藥物肝損傷講解河北乙肝?？漆t(yī)院

1、藥物性肝損傷,石家莊華山醫(yī)院,,,,,藥物性肝損傷定義,藥物性肝?。╠rug induced liver disease）簡(jiǎn)稱藥肝，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有６００多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增

2、高，占所有黃疸住院病人的２％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３屬藥肝，其中以老年人為多見。,臨床表現(xiàn),藥物性肝病的前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。嚴(yán)重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。它的肝外表現(xiàn)，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣，肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受

3、到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起，也可因用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性的，在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期；而后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)，通常是無法預(yù)測(cè)的。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過對(duì)肝臟細(xì)胞的直接和／或間接毒性作用造成。直接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過物理和／或化學(xué)的攻擊作用直接破壞肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)而影響

4、其功能；間接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過選擇性地干擾或改變肝臟細(xì)胞的某些代謝途徑和功能，造成對(duì)肝臟的損害。直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白變性或其他結(jié)構(gòu)損傷，直接破壞細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。這種毒性作用從藥物進(jìn)入體內(nèi)即發(fā)生，最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和／或脂肪變性。間接毒性作用 某些藥物通過選擇性地干擾肝臟細(xì)胞特定的代謝途徑，或通過共價(jià)結(jié)合改變分子結(jié)構(gòu)造成肝損傷。其結(jié)構(gòu)損傷繼發(fā)于某些代謝異常，

5、這與直接毒性作用恰恰相反。換句話說，直接毒性作用好似發(fā)射霰彈，而問接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點(diǎn)：1、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發(fā)生肝損害；2、攝入毒性劑量后數(shù)天內(nèi)就會(huì)有明顯的臨床表現(xiàn)；3、可預(yù)測(cè)性毒物多數(shù)是在臨床前研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）中鑒定出來。,藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制,特異體質(zhì) 有些藥物造成的肝損害是難以預(yù)計(jì)的，它是由特異的個(gè)體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認(rèn)為，這種肝損害與下述兩方面的

6、機(jī)制有關(guān)。免疫因素 有些藥物僅在極少數(shù)用藥者出現(xiàn)肝損害，且無劑量依賴性，這提示肝損害是對(duì)藥物的過敏反應(yīng)。這種肝損害通常潛伏期相對(duì)固定；再次給藥后立即復(fù)發(fā)；多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細(xì)胞增多等藥物過敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)；而且具有過敏的組織學(xué)改變，可見嗜酸性細(xì)胞在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)浸潤(rùn)，有些用藥者可出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，有些藥物的代謝產(chǎn)物可與肝臟細(xì)胞固有蛋白相結(jié)合形成抗原，引起免疫反應(yīng)。近來有些學(xué)者推測(cè)，免疫反應(yīng)能與抗體依賴的淋巴

7、細(xì)胞釋放損傷性淋巴因子有關(guān) 。 代謝因素 多種跡象表明免疫反應(yīng)與肝損害有關(guān)，但也有少數(shù)用藥者并無藥物過敏的臨床表現(xiàn)，這說明有可能存在另一種特異體質(zhì)的肝損害機(jī)制，即一種代謝機(jī)制。目前推測(cè)其與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產(chǎn)物失活障礙所造成的。這種肝損害的潛伏期通常變化較大，而且再次給藥后發(fā)生肝損害需數(shù)天甚至數(shù)周。特異體質(zhì)者藥物性肝損害特點(diǎn)：1不可預(yù)測(cè)性 ;2僅

8、發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì) ) ,或有家族集聚現(xiàn)象;3與用藥劑量和療程無關(guān) ;4在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制 ;5具有免疫異常的指征 ;6可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,藥物性肝病的診斷,l990年巴黎國(guó)際會(huì)議達(dá)成的有關(guān)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)：“肝損傷”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素升高達(dá)正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸極性相似的磷脂（AP）和總膽紅素(TBil)聯(lián)合升高，且其中之

9、一升高達(dá)正常上限2倍以上；若單純AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N～2N，則稱為“肝臟化驗(yàn)檢查異?！保灰朔Q為“肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數(shù)表示，若其比值R(ALT／ALP)≥5或ALT≥2N，則診為“肝細(xì)胞性肝損傷”；若ALP≥2N或R≤2，則診為“膽汁淤積性肝損傷”；若ALT≥2N，ALP升高，且2<R<5，則診為“混合性肝損傷”。,藥物性肝病的診斷,該會(huì)議共識(shí)將藥

10、物與肝損傷的因果關(guān)系分為以下三類：藥物相關(guān)性肝損害：具有下述四點(diǎn)中的前三點(diǎn)中的其中兩點(diǎn)及第四點(diǎn)：1．用藥后5～90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常支持藥物性肝損害，用藥后90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常，停藥后15天內(nèi)出現(xiàn)肝細(xì)胞損害，30天內(nèi)出現(xiàn)淤膽與藥物性肝損害相符；2．停藥后8天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50％ 以上強(qiáng)烈支持藥物性肝損害；肝細(xì)胞型停藥后3O天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50％以上，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶

11、超過正常上限的部分下降50％ 以上支持藥物性肝損害；3．排除其它致病因素；4．再次用藥，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限兩倍以上。,藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn),藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1+2+3，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：一般 　　5—90d特異質(zhì)反應(yīng) 　　 90d停藥后出現(xiàn) 　　 ≤15天停藥后膽汁淤積　　 ≤30d2、有停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速

12、恢復(fù)的臨床過程：ALT 8d內(nèi)下降?。?50%　 高度提示ALT30d下降 ≥50% 提示ALP/TB 峰值下降≥50% （180d）3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；4、再次用藥反應(yīng)陽性。,,非藥物相關(guān)性肝損害：具有下述三點(diǎn)中前兩點(diǎn)的任何一點(diǎn)及第三點(diǎn)：1．用藥前即出現(xiàn)癥狀及化驗(yàn)檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15天后出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不支持藥物性肝損害；2．肝細(xì)胞型停藥后30天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正

13、常上限的部分下降不足50％ ，淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降不足50％不支持藥物性肝損害；3．存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標(biāo)準(zhǔn)：具備以下第3項(xiàng)，且具備1、2中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2、停藥后異常肝臟生化指標(biāo)不能迅速恢復(fù)3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。2．1．3 不確定性藥物性肝損害：1．在存在其它致病因素的情況下

14、，用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間支持藥物性肝損害；2．無其它致病因素，但用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間不支持藥物性肝損害。,,1997年，Maria等 提出了“藥物性肝損害診斷臨床評(píng)分”系統(tǒng)：I．用藥與臨床表現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系：A．用藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間：4天一8周(再次用藥時(shí)小于4天)加3分；8周加1分；B．停藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間：0— 7天加3分；8～15天不加分；>15天(需除外胺

15、碘酮等停藥后在體內(nèi)的持續(xù)作用)減3分；C．停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限兩倍以下的時(shí)間：6個(gè)月(淤膽型或混合型)或>2個(gè)月(肝細(xì)胞型)不加分。Ⅱ．排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血壓)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在減1分；很可能存在減3分。Ⅲ．肝臟外表現(xiàn)：皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多(>6％)、血細(xì)胞減少，有>=4項(xiàng)加3分；有2～3項(xiàng)加2分；僅有1項(xiàng)加1分；無不加分

16、。Ⅳ．再次用藥：再次出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常加3分；未再出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不加分。V．既往有關(guān)該藥引起藥物性肝損害的報(bào)道：有加2分；無且該藥上市不足5年不加分；無且該藥上市超過5年減3分?？偡?gt;17可確診為藥物性肝損害；14～17很可能為藥物性肝損害；10—13可能為藥物性肝損害；6～9藥物性肝損害的可能性很??；<6可排除藥物性肝損害。Aithal等 回顧了1992——1996年間135例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患

17、者的資料，并將其按1990年巴黎國(guó)際會(huì)議共識(shí) 區(qū)分為“藥物相關(guān)性肝損害”、“非藥物相關(guān)性肝損害”和“不確定性藥物性肝損害”。同時(shí)，將其按“藥物性肝損害診斷臨床評(píng)分”系統(tǒng) 進(jìn)行評(píng)分，以6分和9分為界分為三組。研究表明，上述兩套診斷系統(tǒng)具有良好的一致性,藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)原則：1、提高防治藥物性肝損傷的臨床意識(shí)；合理用藥，及時(shí)檢測(cè)及停用疑似藥物2、藥物性肝毒性臨床檢測(cè)建議：--生化指標(biāo)無報(bào)道藥物 不須監(jiān)測(cè)可能藥物 密切檢

18、測(cè)3.2 藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測(cè)方法：1、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2—5倍，無癥狀著，2-4周監(jiān)測(cè)；2、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限10倍—肝損傷 ，立即停藥觀察；3、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍，TB隨之升高至正常上限的2倍以上，而ALP正?！呶ｋU(xiǎn)性肝細(xì)胞黃疸，立即停藥觀察,藥物性肝損傷治療,治療原則1、關(guān)鍵是停用和防止再次使用引起肝損傷的藥物，盡量避免同類藥物；2、誤服大量肝毒性藥物者，早期洗胃、導(dǎo)瀉、并加用吸附劑，清除殘余藥物

19、；也可用血液透析、利尿等措施促進(jìn)其排泄和清除；3、加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；4、應(yīng)用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物；5、重癥患出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，可采用人工肝支持療法，對(duì)預(yù)期有可能死亡的高危患者，應(yīng)考慮緊急肝移植治療。,治療方法,一般支持療法1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡 -充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù) -成年人每日總熱量不少于2000kca

20、l，除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給－葡萄糖能夠解毒、補(bǔ)充熱量，高滲葡萄糖還能夠利尿、排毒、退黃作用。靜脈補(bǔ)充葡萄糖時(shí)應(yīng)每4-6克糖加1個(gè)單位胰島素以促進(jìn)糖原的合成，并注意補(bǔ)鉀。需要注意長(zhǎng)期、過量使用葡萄糖有發(fā)生糖尿病、脂肪肝的潛在危險(xiǎn)。嚴(yán)重的患者在液體受限制的情況下單純補(bǔ)充葡萄糖其熱量往往不夠，可以輸入中長(zhǎng)鏈脂肪乳（單純長(zhǎng)鏈脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和膽紅素升高）。3.補(bǔ)充多種維

21、生素 -維生素C是一種氧化還原劑，有解毒作用-維生素E為脂溶性維生素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明維生素E缺乏可以引起肝細(xì)胞壞死。-維生素K為脂溶性維生素，在肝內(nèi)促進(jìn)凝血酶原及凝血因子2、7、9、10的合成，激發(fā)肝細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)，并延緩皮質(zhì)激素在肝內(nèi)的分解而間接加強(qiáng)皮質(zhì)激素的作用。維生素K1 10-40mg/日肌注或靜滴，靜脈應(yīng)用每分鐘不要超過2.5mg。－復(fù)合維生素B參與糖脂蛋白質(zhì)的代謝并促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。,保肝治療,1

22、．降酶－聯(lián)苯雙酯（停藥后反彈率高達(dá)40%以上）、甘草甜素（甘利欣、強(qiáng)力寧、美能：具有保護(hù)肝細(xì)胞膜，抗炎、免疫調(diào)節(jié)、類固醇作用、抑制病毒增殖的作用）、中藥水飛薊類（復(fù)方益肝靈）、茵枝黃等。2．退黃－苯巴比妥類（魯米那）、腺苷蛋氨酸（思泰美：特異性針對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積）、熊去氧膽酸（促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性）、門冬氨酸鉀鎂（降BIL，防止肝壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生）、消膽胺（陰離子交換樹脂，親和膽鹽，可止癢）、膽維他

23、（能夠增加肝內(nèi)還原性谷胱甘肽的水平，促進(jìn)膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、促進(jìn)唾液的分泌，促進(jìn)胃腸的蠕動(dòng)、消除口臭）、納洛酮（有止癢作用）。3．改善微循環(huán)－丹參（活血化淤、改善微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抗纖維化）、葛根素、前列腺素（凱時(shí)、保達(dá)新、勃樂欣：能夠改善微循環(huán)、保護(hù)肝細(xì)胞膜和溶酶體膜防止和減輕肝細(xì)胞的壞死，主要用于肝衰竭的早期）。4. 改善肝細(xì)胞代謝（解毒）-還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭或者古拉定：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒，并有抗自由

24、基氧化作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜）、硫普羅寧（凱西萊：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒，并有抗自由基作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜，對(duì)急性肝細(xì)胞損害和放化療引起的白細(xì)胞下降有較好的防治作用）、肝泰樂。5．促進(jìn)肝細(xì)胞再生－促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、易善復(fù)（它主要成分為磷脂，從大豆中提取，作用于肝細(xì)胞膜和參與肝脂肪代謝，從而護(hù)肝和防治脂肪肝）,腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用,機(jī)制：腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制免疫反應(yīng)、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜而起到非特異性抗炎、抗過敏、抗?jié)B出的作用，并能夠促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)

25、非結(jié)合膽紅素的攝取。主要用于利膽，短程給藥。適應(yīng)癥：黃疸迅速加重（膽紅素每日上升超過17.1umol/L），或者其他方法治療10天左右黃疸無明顯下降（膽紅素超過340umol/L）的青壯年患者。對(duì)于有肝炎病毒復(fù)制、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重高血壓、有精神病史、有活動(dòng)性消化性潰瘍有近期出血史、有食道胃靜脈曲張近期出血史、有活動(dòng)性結(jié)核病、妊娠3個(gè)月以內(nèi)的孕婦、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。藥物選擇常用的有強(qiáng)的松（強(qiáng)的松

26、龍）、甲基強(qiáng)的松龍、琥鉑酸氫化考的地松、地塞米松等。地塞米松為長(zhǎng)效制劑，組織作用時(shí)間可達(dá)36小時(shí)，抗炎作用是強(qiáng)的松的200倍，水鈉滯留副作用輕，但其在體內(nèi)的替代作用特別強(qiáng)，應(yīng)用1個(gè)月就可以使得腎上腺皮質(zhì)萎縮。氫化考地松含50%的酒精成分，對(duì)肝臟不利，所以常用琥鉑酸氫化考的松。強(qiáng)的松需要在肝臟轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才能夠起作用，并有可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，所以口服最好選擇強(qiáng)的松龍。方法1、琥鉑酸氫化考的松每日靜滴200-300mg。有效者（

27、指7-10天膽紅素下降40%-50%）繼續(xù)使用到黃疸明顯消退后減量。當(dāng)減到100mg-150mg/日后可以停此藥而改口服強(qiáng)的松龍，以后再逐漸減量到停藥。少部分病人使用腎上腺皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素反而增高的情況，所以治療7-10天仍然無效應(yīng)停止使用腎上腺皮質(zhì)激素，不宜再加大用量，以防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素的副作用。2、強(qiáng)的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。

28、對(duì)無效病例，最多用7天。,,人工肝治療和肝移植,藥物性肝損傷預(yù)防,1、正確使用藥物：僅在必要時(shí)使用藥物，盡量減少用藥種類。病人治療期間應(yīng)認(rèn)真地對(duì)肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理。一旦發(fā)現(xiàn)肝臟受損應(yīng)該立即停用有關(guān)的藥品。如果選擇了具有肝毒性的藥物，特別是療程很可能達(dá)2－4周以上時(shí)，則應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能或其它指標(biāo),以確保治療安全性。對(duì)于毒性大的藥物短期內(nèi)不重復(fù)使用。2、選擇藥物注意其有效性和安全性，用藥前應(yīng)了解患者既往有無藥物過敏史

29、，若有過敏史者應(yīng)特別小心藥物的選擇。有藥物性肝病史者，應(yīng)避免應(yīng)用同類藥物。對(duì)過敏體質(zhì)者、老幼患者及肝腎病患者用藥劑量及時(shí)間應(yīng)十分慎重。既往對(duì)此藥有可疑超敏性的患者不再重復(fù)使用；3、停藥指征：當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶超出正常上限3倍時(shí)應(yīng)停藥;任何血清膽紅素和白蛋白水平或凝血酶原時(shí)間異常以及臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，即應(yīng)立即停藥。,抗腫瘤藥物肝損害的診斷,抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時(shí)，認(rèn)為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出

30、現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。鑒別診斷包括腫瘤進(jìn)展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。,抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整,烷化劑除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時(shí)一般也無需減量。環(huán)磷酰胺：在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報(bào)道，可能的機(jī)制是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害。雖然肝功能異常時(shí)，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清

31、BIL介于3.1~5 mg/dl之間或AST ≥180 IU/L時(shí)，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL ≥5 mg/dl時(shí)停用。異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時(shí)無需減量。肝功能明顯異常，如AST >300 IU/L或BIL >3 mg/dl時(shí)，建議減量25%。,,亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時(shí)需調(diào)整亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可

32、供參考?？就。?0%~25%使用卡莫司汀的患者會(huì)出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個(gè)月出現(xiàn)。應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)正常。鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現(xiàn)肝損害的比例為15%~67%，通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)，肝損害通常無癥狀，可迅速完全地恢復(fù)。,,抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿

33、霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時(shí)，按如下標(biāo)準(zhǔn)減量：BIL 1.2~3 mg/dl或AST 2~4倍ULN，減量50%；BIL > 3 mg/dl或AST > 4倍ULN，減量75%。米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時(shí)米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時(shí)（BIL 1.5~3mg/dl）建議減量50%，

34、嚴(yán)重肝功能損害時(shí)（BIL > 3 mg/dl）減量75%。博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。BIL > 1.5~3 mg/dl減量50%，BIL > 3.1 mg/dl減量75%。達(dá)卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉

35、塞，與典型VOD有所不同。,抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時(shí)通常須減量。阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時(shí)出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時(shí)存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時(shí)[血清膽紅素（

36、BIL）>5 mg/dl]應(yīng)避免靜脈用藥。其導(dǎo)致的肝損害罕有報(bào)道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時(shí)?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應(yīng)用中無須減量，亦不引起肝損害。脫氧氟尿苷：多用于肝動(dòng)脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細(xì)胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時(shí)間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。吉西他濱

37、：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時(shí)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，建議減量。甲氨蝶呤：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，大多以原形從尿中排泄；大劑量應(yīng)用時(shí)部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個(gè)月內(nèi)均可恢復(fù)。大劑量應(yīng)用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復(fù)。長(zhǎng)期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝

38、纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報(bào)道。肝功能不良時(shí)不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時(shí)應(yīng)先行引流，否則須減量。,作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時(shí)，該類藥物須減量。長(zhǎng)春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。肝功能不全時(shí)須按下述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整劑量：BIL 1.2~3 mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180 IU/L，減量50%；BIL 3~5 mg/dl，減量75%；BIL>5 mg/dl或AST > 180 IU/L，

39、停藥。長(zhǎng)春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)通常無肝毒性；大劑量時(shí)可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害。紫杉類：通過肝細(xì)胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5 mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量1.5倍ULN，同時(shí)ALP>2.5倍ULN時(shí)，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑

40、量相關(guān)，且無蓄積。鉑劑鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，奧沙利鉑無須減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時(shí)須調(diào)整劑量：BIL 1.0~1.5 mg/dl，須減量；BIL 1.5~3.0 ULN，劑量應(yīng)減至200 mg/m2，以減輕不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功

41、能，因此肝功能異常時(shí)一般不須調(diào)整劑量。42%~87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。,,靶向藥物伊馬替尼：通過細(xì)胞色素P450代謝，1%~5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道。中重度肝功能異常時(shí)無須減量，最大推薦劑量仍為500 mg/d。拉帕替尼：嚴(yán)重肝損害時(shí)須由1250 mg/d減至750 mg/d。索拉非尼： BIL 1.5~3.0 ULN，減至2

42、00 mg，每日2次；BIL>3.0 ULN時(shí)，不建議使用。厄洛替尼：主要在肝臟代謝，肝毒性罕見。肝功能異常時(shí)建議由150 mg/d減至75 mg/d。,,抗腫瘤藥物引起肝損害的治療對(duì)于抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損害者，出現(xiàn)黃疸時(shí)預(yù)后較差；出現(xiàn)急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高達(dá)80%以上。因此在臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原則為，具備下述條件者應(yīng)于1周后復(fù)查：ALT>2~3倍ULN或ALP&g

43、t;1.25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.5倍ULN；出現(xiàn)下述情況時(shí)停藥：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常。對(duì)抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。目前保肝藥物種類繁多，根據(jù)其作用機(jī)制可分為抗炎保肝類、細(xì)胞修復(fù)類、解毒