解讀動脈粥樣硬化事件鏈

1、,中國膽固醇教育計劃China Cholesterol Education Program （CCEP）暨衛(wèi)生部“十年百項”冠心病血脂干預(yù)技術(shù)推廣項目,關(guān)注膽固醇，唱響他汀主旋律領(lǐng)跑健康中國！,解讀動脈粥樣硬化事件鏈,課程目標(biāo),1. 掌握LDL-C增高與動脈粥樣硬化及心血管事件的關(guān)系2. 掌握急性心梗后患者的斑塊特點(diǎn)常有多個破損斑塊存在破損斑塊的愈合是復(fù)雜且漫長的過程3. 了解他汀類藥物可在動脈粥樣硬化事件鏈全程干預(yù)動脈粥

2、樣硬化進(jìn)程,動脈粥樣硬化的危害動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊的擴(kuò)大動脈粥樣硬化斑塊的破裂破損斑塊的愈合,重點(diǎn)掌握內(nèi)容,動脈粥樣硬化全球死亡的首因,,Fuster V. voute J. MDGs：chronic diseases are not on the agenda. Lancet 2005;366:1512-14,癌癥21%,心血管疾病50%,,瘧疾2%,,糖尿病3%,,肺結(jié)核5%,,HIV/艾滋病8

3、%,,慢性呼吸系統(tǒng)疾病11%,100年前人們就發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊含有脂質(zhì)成分,1889年, Lehzen and Knauss 報道：男童3歲起出現(xiàn)皮膚黃瘤,11歲突然死亡尸體解剖發(fā)現(xiàn)大動脈及冠狀動脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積斑塊有脂質(zhì)沉積,仍認(rèn)為良性結(jié)締組織疾病,類似纖維瘤妹妹同樣有黃瘤（純合子），1例/100萬黃瘤可見于糖尿病\肝臟疾病\或“健康人” ，未重視,Lehzen, G., and K. Knauss. 1889. Ue

4、ber Xanthoma multiplex planum, tuberosum, mollusciformis. Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol.116:85–104.,Pinkus and Pick 1908 發(fā)表文章認(rèn)為：沉積在黃瘤和血管壁斑塊中的脂質(zhì)成分是膽固醇而不是甘油三酯推測是血液中的膽固醇沉積到黃瘤和血管壁中,1908年首次把血液中膽固醇與斑塊聯(lián)系在一起,Pinkus,

5、F., and L. Pick. 1908. Zur Struktur und Genese der symptomatischen Xanthome.Deutsch Med. Wchnschr.34:1426–1430.,Military Medical Academy in St.Petersburg應(yīng)用富含膽固醇飲食喂養(yǎng)兔可以誘導(dǎo)出動脈粥樣硬化病變無論大體及顯微鏡下均非常類似人類動粥病變,1913年Anitschkow突破性研

6、究,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber

7、die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.,斑塊中含有大量泡沫細(xì)胞,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeu

8、tung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56

9、:379–404.,139天內(nèi)喂食家兔82.7g純膽固醇（葵花油），斑塊中出現(xiàn)大量富含膽固醇顆粒的巨噬細(xì)胞(即泡沫細(xì)胞）,粥樣斑塊的分布有規(guī)律,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Pro

10、zesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.,70天內(nèi)給一只家兔喂食61個雞蛋黃后，對其主動脈蘇丹紅染色發(fā)現(xiàn)，最早出現(xiàn)損傷的部

11、位為主動脈弓靠近分叉處，之后向尾部蔓延,同一家兔胸主動脈發(fā)現(xiàn)“三角形或半月形的小黃點(diǎn)，位于肋間動脈出口下面。在腹主動脈有刺狀增厚，這種局部損傷可能與血流動力學(xué)改變有關(guān),,Anitschkow描述的成熟粥樣斑塊,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Ents

12、tehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.,喂食124天膽

13、固醇之后繼續(xù)飼料喂養(yǎng)101天。兔主動脈的成熟斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)中心壞死脂核，含有條狀膽固醇結(jié)晶及分散的鈣化顆粒，壞死核心四周是成群的泡沫細(xì)胞，外面覆蓋纖維帽。,粥樣斑塊可以逆轉(zhuǎn),1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger patho

14、logischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.,另一只家兔喂食106天膽固醇之后繼續(xù)飼料喂養(yǎng)785天（

15、超過2年），發(fā)現(xiàn)其斑塊中類脂質(zhì)物質(zhì)消失，僅有少量膽固醇結(jié)晶和含有脂質(zhì)的游走細(xì)胞。斑塊表面變得“纖維化且致密”。這意味著粥樣斑塊是可逆的。,Anitschkow的研究極具洞察力,粥樣病變程度與血膽固醇水平及暴露時間成正比膽固醇可能從血流進(jìn)入到動脈壁富含膽固醇的細(xì)胞可能是從血流中進(jìn)入血管壁的白細(xì)胞,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Chole

16、serinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteat

17、ose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.,Anitschkow的研究未得到廣泛認(rèn)可,未得到廣泛認(rèn)可的原因：狗與鼠沒有復(fù)制出動粥模型，只是草食性動物獨(dú)有現(xiàn)象？兔血膽固醇水平500－1000mg/dl，太高顛覆主流觀點(diǎn)，當(dāng)時認(rèn)為動粥是與衰老相關(guān)的退行性病變，數(shù)十年緩慢進(jìn)展兔子數(shù)月發(fā)生，動物模型與人體動粥過程差異太大，難以等同合理的解釋狗與鼠具有很強(qiáng)的從膽鹽排除食物中膽固醇的能力狗與鼠喂養(yǎng)高膽

18、固醇食物未出現(xiàn)高膽固醇血癥33年后Steiner and Kendall抑制狗的甲狀腺功能，復(fù)制出動粥未認(rèn)識到喂養(yǎng)高膽固醇食物與高膽固醇血癥是不同的，后一種情況是動粥的原因低的膽固醇水平也可以誘導(dǎo)出動粥，只是時間要更長一些,正常動脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu),中型肌彈力動脈,血流,,內(nèi)皮細(xì)胞,,內(nèi)膜,,內(nèi)彈力膜,,中膜,,外膜,,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——LDL沉積于動脈內(nèi)膜下(1),LDL沉積于動脈內(nèi)膜下,內(nèi)膜,中膜,使用抗apoB抗體進(jìn)行

19、免疫組織化學(xué)測定，人動脈粥樣硬化早期，apoB在內(nèi)膜深層聚集。箭頭所示為內(nèi)彈力膜。,200um,影響LDL內(nèi)皮下沉積的因素,顆粒濃度 LDL > 50- 80mg/dL顆粒直徑 < 75 nm ldl 20-30內(nèi)皮細(xì)胞通透性內(nèi)皮下基質(zhì)的特性,,LDL與內(nèi)皮下蛋白多糖的相互作用,A. 誘因刺激；B. 蛋白多糖修飾；C. 脂蛋白與蛋白多糖直接結(jié)合；D. 脂蛋白與帶有輔助分子的蛋白多糖間接結(jié)合；E. 脂蛋白修飾(

20、如氧化和聚集)；F. 巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白多糖混合體；G. 蛋白多糖與脂蛋白緊密結(jié)合產(chǎn)物,,LDL濃度是影響LDL沉積的主要因素,動脈粥樣硬化的滲透理論。脂蛋白在內(nèi)膜沉積受2個因素影響：一是高血脂水平，更高的脂蛋白濃度使更多脂蛋白滲透入動脈壁。另一個是基質(zhì)，不正常的基質(zhì)使脂蛋白顆粒更多沉積。這一理論提示脂質(zhì)會引起炎癥反應(yīng)并將導(dǎo)致動脈內(nèi)的白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。,LDL沉積與巨噬細(xì)胞浸潤,人的右冠脈尸檢顯示的早期動脈粥樣硬化進(jìn)展。左圖正好反映了動脈

21、粥樣硬化的沉積效應(yīng)模型：早期內(nèi)膜彌散增厚無脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞沉積。脂質(zhì)沉積導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集。脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞不斷聚集之后泡沫細(xì)胞形成（沉積的早期反應(yīng)）脂質(zhì)以蘇丹紅染色，巨噬細(xì)胞以抗CD-36抗體免疫組化方法識別。圖中最左側(cè)所示為內(nèi)膜和中膜及內(nèi)彈力膜,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——沉積于動脈內(nèi)膜下LDL氧化修飾(2),LDL氧化學(xué)說,圖中所示為氧化LDL可能是動脈粥樣硬化的始動因素,,LDL的修飾,LDL氧化,巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌

22、細(xì)胞,髓過氧化酶脂氧化酶還原型輔酶 II氧化酶（NADPH ）,,,可被巨噬細(xì)胞SR-AI受體識別并清除,,,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——單核細(xì)胞粘附與趨化 (3－4),單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)膜,單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——巨噬細(xì)胞吞噬 OX-LDL及泡沫細(xì)胞 形成 (5-6),,,,,,,LDL,ox-LDL,,,,,結(jié)合慢,結(jié)合快,LDL-R,SR-A,表達(dá)減少功能下調(diào),表達(dá)增加功能上調(diào)

23、,巨噬細(xì)胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬細(xì)胞的保護(hù)性吞噬作用,SR-A 和 CD36 是泡沫細(xì)胞形成過程中的主要受體,巨噬細(xì)胞通過SR-A攝取脂質(zhì),泡沫細(xì)胞（ Foam Cell ）,動脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,單核細(xì)胞,血管內(nèi)皮,細(xì)胞粘附分子,巨噬細(xì)胞,清道夫受體,氧化LDL,內(nèi)彈力膜,平滑肌移行,平滑肌分裂素,平

24、滑肌增殖,細(xì)胞凋亡,,動動脈粥樣硬化的慢性炎癥進(jìn)程——粥樣斑塊形成 (7－8),纖維帽基質(zhì)的合成與分解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,+,,,,,+,+,+,+,+,–,,,,,,,合成,降解,脂核,TNF-?MCP-1M-CSF,纖維帽,IFN-?,CD-40L,基質(zhì)降解酶 膠原酶 金屬蛋白酶 彈性蛋白酶,巨噬細(xì)胞,氨基酸,T-淋巴細(xì)胞,氨基酸,,膠原,彈力纖維,,,降低 LDL

25、-C 越早受益越大,內(nèi)膜彌散增厚,內(nèi)皮,纖維帽,帶有膽固醇結(jié)晶的斑塊壞死核心,肥大細(xì)胞,脂質(zhì)沉積,單核細(xì)胞,增厚的內(nèi)膜，富含多糖蛋白,泡沫細(xì)胞,內(nèi)膜SMC,動脈粥樣硬化性血管疾病,,內(nèi)皮功能失調(diào),,,,,,卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,動脈粥樣硬化真正的危害是斑塊的不定時破裂,斑塊內(nèi)新生血管易破裂易滲漏,斑塊

26、內(nèi)新生血管 A 和 B,A,B,斑塊內(nèi)出血,斑塊內(nèi)出血是斑塊擴(kuò)大變不穩(wěn)定的主因,內(nèi)皮巨噬泡沫細(xì)胞平滑肌細(xì)胞壞死核心紅細(xì)胞紅細(xì)胞來源的膽固醇未成熟的“易破損”的血管滋養(yǎng)管成熟的血管滋養(yǎng)管,,,急性心肌梗死后破損斑塊的自然演變,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-rela

27、ted vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:26–33.,急性心肌梗死PTCA后破損斑塊的演變,罪犯病變血栓比例%,,,,,,,,100806040200,0月 1個月 6個月

28、 18個月,,,,,ACS患者支架植入后破損斑塊的演變,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and inpersistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-mont

29、h implantation. Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,,46例擇期PCI患者入選, 支架植入前及6個月后分別行血管鏡檢查,ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission

30、),除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 ? 2個破損斑塊,,,,,N=24,ACS患者與破損斑塊,Angioscopic follow-up study of coronary ruptured plaques in nonculprit lesions Masamichi Takano, MD, Shigenobu Inami, MD, J Am Coll Cardiol, 2005; 45:65

31、2-658,在36條動脈中共發(fā)現(xiàn)50個破裂斑塊,30位入選患者：除罪犯病變外至少有一處破損斑塊,罪犯病變以外破損斑塊的自然演變,入選時患者破損斑塊情況,罪犯病變以外破損斑塊的自然演變,Angioscopic follow-up study of coronary ruptured plaques in nonculprit lesions Masamichi Takano, MD, Shigenobu Inami, MD,J Am Co

32、ll Cardiol, 2005; 45:652-658,在36條動脈中共發(fā)現(xiàn)50個破裂斑塊,血管內(nèi)鏡隨訪時間： 13 ± 9個月,13月后破損斑塊情況,他汀類藥物全程抗動脈粥樣硬化,CURVESNASDACPediatrics Study,LDL-療效,臨床終點(diǎn),替代終點(diǎn)(斑塊),非心血管,亞組分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLT

33、NTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*,ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*,,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：

34、超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名,阿托伐他汀循證證據(jù)貫穿動脈粥樣硬化全程,動脈粥樣硬化性疾病是全球人口死亡的第一位原因動脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病降低血LDL-C濃度是抑制或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵動脈粥樣硬化斑塊的破裂及血栓形成是致死的主要原因破裂斑塊的愈合是復(fù)雜和漫長的過程,總結(jié),課后測驗(yàn),1.心腦血管疾病致死的主要原因是：,動脈粥樣硬化斑塊形成動脈粥樣硬化易損斑塊破裂及血栓形成,1.心腦血管疾病致死

35、的主要原因是：,正確答案：B. 動脈粥樣硬化易損斑塊破裂及血栓形成,2. 在所有影響LDL-C內(nèi)皮下沉積的影響因素中，最主要的因素是：,顆粒濃度 LDL > 50- 80mg/dL顆粒直徑 < 75 nm ldl 20-30內(nèi)皮細(xì)胞通透性內(nèi)皮下基質(zhì)的特性,,2. 在所有影響LDL-C內(nèi)皮下沉積的影響因素中，最主要的因素是：,正確答案：顆粒濃度 LDL > 50- 80mg/dL,,3. 干預(yù)下

36、列哪項因素是抑制或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵？,降低血 LDL-C 濃度降低血TG水平,,3. 干預(yù)下列哪項因素是抑制或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵？,正確答案：降低血 LDL-C 濃度,,4. 以下說法正確的是：,動脈粥樣硬化是一個慢性自然過程，不可阻斷或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化是一個可以逆轉(zhuǎn)的過程，降LDL-C越早受益越大,4. 以下說法正確的是：,正確答案：B. 動脈粥樣硬化是一個可以逆轉(zhuǎn)的過程，降LDL-C越早受益越大,5.為什么