肝膽疾病的生物化學(xué)診斷ppt課件

1、第8章肝膽疾病的生物化學(xué)診斷河南科技大學(xué)本章內(nèi)容概要：第二節(jié)膽紅素與膽汁酸代謝及其異常第一節(jié)肝臟的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其生物化學(xué)功能河南科技大學(xué)掌握:生物轉(zhuǎn)化的概念、類型及其臨床意義；膽紅素的種類及相互的區(qū)別、黃疸的分類及其實(shí)驗(yàn)室鑒別試驗(yàn)；膽汁酸的組成及其檢測(cè)的臨床意義；肝硬化、肝昏迷及肝癌的臨床生物化學(xué)檢測(cè)。熟悉:膽紅素代謝過(guò)程，膽汁酸的代謝與功能，肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝改變；乙醇性肝損傷、膽石癥的生物化學(xué)機(jī)制；肝功能的生物化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目選擇及應(yīng)

2、用。本章教學(xué)要求：河南科技大學(xué)第一節(jié)肝臟的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其生物化學(xué)功能肝臟的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)肝臟的生物化學(xué)代謝肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝改變河南科技大學(xué)一、肝臟（Liver）解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)雙重血液供應(yīng)腹主動(dòng)脈的分技肝動(dòng)脈氧門(mén)靜脈營(yíng)養(yǎng)雙重輸出管道肝靜脈代謝降解物下腔靜脈膽道系統(tǒng)脂溶性物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物體外河南科技大學(xué)肝門(mén)脈系統(tǒng)河南科技大學(xué)肝臟的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)細(xì)胞表面豐富的微絨毛細(xì)胞膜通透性高豐富的線粒體豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體核糖體豐富的酶類物質(zhì)運(yùn)輸基礎(chǔ)物質(zhì)

3、交換基礎(chǔ)能量保證合成蛋白質(zhì)、酶類物質(zhì)代謝、生物轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)特有的酶：OCT(鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶)河南科技大學(xué)1.代謝功能：2.生物轉(zhuǎn)化作用：3.合成功能：4.造血功能：肝臟在胚胎第8～12周。5.參與激素的滅活：6.其他：免疫、解毒、凝血等功能。二、肝臟生物化學(xué)功能河南科技大學(xué)三、肝臟生物化學(xué)代謝（一）蛋白質(zhì)代謝變化1.蛋白質(zhì)的合成：合成除γ球蛋白以外的幾乎所有血漿蛋白。合成：①自身蛋白②血漿蛋白清蛋白凝血因子肝功能受損：清蛋白水腫、AG

4、凝血因子凝血障礙胞質(zhì)、線粒體內(nèi)酶血血液中多種酶活性河南科技大學(xué)2.氨基酸分解代謝轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、轉(zhuǎn)甲基、脫羧基肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶含量高：ALT急性肝炎：ALT河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)（二）糖代謝維持血糖濃度的恒定糖原合成糖原分解糖異生肝功能受損：饑餓時(shí)易發(fā)生低血糖。糖耐量曲線異常。河南科技大學(xué)（三）脂代謝1.消化、吸收:膽固醇膽汁酸肝功能受損：“脂肪瀉”2.合成、運(yùn)輸：（1）合成：TG、ChECh、PL、LCAT、酮體（2）運(yùn)輸：VLDL、

5、HDL肝功能受損：PL“脂肪肝”LCAT血ChECh河南科技大學(xué)（四）維生素代謝（1）吸收：膽汁酸脂溶性維生素（2）轉(zhuǎn)化：輔酶合成維生素A原維生素A維生素D325OHD3膽道阻塞：Vk出血傾向肝功能受損:肝性佝僂病河南科技大學(xué)（五）激素代謝激素的滅活作用肝功能受損：皮膚蜘蛛痣肝掌面部色素沉著低血糖河南科技大學(xué)肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化的概述致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化河南科技大學(xué)【定義】既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的成分，又不能氧化供能的物質(zhì)

6、。環(huán)境中攝入：藥物、毒物、致癌物、食品添加劑、環(huán)境污染物等；體內(nèi)代謝生成：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、氨、膽紅素、胺類化合物等。【性質(zhì)】多是有機(jī)物，水溶性低，難于排出。非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)≠代謝廢物非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)一、生物轉(zhuǎn)化的概述（一）概念河南科技大學(xué)機(jī)體將一些內(nèi)源性或外源性非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變，增加其極性（或水溶性），使其易隨膽汁或尿液排出，這種體內(nèi)變化過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化。部位：肝、腎、肺、胃腸道、皮膚、神經(jīng)及胎盤(pán)等組織。亞細(xì)胞定位：微粒體、線粒體、胞液。河南

7、科技大學(xué)河南科技大學(xué)(1)氧化反應(yīng)(oxidationreaction)RHO2NADPHHROHNADPH2O加單氧酶系加單氧酶系組成：CytP450、NADPHH、NADPH細(xì)胞色素P450還原酶。a.加單氧酶系：依賴P450又稱混合功能氧化酶羥化酶，能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水。產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物(水溶性↑)。1.第一相反應(yīng)（mixedfunctionoxidase）河南科技大學(xué)舉例：b

8、.醇脫氫酶與醛脫氫酶系（胞液）alcoholdehydrogenaseADHaldehydedehydrogenaseALDH河南科技大學(xué)(2)還原反應(yīng)(reductionreaction)：硝基還原酶類(nitreductase)偶氮還原酶類(azeductase)二者均為黃素蛋白酶類，由NADPH供氫，還原產(chǎn)物為相應(yīng)胺類。河南科技大學(xué)(3)水解反應(yīng)(hydrolysisreaction)：酯酶催化水解反應(yīng)的酶酰胺酶（胞液、微粒體）糖

9、苷酶如普魯卡因、阿司匹林在體內(nèi)水解失活。河南科技大學(xué)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合基團(tuán)：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基、水等物質(zhì)或基團(tuán)。場(chǎng)所：微粒體、胞液和線粒體內(nèi)。酶：轉(zhuǎn)移酶（如：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，UDPglucuronyltransferases，UGT）。重要結(jié)合基團(tuán)的直接供體：UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）PAPS（3’磷酸腺苷5’磷酸硫酸）2.第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)

10、（conjugationreaction)河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)(1)葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：（此類反應(yīng)最普遍）葡糖醛酸供體：UDPGA(尿苷二磷酸?葡糖醛酸)UDPGH2O2NADUDPGA2NADH2H河南科技大學(xué)2、硫酸結(jié)合反應(yīng)：（1）反應(yīng)部位：肝（胞液）（2）硫酸供體：PAPS（3?磷酸腺苷5?磷酸硫酸)（3）結(jié)合物質(zhì)：醇、酚、芳香族胺類（4）結(jié)合方式：生成硫酸酯化合物河南科技大學(xué)3?磷酸腺苷5?磷酸硫酸（PAPS）河南科技大學(xué)（三

11、）生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)連續(xù)性多樣性解毒和致毒的雙重性河南科技大學(xué)二、致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化致癌物質(zhì)1.人工合成:芳香類化合物：苯并芘(烴類)，二甲基氨基偶氮苯(偶氮類，奶油黃)。雜環(huán)化合物：1氧4硝基喹啉脂肪族化合物：芥子氣有機(jī)鹵化物及無(wú)機(jī)物：666及砷化物亞硝基化合物：二乙基亞硝胺及亞硝酸鹽類河南科技大學(xué)2.微生物產(chǎn)生：黃曲霉素B1最強(qiáng)(真菌毒素)3.植物中：蘇鐵苷、香樟素4.食物加熱中產(chǎn)生：谷氨酸加熱?Glup25.腸道菌作用產(chǎn)生：如胺類與亞

12、硝酸鹽?亞硝胺類河南科技大學(xué)代謝轉(zhuǎn)變：許多致癌物在體內(nèi)需經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨偷闹掳┪铮êH電子基團(tuán)），再以DNA、RNA和蛋白質(zhì)（含親核基團(tuán)）為靶分子，使基因產(chǎn)生突變、基因表達(dá)紊亂，表型異常，細(xì)胞形態(tài)及生物活性改變，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。河南科技大學(xué)返回某些致癌物的生物轉(zhuǎn)化及致癌作用河南科技大學(xué)藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mgL）血漿4.53333總細(xì)胞外液201471總體液5538

13、26組織結(jié)合0～25三、藥物的生物轉(zhuǎn)化河南科技大學(xué)1.藥物代謝的部位肝臟：微粒體滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體肝外部位：腸、腎、腦等河南科技大學(xué)2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的結(jié)局：①藥理活性消失；②藥理活性不變；③代謝活化或毒性化，產(chǎn)生毒性代謝物。河南科技大學(xué)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化引起藥理活性的變化河南科技大學(xué)藥物引起肝損傷的類型河南科技大學(xué)第二節(jié)膽紅素與膽汁酸代謝及其異常膽紅素

14、代謝及其異常膽汁酸代謝及其異常主要內(nèi)容：河南科技大學(xué)一、膽紅素(bilirubin)及其異常1.膽紅素的來(lái)源（一）膽紅素(bilirubin)的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素(bilirubin)1）衰老紅細(xì)胞破壞、降解2）無(wú)效紅細(xì)胞生成3）其他含血紅素輔基的蛋白質(zhì)分解分流膽紅素（20%）主流膽紅素（80%）河南科技大學(xué)紅細(xì)胞血紅蛋白Hb氨基酸代謝血紅素珠蛋白網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)河南科技大學(xué)2.膽紅素的生成場(chǎng)所：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血紅素膽綠素（藍(lán)）血紅素加氧酶系（

15、微粒體）COFe2膽綠素還原酶（胞液）NADPHHNADP膽紅素（橙紅）(bilirubin)（紅）膽紅素的性質(zhì)膽紅素為橙紅色，脂溶性強(qiáng)，極性弱，極易自由透過(guò)生物膜，毒性較高。河南科技大學(xué)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑意義如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等運(yùn)輸形式膽紅素－α1球蛋白膽紅素－清蛋白復(fù)合體增加膽紅素在血漿中的溶解度，有利于運(yùn)輸限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用未結(jié)合膽紅素(UCB）間接膽紅素Indirectbilirubin3.膽紅素的運(yùn)輸河南科技大

16、學(xué)4.膽紅素在肝細(xì)胞中的代謝過(guò)程：攝取、結(jié)合轉(zhuǎn)化排泄（1）攝取、結(jié)合清蛋白載體蛋白膽紅素Y蛋白膽紅素Z蛋白膽紅素清蛋白受體蛋白膽紅素?cái)z取的有效性取決于肝細(xì)胞膜上特異的受體蛋白肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白河南科技大學(xué)（次要）（2）轉(zhuǎn)化（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）UDPGAUDPUGT葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素bilirubin結(jié)合膽紅素（CB）直接膽紅素Directbilirubin意義：即起到解毒作用，又可使其從膽汁中排出。河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)（3）排泄結(jié)合膽紅

17、素膽汁腸道（CB）（毛細(xì)膽管）河南科技大學(xué)5.膽紅素在腸中的變化及膽素原的腸肝循環(huán)80～90%膽素（糞排）10～20%門(mén)V肝體循環(huán)腎（尿膽素原）尿膽素（尿排）膽汁5%結(jié)合膽紅素（CB）細(xì)菌β葡萄糖醛酸苷酶GA未結(jié)合膽紅素（UCB）細(xì)菌（還原）中膽素原糞膽素原尿膽素原腸道95%河南科技大學(xué)膽紅素代謝河南科技大學(xué)結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的定義未結(jié)合膽紅素（UnconjugatedbilirubinUCB）即間接膽紅素未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化處理的膽紅

18、素，包括：游離膽紅素、血中與蛋白質(zhì)結(jié)合的膽紅素、δ膽紅素；具親脂疏水的性質(zhì)。結(jié)合膽紅素（ConjugatedbilirubinCB）即直接膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合而形成的膽紅素；具親水疏脂的性質(zhì)。膽汁中的膽紅素絕大多數(shù)為結(jié)合膽紅素血液中的膽紅素絕大多數(shù)為未結(jié)合膽紅素河南科技大學(xué)結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的區(qū)別未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素別名間接膽紅素直接膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速、直

19、接反應(yīng)溶解度小大經(jīng)腎隨尿排出不能能細(xì)胞毒作用大無(wú)河南科技大學(xué)（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸（jaundice）正常血清：總膽紅素（TB）=未結(jié)合膽紅素（UCB）少量結(jié)合膽紅素（CB）正常值TB：1.71～17.1μmolLDB：0～3.42μmolL尿液：膽紅素陰性膽素原陽(yáng)性糞便：棕黃色河南科技大學(xué)隱性黃疸TB：17.1～34.2μmolL顯性黃疸TB：34.2μmolL1.黃疸的定義黃疸（jaundice）指由于膽紅素代謝障礙，血漿中膽紅

20、素含量增高，膽紅素進(jìn)入組織，引起皮膚、鞏膜、黏膜等組織黃染的一種病理變化和臨床表現(xiàn)。河南科技大學(xué)肉眼可否見(jiàn)到黃染現(xiàn)象分為：顯性黃疸和隱性黃疸發(fā)病原因可分為：溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。病變部位可分為：肝前性、肝性和肝后性黃疸。血中升高的膽紅素的類型分為：高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。2.黃疸的分類河南科技大學(xué)膽紅素形成過(guò)多：血中以未結(jié)合膽紅素的升高為主。肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降：兩種膽紅素均可升高。膽紅素在肝外的排泄障礙

21、，逆流入血：血中以結(jié)合膽紅素的升高為主。（三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制河南科技大學(xué)新生兒生理性黃疸判斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒的血清TB86umolL。原因：（1）新生兒紅細(xì)胞溶解過(guò)多（2）肝細(xì)胞內(nèi)UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高（3）新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏Y蛋白（4）母乳中含有孕二醇，對(duì)UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有抑制作用（5）無(wú)效造血生成的血紅素等河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)二、膽汁酸代謝及其異常膽汁酸的類型膽汁酸代謝膽汁酸代謝異常河

22、南科技大學(xué)（一）膽汁酸（bileacids）的類型膽汁酸：膽汁中存在的一類膽烷酸的總稱。初級(jí)膽汁酸脫去7?OH即為次級(jí)膽汁酸。膽汁中的膽汁酸以結(jié)合型為主，以鈉鹽或鉀鹽形式存在。膽汁酸的分類：按來(lái)源、結(jié)構(gòu)及結(jié)合與否河南科技大學(xué)1.初級(jí)膽汁酸的生成（1）初級(jí)膽汁酸（primarybileacid）：正常人合成膽固醇約1~1.5g日，其中25（0.4~0.6g）在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸。（二）膽汁酸代謝（2）合成原料：膽固醇（3）合成部位：肝（微粒

23、體和胞液）（4）限速酶：膽固醇7?羥化酶。（5）合成過(guò)程：以羥化作用最為重要。河南科技大學(xué)還原、側(cè)鏈修飾膽酸（3α，7α，12α三羥膽固烷酸，CA）脫氧膽酸（3α，7α二羥膽固烷酸，CDCA）7α，12α二羥4膽固烯3酮7α羥4膽固烯3酮7α羥膽固醇膽固醇12α羥化酶氧化異構(gòu)7α羥化酶河南科技大學(xué)2.次級(jí)膽汁酸（secondarybileacid）的生成（1）原料：初級(jí)膽汁酸（2）生成部位：腸道（腸道細(xì)菌）（3）生成過(guò)程:脫羥基①促進(jìn)脂

24、類消化吸收。②抑制膽固醇從膽汁中析出、沉淀。3.膽汁酸的功能：河南科技大學(xué)次級(jí)膽汁酸形成初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸河南科技大學(xué)初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸河南科技大學(xué)河南科技大學(xué)肝功能實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)類型內(nèi)容以肝臟產(chǎn)生或合成的物質(zhì)為基礎(chǔ)白蛋白、膽堿酯酶、凝血因子以肝臟代謝物質(zhì)為基礎(chǔ)藥物、異源性物質(zhì)、膽紅素、膽固醇、甘油三酯等以受損組織釋放或合成增多AST、ALT、ALP、γ—GT、的物質(zhì)為基礎(chǔ)5ˊNT等以肝臟清除排泄物質(zhì)為基礎(chǔ)內(nèi)源性：如膽汁酸、膽紅素、氨等外