅠ、C I 激活 LCAT(

40、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶)， apoCII、AⅣ 激活 LPL ；CⅢ 抑制 LPL(脂蛋白脂酶)； AⅡ 激活 HL(肝脂肪酶),,,各種血漿脂蛋白的分類、性質(zhì)、組成和功能,,I 型高脂蛋白血癥,半衰期5～15分鐘功能：轉(zhuǎn)運(yùn)外TG,LPL反復(fù)作用→,利用食物中的脂類再酯化及吸收的磷脂、膽固醇與apoB-48、AⅠ、AⅡ、AⅣ結(jié)合生成新生的CM.,——以空腹高CM血癥為特征,（1） 發(fā)病機(jī)制：

41、 發(fā)病原因主要是患者的脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏，或激活LPL的apoCⅡ的先天性缺陷，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞輸入血液中的乳糜微粒(CM)中甘油三酯(TG)不能被水解，CM無法被肝細(xì)胞膜的LDL受體相關(guān)蛋白識(shí)別、結(jié)合，不能進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝，而造成CM在血液中堆積。,本病以空腹高乳糜微粒血癥為特征，呈常染色體隱性遺傳。與Ⅴ型高脂蛋白血癥表現(xiàn)相似，但血漿VLDL正常。,LDL的代謝(圖解),(1)發(fā)病機(jī)制,,,,與肝細(xì)胞受體結(jié)合而清

42、除,,LDL的代謝(圖解),(2) 臨床表現(xiàn),本型發(fā)病時(shí)間較早，約有2/3的患者在10歲前發(fā)病。最常見的癥狀為腹痛，輕重不一，重者可酷似急腹癥。腹痛呈彌漫性或局限于上腹，常放射至背部。大部分患者伴有視網(wǎng)膜脂血癥、發(fā)疹性黃瘤病、急性胰腺炎及肝脾腫大，黃瘤多在軀干、上臂伸側(cè)、臀部和大腿。本型較少合并動(dòng)脈粥樣硬化。,,,黃色素瘤即黃瘤病的黃瘤，是含脂質(zhì)的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局限性聚集于真皮或肌腱等處形成的黃色、橘黃色或棕紅色(含β-胡蘿卜素等

43、)的丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊，常伴有血脂質(zhì)和其它系統(tǒng)的異常而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。,LDL的代謝(圖解),黃色素瘤的概念,黃色瘤,脂肪瘤,1.扁平黃瘤：較常見，好發(fā)于頸肘窩、腋窩、股內(nèi)側(cè)、軀干、 眼瞼內(nèi)眥等部位；2.結(jié)節(jié)性黃瘤：多發(fā)于肘、膝關(guān)節(jié)，皮疹隆起呈圓形，可單發(fā) 也可多發(fā)大者直徑可達(dá)7~8cm；3.發(fā)疹性黃瘤：多為針頭大小，可迅速成群發(fā)生，

44、并有瘙癢， 多發(fā)于臀部、臂部、大腿屈側(cè)與股股溝等部位4.腱黃瘤：發(fā)生在肌腱上的黃瘤可為丘疹或結(jié)節(jié)狀，多發(fā)于手 足背伸肌腱及跟腱部位。,LDL的代謝(圖解),黃色素瘤的分類,①血漿靜置實(shí)驗(yàn)：由于CM的顆粒大，新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃靜置過夜，由于乳糜微粒CM密度小，血漿出現(xiàn)“奶油樣”上層，下層清亮透明；②脂蛋白電泳：正常人在脂肪餐后4--

45、6小時(shí)內(nèi)，血中乳糜微粒被清除掉，而本病患者饑餓14小時(shí)后血漿中仍有乳糜微粒出現(xiàn)；③血漿脂質(zhì)測(cè)定：TC僅輕度升高，TG含量明顯升高，一般＞11.0mmol／L(1000mg／d1)，TC／TG(mg／mg)＜0.2；④脂蛋白脂酶活性檢測(cè)：脂酶包括肝脂肪酶(HL)和毛細(xì)血管型脂蛋白脂肪酶(LPL)，本病患者僅缺乏受魚精蛋白抑制的LPL，因此正常人血漿加了魚精蛋白后脂酶活性降低而本病患者血漿加了魚精蛋白脂酶活性不變。,LDL的代謝(圖

46、解),（3）主要生化檢驗(yàn),,,密度分類法,乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,此外，有一種中間密度脂蛋白（IDL），它是VLDL在血漿中代謝的中間產(chǎn)物，其組成、顆粒大小和密度（1.006~1.019）介于VLDL和LDL之間。,密度分類法（超速離心法）— 分為四類：,超速離心分離血漿脂蛋白示意圖,電泳分離血漿脂蛋白,α－ 前β－ β－ 乳糜微粒HDL VLDL

47、 LDL CM23~52% 0~30% 35~60% (－)陰性,在肝細(xì)胞中，TG與apoB100、E、磷脂、膽固醇及其酯合成新生的VLDL。 TG來源： ①以葡萄糖為原料合成。 ②食物來源。 ③脂肪動(dòng)員的FFA合成。,II型高脂蛋白血癥,——以高LDL血癥為特征,半衰期6~12小時(shí)功能：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)TG,又稱家族性高膽固醇血癥；呈常染色體顯性遺傳。本癥以血漿LDL

48、升高為特征。由于LDL是膽固醇和膽固醇酯進(jìn)入血漿的主要運(yùn)載工具，故患者血漿膽固醇呈中度至重度升高，本癥可分為兩個(gè)亞型。 Ⅱa型血漿TG正常 Ⅱb型血漿TG升高,（1）發(fā)病機(jī)制：①Ⅱa型：與機(jī)體細(xì)胞LDL受體缺乏或其功能缺陷有關(guān)，導(dǎo)致LDL堆積于血漿中，產(chǎn)生高膽

49、固醇血癥。故本癥以血漿LDL升高，血漿膽固醇呈中度至重度升高為特征。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1／2；,LDL的代謝(圖解),II 型高脂蛋白血癥,,,VLDL LDL,與LDL受體結(jié)合后清除,,,LDL受體活性正常，體內(nèi)apoB100合成量比正常高兩倍， VLDL合成量過多，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時(shí)，VLDL代謝分解速度并未增強(qiáng)，從而使過量合

50、成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積，同時(shí)LDL代謝速度也減慢。,LDL的代謝(圖解),② IIb 型高脂蛋白血癥,,ApoB100↑ VLDL↑ LDL↑,,,主要表現(xiàn)為早年發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化癥、冠心病，結(jié)節(jié)性黃瘤和腱黃瘤。后兩者為皮膚和筋腱LDL浸潤(rùn)所致。 Ⅱa型純合子患者在青春期即因動(dòng)脈粥樣硬化而死亡。 Ⅱb型患者多合并肥胖，

51、糖代謝及胰島素分泌異常。,,,,（2）臨床表現(xiàn),,Ⅱa高脂蛋白血癥：① 血漿外觀澄清；② 脂蛋白電泳顯示LDL增高而VLDL正常；③ TC升高，在5.72~20.8mmol／L(220~800mg／d1)或更高，TG大多正常，TC／TG(mg／mg)＞1.6；④ 培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上有功能的LDL受體數(shù)量減少。 Ⅱb高脂蛋白血癥：① 血漿外觀混濁；② 脂蛋白電泳顯示

52、除LDL增高外，VLDL含量也升高，但二者并不融合；③ 血漿TC和TG均升高，TC／TG(mg／mg)>1；④ 培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上LDL受體數(shù)量正常。,LDL的代謝(圖解),（3）主要生化檢驗(yàn),主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白(IDL)，患者CM、VLDL殘粒及IDL均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增高的脂蛋白出現(xiàn)在β區(qū)帶，應(yīng)屬β-脂蛋白，但測(cè)定其密度卻＜1.006g／ml，而一般β-脂

53、蛋白的密度＞1.006 g/ml，故又稱為異常β-脂蛋白血癥。這種異常β-脂蛋白血癥常與前β帶融合產(chǎn)生“闊β帶”，所以也稱寬β-高脂蛋白血癥。,III 型高脂蛋白血癥,,,正常,正常人群中ApoE3/E3約占65％~75％，III型高脂蛋白血癥患者則多為ApoE2/E2(ApoE2與LDL受體的親和力僅為ApoE3的1%~2%)。 但實(shí)際上絕大多數(shù)ApoE2攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，僅2％的ApoE2攜帶者發(fā)生明

54、顯的高脂蛋白血癥，因此本型除存在ApoE變異外，應(yīng)還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計(jì)人群中Ⅲ型高脂蛋白血癥發(fā)生率為1/50萬。,（1）發(fā)病機(jī)制,,ApoE可被組織細(xì)胞上的LDL受體、ApoE受體識(shí)別結(jié)合。ApoE的基因具有多態(tài)性，有三個(gè)等位基因，編碼E2、E3和E4，并有6種表型，3種純合子(E2/E2、E3/E3、E4/E4)， 和 3種雜合子(E2/E3、E2/E4、

55、E3/E4);,① 含有apoE的脂蛋白(CM、VLDL和IDL)主要是通過受體介導(dǎo)的過程從血液中被清除，apoE起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)apoE基因變異為apoE2時(shí)，就不能與肝臟脂蛋白受體進(jìn)行正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)含apoE的脂蛋白殘粒聚積，引起血漿中CM、VLDL和IDL濃度升高。② 如同時(shí)有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含TG的脂蛋白合成增加，則可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。③ 正常的ApoE3可幫助IDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL，而ApoE2則無

56、此功能，因此，臨床上觀察到III型高脂蛋白血癥患者的血漿LDL水平低下，但I(xiàn)DL水平顯著升高。,（1）發(fā)病機(jī)制,ApoE可被LDL受體、ApoE受體識(shí)別，ApoB100可被LDL受體識(shí)別。,注：,最具特征性的臨床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤(其它類型高脂血癥少見，具有一定的特異性)。此型患者體型一般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化且較嚴(yán)重，患者其冠心病和周圍血管病患病率高。,（2）臨床表現(xiàn),① 血漿外觀混濁；② 脂蛋白電泳圖譜上LDL帶與V

57、LDL帶融合，呈現(xiàn)一個(gè)寬而濃染 的色帶，稱為“闊β帶”；③ TC和TG均明顯升高，比例接近1:1；④ VLDL-C／血漿TG＞0.3；⑤ 超速離心法結(jié)合電泳法可得到密度小于1.006的β-脂蛋白；⑥ apoE分型多為E2／E2純合子。,（3）主要生化檢驗(yàn),,,又稱為高VLDL血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高TG血癥屬于Ⅳ型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為VLDL升高而無CM血癥，LDL也不增加。,（1）

58、發(fā)病機(jī)制： VLDL降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進(jìn)食糖類食物可造成食餌性高VLDL血癥，故此型亦稱糖誘發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、噻嗪類利尿藥與本癥有關(guān)。,LDL的代謝(圖解),IV 型高脂蛋白血癥(常見),,,,臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。① 許多患者無癥狀，而僅于常規(guī)檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)(原發(fā)性)。45歲以上易患冠心病，但周圍血管病、黃斑瘤不常見。② 繼發(fā)性者常見于肥胖、慢

59、性腎功能衰竭、腎病綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、過量飲酒。③ 只有家族性高TG血癥的家庭成員才見于兒童和身材細(xì)長(zhǎng)的患者。④ IV型發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴(yán)重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，糖耐量往往異常。,LDL的代謝(圖解),（2）臨床表現(xiàn),① 血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層；② 脂蛋白電泳顯示VLDL增高而LDL正常，HDL降低；③ 血漿TC正常或僅輕度升高，TG明顯升高；④

60、 常伴有其他生化異常如高尿酸血癥和高血糖癥。,LDL的代謝(圖解),（3）主要生化檢驗(yàn),又稱高VLDL血癥伴高CM血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病、腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。,（1）發(fā)病機(jī)制： 該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由于apoCⅡ缺乏、LPL活性降低導(dǎo)致VLDL、CM分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高CM血癥與高VLDL血癥混合存在。,LDL的代謝(圖解),V 型高脂蛋白血癥

61、(罕見),,,常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的V型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)30％~50％，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。癥狀和體征與Ⅰ型相同，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。 常伴有肥胖、葡萄糖耐量異常(或糖尿病)、高胰島素血癥、高尿酸血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。有急性腹痛發(fā)作，常有肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色瘤。,LDL的代謝(圖解),（2）臨床表現(xiàn),,,① 靜置血漿可見上層為“奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕

62、見的血清外觀；② 脂蛋白電泳顯示CM、VLDL增高；③ 血漿TC中度升高，TG明顯升高，TC／TG(mg／mg)＜0.6；LDL和HDL比正常低50％或更低。,LDL的代謝(圖解),（3）主要生化檢驗(yàn),高脂蛋白血癥總結(jié),LDL的代謝(圖解),三、脂代謝相關(guān)臨床檢驗(yàn),脂代謝相關(guān)臨床檢驗(yàn),指標(biāo)及意義,三、 脂代謝相關(guān)的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)及意義,血清總膽固醇測(cè)定血清甘油三酯測(cè)定血漿靜置實(shí)驗(yàn)電泳分離血漿脂蛋白,（一）血清總膽固醇測(cè)定,① 化

63、學(xué)法：LB反應(yīng)法、三氯化鐵-硫酸反應(yīng)法② 酶法：膽固醇氧化酶法,① 正常值＜5.2mmol/L(200mg/dl)；② 臨界值5.2~6.2mmol/L(200~239mg/dl)；③ 高膽固醇血癥≥6.2mmol/L(240mg/dl),1. 檢驗(yàn)方法,2. 參考值,3. 臨床意義：① 高TC血癥：各種高脂蛋白血癥、梗阻性黃疸、腎病綜合征、甲狀腺功能低下、慢性腎功能衰竭、糖尿病、妊娠等② 低TC血癥：家族性低β脂蛋白血

64、癥、甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病嚴(yán)重肝臟損害等；,（二） 甘油三酯測(cè)定,1. 檢驗(yàn)方法,2. 參考值,① 化學(xué)法：② 酶法：磷酸甘油氧化酶法,① 正常值 0.55~1.70mmol/L(50~155mg/dl)；② 臨界值 1.7~2.3mmol/L(155~210mg/dl)；高水平 2.3~4.5mmol/L(210~410mg/dl)；危險(xiǎn)水平：≥4.5mmol/L(410mg/dl)；,3. 臨床意義：① 高TG

65、血癥：家族性高TG血癥與家族性混合型高脂蛋白血癥、糖尿病、糖原累積病、動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺功能不足、腎病綜合征、妊娠等；② 低TG血癥：慢性阻塞性肺疾患、腦梗死、甲亢、營(yíng)養(yǎng)不良、消化吸收不良綜合征等；,（三） 血漿靜置實(shí)驗(yàn),本實(shí)驗(yàn)可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高； 實(shí)驗(yàn)者禁食12~14小時(shí)，抽血，分離血漿，4℃放置過夜，觀察分層情況和渾濁程度；,① 健康者，血漿清澈透明，無奶油上層；② 高CM血癥，奶油上層；③ 高V

66、LDL血癥，血漿(血清)均勻混濁；④ 高LDL血癥，血漿(血清)澄清；,1. 檢驗(yàn)方法,2. 參考值,3. 臨床意義,① 奶油上層下層清澈，可能為I型高脂蛋白血癥；② 奶油上層下層混濁，可能為V型高脂蛋白血癥；③ 無奶油上層，下層均勻混濁，若測(cè)得TC升高，可能為 IIb或III型高脂蛋白血癥；④ 無奶油上層，下層均勻混濁，若測(cè)得TC正常，可能為 IV型高脂蛋白血癥；⑤ 下層清澈透明，測(cè)得TC升高，可能為

67、IIa型高脂蛋白血 癥；,（四） 電泳分離血漿脂蛋白,瓊脂糖凝膠電泳分離血漿脂蛋白。① 血漿(或血清)加入親脂染料如蘇丹黑B，預(yù)染色；② 將預(yù)染色后的血漿加入瓊脂糖凝膠板(原點(diǎn)凹槽)內(nèi)，電泳③ 電泳結(jié)束后，將瓊脂糖凝膠板放入光密度計(jì)中進(jìn)行掃描，并計(jì)算出各血漿脂蛋白的百分比；,1. 檢驗(yàn)方法,α－脂蛋白、前β－脂蛋白、 β－脂蛋白、乳糜微粒 HDL VLDL

68、 LDL CM 23~52% 0~30% 35~60% (－)陰性,2. 參考值: 正常人空腹12小時(shí)以上，各區(qū)帶百分比如下,3. 臨床意義,主要用于血漿脂蛋白的分型① 乳糜微粒(CM)陽性，I、V型高脂蛋白血癥；② 前β-脂蛋白(VLDL)增加，IIb、IV、V型高脂蛋白血癥； 前β-脂蛋白降低，門靜脈肝硬化、急性肝炎早期；③ β-脂蛋白(LDL)