心臟標(biāo)志物分類與應(yīng)用

1、一、概述,（一）常見的心血管系統(tǒng)疾病,1、冠心病,心絞痛：冠狀動(dòng)脈絕對(duì)或相對(duì)供血不足，心肌急劇而短暫的缺血（氧）所致的臨床綜合征.心肌梗死（myocardial infarction， MI）：是某支冠狀動(dòng)脈閉塞，血液供應(yīng)中斷，其供血區(qū)域心肌因持久性缺血而發(fā)生的局部壞死急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(acute coronary syndrome，ACS) ：各種原因所致的冠狀動(dòng)脈狹窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。,2、心肌疾病,心肌炎：輕重差

2、別大，無金標(biāo)準(zhǔn)，臨床不易確診心肌病：心肌的擴(kuò)張，纖維化等,3、心力衰竭,急性左心衰：肺水腫慢性充血性心力衰竭,二、心臟標(biāo)志物及臨床應(yīng)用,（一）反應(yīng)心肌組織損傷的標(biāo)志物,Ⅰ、傳統(tǒng)心肌酶譜的評(píng)價(jià),,AST（門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶）:特異性差：廣泛存在于各種器官組織的胞漿和線粒體中，其中肝臟、骨骼肌、腎臟、心肌內(nèi)含量豐富，紅細(xì)胞中也含量豐富。AST診斷AMI的特異性僅53%。出現(xiàn)時(shí)間遲：AST分子較大， AMI發(fā)生6~12 h后血清AST

3、 水平才出現(xiàn)升高，24 h左右才達(dá)峰值。結(jié)論：現(xiàn)在建議不再使用AST作為心肌損傷標(biāo)志。,,LD（乳酸脫氫酶）：按含量依次為肝、心、腎、骨骼肌、紅細(xì)胞等。 LD及LD1作為心肌標(biāo)志存在以下不足：①血中升高出現(xiàn)時(shí)間較遲，LD1同工酶譜檢測周期較長。不能滿足AMI早期診斷需要。②特異性低。LD廣泛分布，即便其具有相對(duì)心肌特異性的同工酶LD1，在其他多種組織也有分布；任何原因所致溶血均可引起LD、LD1升高。血清LD活性升高診斷AMI的

4、特異性僅53%， ③血中升高持續(xù)時(shí)間長，并且溶栓時(shí)多伴有溶血，不能用作再灌注標(biāo)志。結(jié)論：現(xiàn)已不提倡以LD及其同工酶作為心肌損傷標(biāo)志。,,CK及CKMB（肌酸激酶及同工酶MB）CK:心肌含量豐富，心肌缺血或損傷時(shí)，可大量外漏至血中，心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。AMI后3~8h血清CK可高于參考范圍上限，約10~24h達(dá)峰值。CK半壽期約10~12h，若無再梗死或其他損傷，2~3天恢復(fù)至正常水平。CK-MB具有與CK相似

5、的動(dòng)態(tài)變化過程，因在心肌中相對(duì)含量最高，AMI時(shí)其在總CK中比值顯著升高。在診斷AMI上，CK及CK-MB廣泛應(yīng)用，診斷性能優(yōu)于AST和LD及其同工酶測定。為避免漏診現(xiàn)推薦入院時(shí)、3、6、9h各測定一次。AMI發(fā)生后6~12h，CK-MB的敏感性可達(dá)92%~96%。 在沒有其他更好的標(biāo)志物的情況下，傳統(tǒng)心肌酶譜中的CK及CKMB仍被推薦使用。,,CK及CK-MB作為心肌損傷標(biāo)志，仍有下列不足：①不能滿足早期診斷要求；AMI患者入院

6、后6h內(nèi)，總CK活性僅能達(dá)到58%的敏感性和62%的特異性，以CK-MB活性或質(zhì)量為指標(biāo)，雖有所提高，仍不令人滿意。②特異性不高。AMI患者入院后13~18h內(nèi)(峰值期)，即便以CK-MB質(zhì)量為指標(biāo)，診斷AMI雖可達(dá)到97%的敏感性，但特異性僅90%。③不能滿意的反映微小心肌損傷，診斷心肌炎的敏感性和特異性均不高。對(duì)于進(jìn)行性惡化的ACS患者，不能檢測到CK及CK-MB水平升高，影響對(duì)AMI及發(fā)生心性驟死的預(yù)測和早期干預(yù)。,Ⅱ、肌紅蛋

7、白,肌紅蛋白(myoglobin, Mb)為存在于橫紋肌(骨骼肌和心肌)胞漿中的一種氧轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，約占橫紋肌細(xì)胞中蛋白的2%，分子量僅17 kD。在AMI發(fā)生1h后，血中Mb水平即可高于參考范圍上限；4~12 h達(dá)峰值，可達(dá)參考范圍上限的8倍以上。因其分子量小，可迅速從腎小球?yàn)V過排泄，如無再梗死發(fā)生約24~36 h內(nèi)即降至正常。,,Mb作為心肌損傷標(biāo)志的主要缺點(diǎn)是：①特異性易受干擾。因其沒有器官組織特異性，骨骼肌中同樣存在Mb，任何原

8、因所致的骨骼肌損傷，甚至劇烈運(yùn)動(dòng)、肌肉注射，均可致血清Mb升高。文獻(xiàn)報(bào)告Mb診斷AMI的特異性為60%~95%不等。②診斷窗口期短。因其達(dá)峰值后迅速下降，AMI發(fā)生16h后測定Mb，易致假陰性。,Ⅲ、肌鈣蛋白T和I亞單位,CTn由3種亞單位蛋白組成，分別為：Ca2+結(jié)合亞單位C(cTnC)，抑制亞單位I(cTnI) ，與細(xì)肌絲原肌球蛋白聯(lián)結(jié)的亞單位T ( cTnT) 。 cTnI、cTnT的優(yōu)點(diǎn)：1、由于cTnI、cTnT的高

9、度心肌特異性，二者為目前公認(rèn)的AMI最佳確診性標(biāo)志。2、根據(jù)沖洗峰的有無，可判斷溶栓療法成功否。3、二者血中濃度與心肌梗死的范圍及預(yù)后存在良好的相關(guān)性，可協(xié)助判斷預(yù)后。4、二者的診斷窗口期長，cTnT約7天，cTnI長達(dá)10天以上，故有利于診斷未及時(shí)就診的AMI。,,cTnI、cTnT的缺點(diǎn)：1、不宜于作早期診斷。但由于前述血中濃度動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，在AMI發(fā)生后6h內(nèi)其敏感性遠(yuǎn)低于Mb，也不及CK-MB，6h后其敏感性達(dá)80%以

10、上，24h左右可達(dá)到99%。2、由于其血中升高持續(xù)時(shí)間長，不易發(fā)現(xiàn)間隔較短的再梗死。,Ⅳ、研究中的新標(biāo)志物,脂肪酸結(jié)合蛋白 (FABP ，fatty acid binding protein) FABP是至少6種功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 FABP為敏感的早期心肌損傷標(biāo)志。在AMI發(fā)生后l~3h，敏感性(91%)略優(yōu)于Mb。ROC曲線進(jìn)行的診斷性能評(píng)價(jià)表明，F(xiàn)ABP優(yōu)于Mb和CK-MB，但不及cTnI。為提

11、髙診斷特異性，可同時(shí)測定Mb和FABP，計(jì)算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量遠(yuǎn)比骨骼肌豐富，若來源于心肌，比值趨近于4.5(<10)，而來源于骨骼肌則比值遠(yuǎn)遠(yuǎn)髙于10，趨近于47。,,糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 糖原磷酸化酶(GP)為糖原分解限速酶，催化糖原分解的第一步反應(yīng)，生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亞基組成的二聚體，包括BB、LL和M

12、M三種同工酶。GPBB主要存在于腦和心肌。GPBB因分子量大(188kD)，腦組織逸出的不能透過血腦屏障，血GPBB主要來自心肌。生理?xiàng)l件下，GPBB在心肌細(xì)胞內(nèi)主要以GPBB-糖原復(fù)合物形式結(jié)合。心肌細(xì)胞缺血(氧)狀況下糖原分解活躍，結(jié)合的GPBB變?yōu)橛坞x型，擴(kuò)散進(jìn)入胞漿，一旦細(xì)胞膜因缺氧導(dǎo)致通透性增加即大量逸出。因此分子量較大的GPBB在心肌損傷早期即可升高。臨床研究證實(shí)，AMI發(fā)作0.5h后，即可能檢測到血漿有診斷價(jià)值的GPB

13、B升高，約6~8h達(dá)峰值，24~48h恢復(fù)正常。尤其是AMI發(fā)作后2～3h內(nèi)，GPBB的敏感性略高于Mb。,Ⅳ、研究中的其它新標(biāo)志物,缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）：是心肌缺血的較好標(biāo)志物，檢出急性冠狀動(dòng)脈綜合癥 (ACS)的靈敏度高，但臨床特異性還需要進(jìn)一步證實(shí)。髓過氧化物酶、CD40配體、妊娠相關(guān)血漿蛋白A等在評(píng)價(jià)心肌缺血和ACS危險(xiǎn)性分類方面有一定價(jià)值，但特異性仍需證實(shí)。,（二）

14、了解心臟功能的標(biāo)志物,主要是了解心力衰竭患者的心臟功能近年發(fā)現(xiàn)，B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又稱腦鈉肽檢測可作為心功能評(píng)估客觀指標(biāo)，已獲美國FDA批準(zhǔn)和全球廣泛認(rèn)可，從而改變了長期以來僅靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查以及經(jīng)驗(yàn)來診斷心功能不全的局面。鈉尿肽類是一類參與心血管系統(tǒng)和腎功能調(diào)節(jié)的活性多肽，現(xiàn)已確定至少包括BNP、 A鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP

15、)又稱心鈉肽(素)、C鈉尿肽和D鈉尿肽 鈉尿肽類在水鹽平衡、血壓和心功能調(diào)節(jié)上，發(fā)揮重要作用，亦是HF時(shí)體內(nèi)主要代償調(diào)節(jié)機(jī)制。在已知的鈉尿肽類中，BNP活性最強(qiáng)。,,BNP前體(proBNP)含108個(gè)aa，釋放至血中后，在血中肽酶作用下，proBNP進(jìn)一步水解為32和76個(gè)aa的BNP和BNP前體N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。BNP和NT-proBNT在等摩爾生成，均可反映BNP分泌狀況但

16、BNP半壽期約20min，血中濃度低，血漿中亦易降解失去抗原性，導(dǎo)致假性降低。因此提倡檢測NT-proBNP。若檢測BNP在采集血液后應(yīng)盡快完成，也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制劑或緩激肽抑制劑，減少BNP降解，延長保存時(shí)間。 臨床研究和應(yīng)用表明，BNP或NT-proBNP是較好的心衰（HF）時(shí)的心臟標(biāo)志物。對(duì)有相應(yīng)的臨床癥狀、疑為HF的患者，檢測BNP或NT-proBNP有助于確立HF的診斷。,,BNP和NT-proBNT在心功能不

17、全中的臨床意義：(1) 輔助診斷CHF和心功能分級(jí)，以及療效評(píng)估。(2) 心衰的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和預(yù)后評(píng)估：BNP和NT-proBNT升高對(duì)CHF、ACS、AMI以及非心臟疾患者的心功能風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)價(jià)值，遠(yuǎn)高于其他任何臨床體征，并對(duì)心力衰竭死亡有較高的預(yù)測價(jià)值。(3) 呼吸困難的鑒別診斷：檢測BNP和NT-proBNT有助于鑒別呼吸困難是否心衰所致。臨床應(yīng)用注意：目前還沒有證據(jù)顯示BNP或NT-proBNP可應(yīng)用于普通人群篩查，以發(fā)現(xiàn)是否

18、存在心功能不全。BNP或NT-proBNP都可以用于心臟疾病的臨床診治中，兩者的臨床價(jià)值相同。臨床應(yīng)用時(shí)不提倡同時(shí)檢測BNP或NT-proBNP。,（三）心血管炎癥疾病的標(biāo)志物,動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成除了是脂肪堆積的過程外，也是一個(gè)慢性炎癥的過程。CRP是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物。CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中的可能作用包括：激活補(bǔ)體系統(tǒng)；增加分子間黏附作用；增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；刺激NO的生成；增強(qiáng)

19、纖溶酶原激活抑制物的表達(dá)和活性等。,,CRP對(duì)心絞痛、急性冠脈綜合征和經(jīng)皮血管成形術(shù)患者，具有預(yù)測心肌缺血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)和死亡危險(xiǎn)的作用；個(gè)體的CRP基礎(chǔ)水平和未來心血管病的關(guān)系密切；CRP水平與心血管疾病危險(xiǎn)性評(píng)估的一些傳統(tǒng)指標(biāo)如年齡、吸煙、血膽固醇水平、血壓、糖尿病等之間沒有直接關(guān)系；CRP是比低密度脂蛋白-膽固醇 LDL-c更有效的心血管疾病預(yù)測指標(biāo)；血脂評(píng)價(jià)加CRP評(píng)價(jià)可增加預(yù)測價(jià)值。,,超敏CRP(hs－CRP)：由于健康

20、人體內(nèi)的CRP水平通常3.0mg/L為高度危險(xiǎn)性。如果hs-CRP>10mg/L，表明可能存在其他感染。,小結(jié),一·、心肌損傷標(biāo)志物 ①原心肌損傷酶譜中的AST、LD及其同工酶和β-羥丁酸脫氫酶因靈敏度和特異性較差，不再應(yīng)用或逐步停用。②將心肌損傷標(biāo)志物分為早期損傷標(biāo)志(Mb、FABP、GPBB)和確診性標(biāo)志(cTnT或cTnI)，選擇性應(yīng)用。,,二、心臟功能的標(biāo)志物 檢測BNP和NT-proBNT。兩者的臨