抗血小板聚集新進(jìn)展(大型試驗(yàn)、指南匯總)

1、主要內(nèi)容,1.抗血小板聚集藥物機(jī)制及常用藥物介紹2.近年相關(guān)的抗血小板治療的研究3.ESC2015 指南針對(duì)NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)組組織專家對(duì)STEMI治療指南中提出了若干新建議,,,常用的抗血小板藥物,1.阿司匹林2.氯吡格雷3.替格瑞洛4.替羅非班,口服抗血小板聚集藥物對(duì)比,CURRENT/OASIS 7 研究ACCOAST研究ATLANTIC 研究PLATO 研究

2、TRILOGY研究PARIS登記注冊(cè)研究DAPT研究SWEDEHEART研究,近年相關(guān)的抗血小板治療的研究,CURRENT/OASIS 7 研究,,波立維：加倍劑量VS 標(biāo)準(zhǔn)劑量主要結(jié)局和各單一終點(diǎn),,波立維：加倍劑量VS 標(biāo)準(zhǔn)劑量主要結(jié)局：PCI患者,,波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量PCI患者的主要結(jié)局有效性結(jié)局,,波立維加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量確診的支架內(nèi)血栓形成（冠脈造影證實(shí)）,,波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量PCI亞組隊(duì)

3、列,,波立維加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（總體人群）,,ASA劑量對(duì)比主要結(jié)局和出血,,波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量與ASA析因?qū)φ?,主要結(jié)果,研究結(jié)果顯示，對(duì)于總體人群，使用雙倍劑量氯吡格雷與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，主要心血管事件發(fā)生率并無(wú)顯著差異（4.2%對(duì)4.4%，P=0.37），但對(duì)于PCI人群，使用雙倍劑量氯吡格雷可顯著降低主要心血管事件發(fā)生率（3.9%對(duì)4.5%，P=0.036）。PCI人群亞組分析顯示，與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，

4、使用雙倍劑量氯吡格雷能使主要心血管時(shí)間率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低15%，使支架血栓形成率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42%。安全性方面，雙倍劑量氯吡格雷僅導(dǎo)致輕微的CURRENT定義大出血增加，而TIMI大出血、致死性出血、顱內(nèi)出血和冠脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血方面與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組無(wú)顯著差異。ASA 300-325mg和ASA75-100mg兩個(gè)劑量組的有效性或出血發(fā)生率無(wú)顯著差異。,臨床意義,氯吡格雷劑量加倍（600mg/150mg*7天），可以比標(biāo)準(zhǔn)劑

5、量（300mg/75mg）進(jìn)一步顯著降低PCI患者支架血栓（RRR42%）和心血管事件（RRR15%）的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量（600mg/150mg*7天）7天，可以進(jìn)一步預(yù)防6例心梗和7例支架內(nèi)血栓形成，僅增加3例嚴(yán)重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關(guān)出血或TIMI大出血未行PCI治療的患者應(yīng)持續(xù)使用波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量方案。,ACCOAST 研究,,入選4033例NSTE-

6、ASC患者,,,,,預(yù)處理組（造影前給予普拉格雷30mg）,對(duì)照組（造影前給予安慰劑,行PCI前再給予普拉格雷30mg,隨機(jī)分組并行冠脈造影,后續(xù)噻吩并吡啶類藥物的使用由研究者自由裁定,后續(xù)噻吩并吡啶類藥物的使用由研究者自由裁定,行PCI前給予普拉格雷60mg,造影提示行PCI,造影提示CABG或藥物治療,造影提示行PCI,ACCOAST 研究——終點(diǎn)事件,,ACCOAST 研究——終點(diǎn)事件,,ACCOAST 研究

7、——終點(diǎn)事件,,ACCOAST 研究——出血事件,,ACCOAST 研究——出血事件,,ACCOAST 研究——出血事件,,ACCOAST 研究——出血事件,,主要結(jié)果,1.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率兩組之間并無(wú)顯著差異（10.0%對(duì)9.8%，P=0.81）。2.無(wú)論是否行CABG，預(yù)處理組術(shù)后7天、30天主要出血事件發(fā)生率均增加。3.預(yù)處理并沒(méi)有降低行PCI患者的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，反而增加了術(shù)后7天主要出血事件的發(fā)生率。,臨床意義,預(yù)

8、處理策略并未降低7天、30天內(nèi)的心血管源性死亡、心肌梗死、卒中、緊急血運(yùn)重建或糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑的搶救治療，反而增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。,ATLANTIC 研究,ATLANTIC試驗(yàn)是一項(xiàng)納入了1862名6小時(shí)之內(nèi)發(fā)生STEMI的患者的跨國(guó)性多中心隨機(jī)雙盲研究。該研究比較了到院前（在急救車內(nèi)，n=906）和院內(nèi)（在導(dǎo)管室，n=952）使用替格瑞洛（一種直接P2Y12受體抑制劑）的療效。,ATLANTIC 研究,,ATLANT

9、IC 研究,,,,,ATLANTIC 研究,,,ATLANTIC 研究顯示,2個(gè)主要聯(lián)合重點(diǎn)指標(biāo)無(wú)顯著差異： ①PCI術(shù)前ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上，院前用藥86.8% vs.院內(nèi)用藥87.6%，OR=0.93,95%CI:[0.69-1.25]，P=0.63； ②首次血管造影顯示梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級(jí)未達(dá)到3級(jí)，院前用藥82.6% vs.院內(nèi)用

10、藥83.1%，OR=0.97,95%CI:[0.75-1.25]，P=0.82。次要終點(diǎn)指標(biāo)分析顯示： ①PCI術(shù)后ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上在院前用藥組為42.5% ，院內(nèi)用藥組為47.5%（OR=0.82,95%CI:[0.66-1.004]，P=0.05）； ②PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級(jí)未達(dá)到3級(jí)在院前用藥組17.8%，院內(nèi)用藥組為1

11、9.6%（OR=0.88,95%CI:[0.68-1.14]，P=0.34）。此外，2組間[48小時(shí)內(nèi)vs.48小時(shí)后]和30天非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)出血事件的發(fā)生率均未發(fā)現(xiàn)差異。同樣地，在主要不良心血管事件(MACE)方面也未發(fā)現(xiàn)顯著差異。,PLATO 研究,PLATO研究是一項(xiàng)國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲、事件驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)，納入了超過(guò)18 000例因ST段抬高ACS而住院預(yù)定行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者或非ST段抬

12、高ACS患者。以雙盲雙安慰劑形式給予負(fù)荷劑量的替卡格雷180 mg或氯吡格雷300 mg后（在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入時(shí)額外預(yù)備300 mg 氯吡格雷），患者將在阿司匹林基礎(chǔ)上接受替卡格雷90 mg每天2次或氯吡格雷75 mg每天1次治療6~12個(gè)月。主要有效性終點(diǎn)為至首次發(fā)生因血管原因死亡、心肌梗死或卒中的時(shí)間。主要安全性變量為PLATO定義的主要出血。,PLATO 研究,,PLAT

13、O 研究,,,PLATO 研究,,PLATO 研究,,PLATO 研究,,,PLATO 研究,,PLATO 研究,,PLATO 研究,研究結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個(gè)月后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低(9.8％ vs.11.7％，P<0.001)。而且，替格瑞洛可同樣顯著降低除腦卒中之外的其他次要療效終點(diǎn)發(fā)生率。替格瑞洛組無(wú)論足心血管病死率還是總體病死率，均明顯低于氯吡格雷組(心血管病死率：4.0％ vs. 5.1％，

14、P=0.001；總體病死率：4.5％ vs.5.9％，P<0.001)。對(duì)于安全性，在PLATO定義的大出血和致死性出血、TIMI大出血、需要輸紅細(xì)胞、致死性出血方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組之間無(wú)顯著性差異。但替格瑞洛可能導(dǎo)致非CABG相關(guān)的大出血增加(4.5％ vs. 3.8％，P=0.03)。,TRILOGY研究,TRILOGY ACS入選患者為75歲以下不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）且無(wú)血運(yùn)重建管理的

15、的ACS患者中，比較普拉格雷（10mg/日）與氯吡格雷（75mg/日）的療效，觀察30個(gè)月時(shí)間內(nèi)的治療。所有7243名研究對(duì)象均服用阿司匹林，體重60kg以下者，普拉格雷劑量減少到5mg/日。研究主要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死或卒中。,TRILOGY研究,,TRILOGY研究,,TRILOGY研究,,TRILOGY研究,,TRILOGY研究,結(jié)果表明，通過(guò)17個(gè)月的中位隨訪期，75歲以下的受試者的主要終點(diǎn)，普拉格雷治療組發(fā)生率為13.9

16、％，氯吡格雷組則為16.0％（HR 0.91，95％置信區(qū)間為0.79-1.05，P = 0.21）。在整體9326例對(duì)象中也觀察到了相似的結(jié)果，其中包括2083例年齡75歲以上的患者。研究者觀察到治療12個(gè)月后普拉格雷組75歲以下患者缺血事件風(fēng)險(xiǎn)更低。此外，基于所有多次復(fù)發(fā)性缺血事件的預(yù)先指定分析，也提示普拉格雷的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)更低（HR 0.85，95％置信區(qū)間為0.72-1.00，P = 0.044）。主要的、危及生命的、致命的

17、以及顱內(nèi)的出血的發(fā)生較少，且兩組結(jié)果相似，在75歲以下的人群和整體人群中也均相似。兩組非出血性嚴(yán)重不良事件的頻率相似，但氯吡格雷組心衰的發(fā)生比例更高。,PARIS登記注冊(cè)研究,該前瞻性、國(guó)際性、多中心、觀察性研究納入了2009年7月1日-2010年12月2日在美國(guó)和歐洲15個(gè)研究中心接受PCI治療的冠心病患者。所有患者在一處或一處以上冠脈成功置入支架且出院時(shí)給予DAPT治療。于置入支架后1、6、12和24個(gè)月進(jìn)行隨訪。,PARIS登記注

18、冊(cè)研究,PARIS注冊(cè)研究的主要目的是觀察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停藥方式及其與隨后臨床事件的關(guān)系。次要目的是確定與DAPT停藥相關(guān)的因素并評(píng)價(jià)其與出血和缺血事件的關(guān)系。,PARIS登記注冊(cè)研究,,PARIS登記注冊(cè)研究,“discontinuation---停止治療”定義為醫(yī)生建議停藥“interruption—中止”是由于手術(shù)暫時(shí)停止（最多14天）“disruption----終止”是由于出血或不配合導(dǎo)

19、致的計(jì)劃外停藥,PARIS登記注冊(cè)研究,PARIS登記注冊(cè)研究對(duì)停用雙聯(lián)抗血小板治療的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析。該研究共納入5018例患者。值得注意的是，74%的MACE發(fā)生于接受DAPT治療期間，而非停藥后。中斷抗血小板治療（例如手術(shù)或發(fā)生出血）后事件風(fēng)險(xiǎn)的增加主要發(fā)生在第7天（7倍）或8-30天（2倍）之間。相比之下，連續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療并在醫(yī)生建議下停藥可使事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降37％。在3種DAPT停藥方式中，醫(yī)生建議停用顯著降低M

20、ACE風(fēng)險(xiǎn)，中斷治療顯著增加MACE風(fēng)險(xiǎn)（7天時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高，之后逐漸降低），而暫時(shí)停用DAPT（最長(zhǎng)停用14 天）未顯著增加MACE風(fēng)險(xiǎn)。在排除了置入裸金屬支架的患者之后和在采用不包括靶血管血運(yùn)重建的MACE定義時(shí)，得出了相似的結(jié)果。針對(duì)MACE的各組成成分——心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建的單獨(dú)分析得出了與MACE總體分析相似的趨勢(shì)。,PARIS登記注冊(cè)研究,PARIS研究設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)包括預(yù)先對(duì)所

21、有DAPT停藥方式進(jìn)行嚴(yán)格定義，同時(shí)納入了所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者（all-comer），更加貼近真實(shí)世界的PCI臨床實(shí)踐模式。同時(shí)，分析方法考慮到了DAPT停藥隨時(shí)間變化的特點(diǎn)。PARIS研究設(shè)計(jì)的局限性包括該研究為觀察性設(shè)計(jì)，無(wú)法進(jìn)行因果關(guān)系分析，這可能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估殘留了混雜因素的影響。另外，該研究未收集精神狀態(tài)、收入或種族等心理社會(huì)指標(biāo)的詳細(xì)信息，而這些指標(biāo)可能影響到DAPT治療的依從性和心血管風(fēng)險(xiǎn)。PARIS研究并不是對(duì)持續(xù)DA

22、PT治療額外獲益的否定，PARIS研究顯示，持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。這一研究結(jié)果與以往發(fā)現(xiàn)的PCI后長(zhǎng)期DAPT治療具有潛在保護(hù)作用相矛盾。其原因可能是延長(zhǎng)DAPT治療的益處在置入第一代藥物洗脫支架（DES）的患者更明顯，第一代較第二代DES血栓事件發(fā)生率更高。而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES，這可能部分解釋了持續(xù)DAPT未能額外降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。另外，醫(yī)生建議停用DAPT雖然顯著降低M

23、ACE風(fēng)險(xiǎn)，但主要由血運(yùn)重建的差異所驅(qū)動(dòng)，可能提示存在治療偏倚。,DAPT研究,DAPT研究，是多國(guó)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn), 9961名患者被隨機(jī)分配，一組在支架術(shù)后一年后繼續(xù)thienopyridine治療，另一組接受安慰劑治療，旨在確定在接受一個(gè)冠狀動(dòng)脈支架治療后超過(guò)一年，仍然繼續(xù)雙重抗血小板治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)。,DAPT研究,,DAPT研究,,DAPT研究,,DAPT研究,,DAPT研究,與安慰劑組相比，thienopyrid

24、ine繼續(xù)治療組減少了支架血栓形成率 (0.4%比1.4%; 危險(xiǎn)比0.29，95% CI 0.17-0.48 ,P < 0.001) ，減少了主要不良心血管和腦血管事件(4.3%比5.9%; 危險(xiǎn)比0.71, 95% CI, 0.59-0.85 ,P < 0.001)。與安慰劑組比較，thienopyridine治療的心肌梗死率較低 (2.1%比4.1%; 危險(xiǎn)比0.47; P < 0.001)。 全因死亡率thie

25、nopyridine治療組是2.0%，安慰劑組是1.5% (風(fēng)險(xiǎn)比1.36，95% CI, 1.00 - 1.85; P = 0.05)。thienopyridine治療中度或重度出血增加(2.5%比1.6%,P = 0.001)。結(jié)論：在接受藥物洗脫支架放置一年后，繼續(xù)使用雙重抗血小板治療，與僅阿司匹林治療相比，顯著降低支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)和主要不良心血管和腦血管事件，但會(huì)增加出血的危險(xiǎn)。,SWEDEHEART研究,SWEDEHEAR

26、T登記了瑞典所有急性冠脈綜合征住院患者信息，針對(duì)不同的雙聯(lián)抗血小板時(shí)間分組進(jìn)行了分析,這一最新分析涉及56440例急性冠脈綜合征患者，大多數(shù)接受支架置入術(shù)。,SWEDEHEART研究,,SWEDEHEART研究,,SWEDEHEART研究,在置入支架的患者中，氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用僅3個(gè)月者占4%，氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用6個(gè)月以上者占40%.與氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用3個(gè)月以下者相比，應(yīng)用超

27、過(guò)3個(gè)月者死亡、卒中和再次心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低16%（P=0.0042）。與氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用6個(gè)月者相比，應(yīng)用超過(guò)6個(gè)月者上述事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%（P=0.0155）。盡管氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)者出血風(fēng)險(xiǎn)升高。氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療僅應(yīng)用3個(gè)月和超過(guò)3個(gè)月者出血發(fā)生率分別為8/千人年和11/千人年。,ESC2015 指南針對(duì)NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議,1. 口服抗血

28、小板藥物治療（1）對(duì)于所有沒(méi)有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始計(jì)量為 150-300 mg 以及維持劑量為 75-100 mg/ 天，長(zhǎng)期給藥，與治療策略無(wú)關(guān)。（I，A）（2）如果沒(méi)有如重度的出血風(fēng)險(xiǎn)之類的禁忌癥，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加 P2Y12 抑制劑，維持治療 12 個(gè)月。（I，A） 對(duì)于所有中高缺血風(fēng)險(xiǎn)（如心肌鈣蛋白升高）的患者，無(wú)論初始治療如何，即使前期已使用了氯匹格雷進(jìn)行預(yù)治療，若無(wú)禁忌癥，

29、建議停用氯匹格雷，換用替格瑞洛（180 mg 符合劑量，90 mg，bid）。（I，B） 對(duì)于接下來(lái)準(zhǔn)備做 PCI 的患者，建議使用普拉格雷（60 mg 符合劑量，10 mg/ 天）。（I，B） 對(duì)于無(wú)法服用替格瑞洛或普拉格雷或者同時(shí)需要口服抗凝藥物的患者，建議使用氯匹格雷（300-600 mg 負(fù)荷劑量，75 mg，qd）。（I，B）,ESC2015 指南針對(duì)NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建

30、議,（3）對(duì)于疑似有高出血風(fēng)險(xiǎn)且行 DES 植入的患者，建議在植入手術(shù)后行 3-6 短期的 P2Y12 抑制劑治療方案。（IIb，A）（4）對(duì)于冠脈解剖影像學(xué)資料尚未完善的患者，不建議使用普拉格雷。（III，B）,ESC2015 指南針對(duì)NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議,2. 靜脈內(nèi)抗血小板治療（1）若在 PCI 術(shù)間出現(xiàn)緊急情況或者血栓栓塞，建議使用 GPIIb/IIIa 抑制劑。（IIa，C）（2）對(duì)于預(yù)行 PCI