anca相關(guān)小血管炎治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1、ANCA 相關(guān)小血管炎治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),趙明輝 陳旻北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科北京大學(xué)腎臟病研究所,ANCA相關(guān)小血管炎,西方最常見的自身免疫性疾病之一我國：不少見北大醫(yī)院近7年共新診斷500例,辛崗等。中華風(fēng)濕病雜志 2003;7(1):30-33Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology

2、 2004，In press,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),顯微鏡下型多血管炎占70-80%腎受累：100%肺受累：391/478（82%）絕大多數(shù)誤漏診病情危重，BVAS積分高治療？,辛崗等。中華風(fēng)濕病雜志 2003;7(1):30-33于峰等。中華兒科雜志 2003;41(11):831-834Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et a

3、l. Experimental Gerontology 2004，In press,誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）強(qiáng)化免疫抑制治療維持緩解治療復(fù)發(fā)治療EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,MP沖擊的適應(yīng)癥新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血,血漿置換的適應(yīng)癥合并抗GBM抗體肺出血ARF依賴透析,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX,強(qiáng)的松劑量：1mg

4、/kg·d，4-6周10-15mg/d 維持CTX口服：2-3mg/kg ·d 靜點(diǎn)：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,口服激素聯(lián)合口服CTX,一線誘導(dǎo)緩解治療方案緩解率85~90%完全緩解：75%時(shí)間 3-12個(gè)月，少數(shù)需要2年CTX毒副作用大,2003 UpToDate 6/03,其他誘導(dǎo)緩解治療

5、方案,CTX靜脈點(diǎn)滴MTX血漿置換,Guillevin et al. Arthritis & Rheum 1997;40(12):2187-98,CTX：靜點(diǎn) vs 口服—RCT（1）,RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），隨機(jī)分組激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）激素+每月靜點(diǎn)CTX（ 0.75g/m2 ）CTX用至病情緩解至少6個(gè)月后停藥，隨訪3年。兩組存活率、緩解率、緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)

6、后均無顯著性差別CTX每月靜點(diǎn)組WBC減少發(fā)生率低（P<0.01）嚴(yán)重感染發(fā)生率低（P<0.05）性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05）累積劑量小（16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05）,,Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT非致命性小血管炎患者

7、（Scr150~500）誘導(dǎo)緩解治療靜點(diǎn)CTX與口服CTX比較實(shí)驗(yàn)組（N=80）： 激素+間斷靜點(diǎn)CTX對照組（N=80） ：激素+每日口服CTX,Entry (generalised, untreated AASV, creatinine > 150 < 500)?Randomisation(80 patients per limb)??daily oral CTXpulse C

8、TX(2mg/kg/day)(15mg/kg every 2-3 weeks)?Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months)?Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission +

9、3 months)(evaluations every 3 months) ?Study end(18 months),,CYCLOPS研究的流程,隨訪已完成，資料正在收集和整理中。部分研究結(jié)果捷克：18/28人完成實(shí)驗(yàn)，7人靜點(diǎn)，11人口服口服組死亡率高（4/11 vs 1/7）緩解率相似，靜脈組1人復(fù)發(fā)初步印象靜脈組累積量低（17g vs 34g）靜脈組感染率低，但復(fù)發(fā)率高,EUVAS---NORAM研究,(

10、Non-Renal Wegener's granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，無腎臟受累強(qiáng)的松：1mg/kg/d, 4wMTX：15~25mg/w，12個(gè)月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累積至少20g12m時(shí)停藥，觀察到18個(gè)月研究終點(diǎn)：誘導(dǎo)緩解率,Lancet 2004 (to be publi

11、shed),初步結(jié)果6個(gè)月的緩解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的復(fù)發(fā)率高,Lancet 2004 (to be published),目前激素聯(lián)合MTX誘導(dǎo)緩解的評價(jià),用于非致命性的血管炎腎功能正?；蚪咏＃⊿cr<177μmol/L）適用于CTX禁忌者補(bǔ)充葉酸,Up To Date 2003,血漿置換--Hammersmith,RCT48名ANCA相關(guān)小血管炎伴ARFScr500但不用透析依賴

12、透析隨機(jī)分為兩組藥物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d藥物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,1個(gè)月后腎功能改善的情況,RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血漿置換 vs MP沖擊?實(shí)驗(yàn)組：接受7次血漿置換對照組：MP沖擊3次，15

13、mg/kg研究終點(diǎn)：病情誘導(dǎo)緩解,EUVAS-- MEPEX研究,ANCA-associated WG or MPA with severe GN?Entry after informed consentStratification according to severity of renal dysfunctionRandomisation?  oliguria /dialysis/Scr500+

14、 oliguria /dialysis/Scr500+ ? ? IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen (OCS + CTX) ?Progressiv

15、e OCS reductionChange CTX to Aza at 6 months (3 months if age <40)? Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,初步結(jié)果：隨訪3個(gè)月兩組病人死亡率均為16%血漿置換組腎臟存活率高（36.5% vs 14.8%）進(jìn)展：資料正在最后的分析中,卡氏肺囊蟲（PCP）的預(yù)防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Ar

16、thritis & Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673,誘導(dǎo)緩解治療總結(jié),激素和CTX為一線方案不推薦單獨(dú)使用激素激素應(yīng)及時(shí)減量激素聯(lián)合MTX可以用于輕型患者血漿置換有助于ARF患者脫離透析注意卡氏肺囊蟲感染,誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）維持緩解治療小劑量激素細(xì)胞毒藥物復(fù)發(fā)治療,依賴

17、免疫抑制藥物,CTXAZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等,CTX: 0.6-0.8g靜點(diǎn)，每2-3月一次，1-2年CTX維持緩解減少復(fù)發(fā)鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長期應(yīng)用,免疫抑制藥物的選擇,CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強(qiáng)的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等,EUVAS--CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療3~6個(gè)月后達(dá)到誘導(dǎo)緩解的

18、血管炎患者,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,誘導(dǎo)緩解治療（3-6m）CTX：2mg/kg/d x 3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d維持治療1（--12m）---分組CTX：1.5mg/kg/d x 6-9mAZA: 2.0mg/kg/d x 6-9mPred: 10mg/d維持治療2（--18m）AZA: 1.5mg/kg/d

19、Pred: 7.5mg/d隨訪18個(gè)月研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā),Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累計(jì)9-27g,CTX再累計(jì)9-27g,研究結(jié)果：144/155（93%）緩解，8例死亡（7例在3個(gè)月內(nèi)）,結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用CTX的復(fù)發(fā)率相似,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,關(guān)于MTX用于維持期的總體

20、評價(jià),可以應(yīng)用于維持治療限于Scr<177μmol/L者補(bǔ)充葉酸。,Up To Date 2003,EUVAS--IMPROVE,RCT研究入選病人：激素+CTX誘導(dǎo)緩解的病人實(shí)驗(yàn)組：激素+MMF對照組：激素+AZA；觀察42~45個(gè)月研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā)率研究進(jìn)展：正在收集病人,Entry and randomisationInduction regimen = OCS + CTX (daily oral or p

21、ulse)(3-6 months)Remission treatment as randomised(3–6 months)OCS + MMFOCS + AZAEvaluations (every 3 months)stop MMFstop AZA(42-45 months)(42 -45 months)Study end(48-51 months),,,,,,,,,免疫抑制藥物的選擇,CTX

22、AZAMTXMMF萊氟米特其它：CsA等,德國的臨床觀察,12例WG萊氟米特維持（30~50mg/d）緩解隨訪15（12~24）個(gè)月11例保持緩解活動(dòng)積分進(jìn)一步下降c-ANCA滴度下降,Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,維持緩解的持續(xù)時(shí)間,一般認(rèn)為應(yīng)維持2年，也有作者認(rèn)為應(yīng)延長到4年EUVAS正在進(jìn)行REMAIN研究是否需要將維持治療延長到4年,REMA

23、IN研究,RCT研究入選病人：處于穩(wěn)定緩解狀態(tài)的腎臟血管炎病人實(shí)驗(yàn)組：激素+AZA 4年對照組：激素+AZA 2年研究終點(diǎn)：復(fù)發(fā)研究進(jìn)展：正在收集病人，進(jìn)展緩慢,維持緩解治療總結(jié),維持緩解治療可以控制復(fù)發(fā)激素：小劑量或停用除CTX外，證據(jù)最為充分的是AZA2年以上不合并使用別嘌呤醇交替應(yīng)用細(xì)胞毒藥物？重癥、不能達(dá)到完全緩解者,誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）維持緩解治療復(fù)發(fā)治療EUVAS-European Vasc