藥物肝損傷講解河北乙肝?？漆t(yī)院

1、藥物性肝損傷,石家莊華山醫(yī)院,,,,,藥物性肝損傷定義,藥物性肝?。╠rug induced liver disease）簡稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有６００多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增

2、高，占所有黃疸住院病人的２％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３屬藥肝，其中以老年人為多見。,臨床表現(xiàn),藥物性肝病的前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。嚴(yán)重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表現(xiàn)，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細(xì)胞均會受

3、到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性的，在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對固定的潛伏期；而后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)，通常是無法預(yù)測的。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過對肝臟細(xì)胞的直接和／或間接毒性作用造成。直接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過物理和／或化學(xué)的攻擊作用直接破壞肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)而影響

4、其功能；間接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過選擇性地干擾或改變肝臟細(xì)胞的某些代謝途徑和功能，造成對肝臟的損害。直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白變性或其他結(jié)構(gòu)損傷，直接破壞細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。這種毒性作用從藥物進(jìn)入體內(nèi)即發(fā)生，最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和／或脂肪變性。間接毒性作用 某些藥物通過選擇性地干擾肝臟細(xì)胞特定的代謝途徑，或通過共價結(jié)合改變分子結(jié)構(gòu)造成肝損傷。其結(jié)構(gòu)損傷繼發(fā)于某些代謝異常，

5、這與直接毒性作用恰恰相反。換句話說，直接毒性作用好似發(fā)射霰彈，而問接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點：1、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發(fā)生肝損害；2、攝入毒性劑量后數(shù)天內(nèi)就會有明顯的臨床表現(xiàn)；3、可預(yù)測性毒物多數(shù)是在臨床前研究動物實驗）中鑒定出來。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,特異體質(zhì) 有些藥物造成的肝損害是難以預(yù)計的，它是由特異的個體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認(rèn)為，這種肝損害與下述兩方面的

6、機(jī)制有關(guān)。免疫因素 有些藥物僅在極少數(shù)用藥者出現(xiàn)肝損害，且無劑量依賴性，這提示肝損害是對藥物的過敏反應(yīng)。這種肝損害通常潛伏期相對固定；再次給藥后立即復(fù)發(fā)；多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細(xì)胞增多等藥物過敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)；而且具有過敏的組織學(xué)改變，可見嗜酸性細(xì)胞在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)浸潤，有些用藥者可出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，有些藥物的代謝產(chǎn)物可與肝臟細(xì)胞固有蛋白相結(jié)合形成抗原，引起免疫反應(yīng)。近來有些學(xué)者推測，免疫反應(yīng)能與抗體依賴的淋巴

7、細(xì)胞釋放損傷性淋巴因子有關(guān) 。 代謝因素 多種跡象表明免疫反應(yīng)與肝損害有關(guān)，但也有少數(shù)用藥者并無藥物過敏的臨床表現(xiàn)，這說明有可能存在另一種特異體質(zhì)的肝損害機(jī)制，即一種代謝機(jī)制。目前推測其與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產(chǎn)物失活障礙所造成的。這種肝損害的潛伏期通常變化較大，而且再次給藥后發(fā)生肝損害需數(shù)天甚至數(shù)周。特異體質(zhì)者藥物性肝損害特點：1不可預(yù)測性 ;2僅

8、發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì) ) ,或有家族集聚現(xiàn)象;3與用藥劑量和療程無關(guān) ;4在實驗動物模型上常無法復(fù)制 ;5具有免疫異常的指征 ;6可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,藥物性肝病的診斷,l990年巴黎國際會議達(dá)成的有關(guān)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識：“肝損傷”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素升高達(dá)正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸極性相似的磷脂（AP）和總膽紅素(TBil)聯(lián)合升高，且其中之

9、一升高達(dá)正常上限2倍以上；若單純AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N～2N，則稱為“肝臟化驗檢查異?！?，不宜稱為“肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數(shù)表示，若其比值R(ALT／ALP)≥5或ALT≥2N，則診為“肝細(xì)胞性肝損傷”；若ALP≥2N或R≤2，則診為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT≥2N，ALP升高，且2<R<5，則診為“混合性肝損傷”。,藥物性肝病的診斷,該會議共識將藥

10、物與肝損傷的因果關(guān)系分為以下三類：藥物相關(guān)性肝損害：具有下述四點中的前三點中的其中兩點及第四點：1．用藥后5～90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常支持藥物性肝損害，用藥后90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常，停藥后15天內(nèi)出現(xiàn)肝細(xì)胞損害，30天內(nèi)出現(xiàn)淤膽與藥物性肝損害相符；2．停藥后8天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50％ 以上強(qiáng)烈支持藥物性肝損害；肝細(xì)胞型停藥后3O天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50％以上，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶

11、超過正常上限的部分下降50％ 以上支持藥物性肝損害；3．排除其它致病因素；4．再次用藥，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限兩倍以上。,藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn),藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1+2+3，或前3項中有2項符合，加上第4項，均可確診為藥物性肝損傷。1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：一般 　　5—90d特異質(zhì)反應(yīng) 　　 90d停藥后出現(xiàn) 　　 ≤15天停藥后膽汁淤積　　 ≤30d2、有停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速

12、恢復(fù)的臨床過程：ALT 8d內(nèi)下降?。?50%　 高度提示ALT30d下降 ≥50% 提示ALP/TB 峰值下降≥50% （180d）3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；4、再次用藥反應(yīng)陽性。,,非藥物相關(guān)性肝損害：具有下述三點中前兩點的任何一點及第三點：1．用藥前即出現(xiàn)癥狀及化驗檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15天后出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常不支持藥物性肝損害；2．肝細(xì)胞型停藥后30天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正

13、常上限的部分下降不足50％ ，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降不足50％不支持藥物性肝損害；3．存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標(biāo)準(zhǔn)：具備以下第3項，且具備1、2中的任何1項，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2、停藥后異常肝臟生化指標(biāo)不能迅速恢復(fù)3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。2．1．3 不確定性藥物性肝損害：1．在存在其它致病因素的情況下

14、，用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間支持藥物性肝損害；2．無其它致病因素，但用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間不支持藥物性肝損害。,,1997年，Maria等 提出了“藥物性肝損害診斷臨床評分”系統(tǒng)：I．用藥與臨床表現(xiàn)的時間關(guān)系：A．用藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間：4天一8周(再次用藥時小于4天)加3分；8周加1分；B．停藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間：0— 7天加3分；8～15天不加分；>15天(需除外胺

15、碘酮等停藥后在體內(nèi)的持續(xù)作用)減3分；C．停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限兩倍以下的時間：6個月(淤膽型或混合型)或>2個月(肝細(xì)胞型)不加分。Ⅱ．排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血壓)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在減1分；很可能存在減3分。Ⅲ．肝臟外表現(xiàn)：皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多(>6％)、血細(xì)胞減少，有>=4項加3分；有2～3項加2分；僅有1項加1分；無不加分

16、。Ⅳ．再次用藥：再次出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常加3分；未再出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常不加分。V．既往有關(guān)該藥引起藥物性肝損害的報道：有加2分；無且該藥上市不足5年不加分；無且該藥上市超過5年減3分。總分>17可確診為藥物性肝損害；14～17很可能為藥物性肝損害；10—13可能為藥物性肝損害；6～9藥物性肝損害的可能性很小；<6可排除藥物性肝損害。Aithal等 回顧了1992——1996年間135例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患

17、者的資料，并將其按1990年巴黎國際會議共識 區(qū)分為“藥物相關(guān)性肝損害”、“非藥物相關(guān)性肝損害”和“不確定性藥物性肝損害”。同時，將其按“藥物性肝損害診斷臨床評分”系統(tǒng) 進(jìn)行評分，以6分和9分為界分為三組。研究表明，上述兩套診斷系統(tǒng)具有良好的一致性,藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測,監(jiān)測原則：1、提高防治藥物性肝損傷的臨床意識；合理用藥，及時檢測及停用疑似藥物2、藥物性肝毒性臨床檢測建議：--生化指標(biāo)無報道藥物 不須監(jiān)測可能藥物 密切檢

18、測3.2 藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測方法：1、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2—5倍，無癥狀著，2-4周監(jiān)測；2、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限10倍—肝損傷 ，立即停藥觀察；3、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍，TB隨之升高至正常上限的2倍以上，而ALP正?！呶ｋU性肝細(xì)胞黃疸，立即停藥觀察,藥物性肝損傷治療,治療原則1、關(guān)鍵是停用和防止再次使用引起肝損傷的藥物，盡量避免同類藥物；2、誤服大量肝毒性藥物者，早期洗胃、導(dǎo)瀉、并加用吸附劑，清除殘余藥物

19、；也可用血液透析、利尿等措施促進(jìn)其排泄和清除；3、加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；4、應(yīng)用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物；5、重癥患出現(xiàn)肝功能衰竭時，可采用人工肝支持療法，對預(yù)期有可能死亡的高?；颊?，應(yīng)考慮緊急肝移植治療。,治療方法,一般支持療法1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡 -充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù) -成年人每日總熱量不少于2000kca

20、l，除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給－葡萄糖能夠解毒、補(bǔ)充熱量，高滲葡萄糖還能夠利尿、排毒、退黃作用。靜脈補(bǔ)充葡萄糖時應(yīng)每4-6克糖加1個單位胰島素以促進(jìn)糖原的合成，并注意補(bǔ)鉀。需要注意長期、過量使用葡萄糖有發(fā)生糖尿病、脂肪肝的潛在危險。嚴(yán)重的患者在液體受限制的情況下單純補(bǔ)充葡萄糖其熱量往往不夠，可以輸入中長鏈脂肪乳（單純長鏈脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和膽紅素升高）。3.補(bǔ)充多種維

21、生素 -維生素C是一種氧化還原劑，有解毒作用-維生素E為脂溶性維生素，動物實驗表明維生素E缺乏可以引起肝細(xì)胞壞死。-維生素K為脂溶性維生素，在肝內(nèi)促進(jìn)凝血酶原及凝血因子2、7、9、10的合成，激發(fā)肝細(xì)胞攝取營養(yǎng)物質(zhì)而促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，并延緩皮質(zhì)激素在肝內(nèi)的分解而間接加強(qiáng)皮質(zhì)激素的作用。維生素K1 10-40mg/日肌注或靜滴，靜脈應(yīng)用每分鐘不要超過2.5mg。－復(fù)合維生素B參與糖脂蛋白質(zhì)的代謝并促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。,保肝治療,1

22、．降酶－聯(lián)苯雙酯（停藥后反彈率高達(dá)40%以上）、甘草甜素（甘利欣、強(qiáng)力寧、美能：具有保護(hù)肝細(xì)胞膜，抗炎、免疫調(diào)節(jié)、類固醇作用、抑制病毒增殖的作用）、中藥水飛薊類（復(fù)方益肝靈）、茵枝黃等。2．退黃－苯巴比妥類（魯米那）、腺苷蛋氨酸（思泰美：特異性針對肝內(nèi)膽汁淤積）、熊去氧膽酸（促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性）、門冬氨酸鉀鎂（降BIL，防止肝壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生）、消膽胺（陰離子交換樹脂，親和膽鹽，可止癢）、膽維他

23、（能夠增加肝內(nèi)還原性谷胱甘肽的水平，促進(jìn)膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、促進(jìn)唾液的分泌，促進(jìn)胃腸的蠕動、消除口臭）、納洛酮（有止癢作用）。3．改善微循環(huán)－丹參（活血化淤、改善微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抗纖維化）、葛根素、前列腺素（凱時、保達(dá)新、勃樂欣：能夠改善微循環(huán)、保護(hù)肝細(xì)胞膜和溶酶體膜防止和減輕肝細(xì)胞的壞死，主要用于肝衰竭的早期）。4. 改善肝細(xì)胞代謝（解毒）-還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭或者古拉定：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒，并有抗自由

24、基氧化作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜）、硫普羅寧（凱西萊：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒，并有抗自由基作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜，對急性肝細(xì)胞損害和放化療引起的白細(xì)胞下降有較好的防治作用）、肝泰樂。5．促進(jìn)肝細(xì)胞再生－促肝細(xì)胞生長素、易善復(fù)（它主要成分為磷脂，從大豆中提取，作用于肝細(xì)胞膜和參與肝脂肪代謝，從而護(hù)肝和防治脂肪肝）,腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用,機(jī)制：腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制免疫反應(yīng)、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜而起到非特異性抗炎、抗過敏、抗?jié)B出的作用，并能夠促進(jìn)肝細(xì)胞對

25、非結(jié)合膽紅素的攝取。主要用于利膽，短程給藥。適應(yīng)癥：黃疸迅速加重（膽紅素每日上升超過17.1umol/L），或者其他方法治療10天左右黃疸無明顯下降（膽紅素超過340umol/L）的青壯年患者。對于有肝炎病毒復(fù)制、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重高血壓、有精神病史、有活動性消化性潰瘍有近期出血史、有食道胃靜脈曲張近期出血史、有活動性結(jié)核病、妊娠3個月以內(nèi)的孕婦、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。藥物選擇常用的有強(qiáng)的松（強(qiáng)的松

26、龍）、甲基強(qiáng)的松龍、琥鉑酸氫化考的地松、地塞米松等。地塞米松為長效制劑，組織作用時間可達(dá)36小時，抗炎作用是強(qiáng)的松的200倍，水鈉滯留副作用輕，但其在體內(nèi)的替代作用特別強(qiáng)，應(yīng)用1個月就可以使得腎上腺皮質(zhì)萎縮。氫化考地松含50%的酒精成分，對肝臟不利，所以常用琥鉑酸氫化考的松。強(qiáng)的松需要在肝臟轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才能夠起作用，并有可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，所以口服最好選擇強(qiáng)的松龍。方法1、琥鉑酸氫化考的松每日靜滴200-300mg。有效者（

27、指7-10天膽紅素下降40%-50%）繼續(xù)使用到黃疸明顯消退后減量。當(dāng)減到100mg-150mg/日后可以停此藥而改口服強(qiáng)的松龍，以后再逐漸減量到停藥。少部分病人使用腎上腺皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素反而增高的情況，所以治療7-10天仍然無效應(yīng)停止使用腎上腺皮質(zhì)激素，不宜再加大用量，以防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素的副作用。2、強(qiáng)的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。

28、對無效病例，最多用7天。,,人工肝治療和肝移植,藥物性肝損傷預(yù)防,1、正確使用藥物：僅在必要時使用藥物，盡量減少用藥種類。病人治療期間應(yīng)認(rèn)真地對肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)問題，及時處理。一旦發(fā)現(xiàn)肝臟受損應(yīng)該立即停用有關(guān)的藥品。如果選擇了具有肝毒性的藥物，特別是療程很可能達(dá)2－4周以上時，則應(yīng)監(jiān)測肝功能或其它指標(biāo),以確保治療安全性。對于毒性大的藥物短期內(nèi)不重復(fù)使用。2、選擇藥物注意其有效性和安全性，用藥前應(yīng)了解患者既往有無藥物過敏史

29、，若有過敏史者應(yīng)特別小心藥物的選擇。有藥物性肝病史者，應(yīng)避免應(yīng)用同類藥物。對過敏體質(zhì)者、老幼患者及肝腎病患者用藥劑量及時間應(yīng)十分慎重。既往對此藥有可疑超敏性的患者不再重復(fù)使用；3、停藥指征：當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶超出正常上限3倍時應(yīng)停藥;任何血清膽紅素和白蛋白水平或凝血酶原時間異常以及臨床癥狀出現(xiàn)時，即應(yīng)立即停藥。,抗腫瘤藥物肝損害的診斷,抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認(rèn)為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出

30、現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。鑒別診斷包括腫瘤進(jìn)展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。,抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整,烷化劑除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量。環(huán)磷酰胺：在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機(jī)制是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對肝細(xì)胞的直接損害。雖然肝功能異常時，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清

31、BIL介于3.1~5 mg/dl之間或AST ≥180 IU/L時，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL ≥5 mg/dl時停用。異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時無需減量。肝功能明顯異常，如AST >300 IU/L或BIL >3 mg/dl時，建議減量25%。,,亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可

32、供參考?？就。?0%~25%使用卡莫司汀的患者會出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個月出現(xiàn)。應(yīng)用常規(guī)劑量時，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時間內(nèi)即可恢復(fù)正常。鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現(xiàn)肝損害的比例為15%~67%，通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)，肝損害通常無癥狀，可迅速完全地恢復(fù)。,,抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿

33、霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時，按如下標(biāo)準(zhǔn)減量：BIL 1.2~3 mg/dl或AST 2~4倍ULN，減量50%；BIL > 3 mg/dl或AST > 4倍ULN，減量75%。米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時（BIL 1.5~3mg/dl）建議減量50%，

34、嚴(yán)重肝功能損害時（BIL > 3 mg/dl）減量75%。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。BIL > 1.5~3 mg/dl減量50%，BIL > 3.1 mg/dl減量75%。達(dá)卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝毒性風(fēng)險。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉

35、塞，與典型VOD有所不同。,抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時通常須減量。阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能不全時須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時[血清膽紅素（

36、BIL）>5 mg/dl]應(yīng)避免靜脈用藥。其導(dǎo)致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應(yīng)用中無須減量，亦不引起肝損害。脫氧氟尿苷：多用于肝動脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細(xì)胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。吉西他濱

37、：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時肝毒性風(fēng)險增加，建議減量。甲氨蝶呤：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時，大多以原形從尿中排泄；大劑量應(yīng)用時部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復(fù)。大劑量應(yīng)用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復(fù)。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝

38、纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應(yīng)先行引流，否則須減量。,作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時，該類藥物須減量。長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。肝功能不全時須按下述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整劑量：BIL 1.2~3 mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180 IU/L，減量50%；BIL 3~5 mg/dl，減量75%；BIL>5 mg/dl或AST > 180 IU/L，

39、停藥。長春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標(biāo)準(zhǔn)劑量時通常無肝毒性；大劑量時可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害。紫杉類：通過肝細(xì)胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5 mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量1.5倍ULN，同時ALP>2.5倍ULN時，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑

40、量相關(guān)，且無蓄積。鉑劑鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴(yán)重肝功能異常時，奧沙利鉑無須減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時須調(diào)整劑量：BIL 1.0~1.5 mg/dl，須減量；BIL 1.5~3.0 ULN，劑量應(yīng)減至200 mg/m2，以減輕不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功

41、能，因此肝功能異常時一般不須調(diào)整劑量。42%~87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。,,靶向藥物伊馬替尼：通過細(xì)胞色素P450代謝，1%~5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴(yán)重肝毒性的報道。中重度肝功能異常時無須減量，最大推薦劑量仍為500 mg/d。拉帕替尼：嚴(yán)重肝損害時須由1250 mg/d減至750 mg/d。索拉非尼： BIL 1.5~3.0 ULN，減至2

42、00 mg，每日2次；BIL>3.0 ULN時，不建議使用。厄洛替尼：主要在肝臟代謝，肝毒性罕見。肝功能異常時建議由150 mg/d減至75 mg/d。,,抗腫瘤藥物引起肝損害的治療對于抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損害者，出現(xiàn)黃疸時預(yù)后較差；出現(xiàn)急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高達(dá)80%以上。因此在臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物時，應(yīng)警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原則為，具備下述條件者應(yīng)于1周后復(fù)查：ALT>2~3倍ULN或ALP&g

43、t;1.25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.5倍ULN；出現(xiàn)下述情況時停藥：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常。對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。目前保肝藥物種類繁多，根據(jù)其作用機(jī)制可分為抗炎保肝類、細(xì)胞修復(fù)類、解毒