美國植物藥開發(fā)與審評(píng)寇秀靜

1、美國植物藥開發(fā)與審評(píng),從首個(gè)植物藥NDA批準(zhǔn)探討,寇秀靜2012 SFDA Advanced Drug Registration Training,1,聲 明,本人為羅氏制藥公司員工原就職于北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心演講中所陳述觀點(diǎn)僅代表演講者本人觀點(diǎn)，不代表羅氏制藥公司或北京大學(xué)立場,2,報(bào)告內(nèi)容,3,什么是植物藥？,,,發(fā)酵產(chǎn)品,高度純化的植物原料藥,化學(xué)修飾的植物原料藥,過敏原提取物,疫苗,4,藥品緩解、治療、治愈、診

2、斷或預(yù)防疾病或其相關(guān)癥狀（疾病聲明）膳食補(bǔ)充劑保持健康（結(jié)構(gòu)或功能聲明）植物藥 vs.膳食補(bǔ)充劑以用途及標(biāo)簽區(qū)分,植物藥 & 膳食補(bǔ)充劑,5,Source：FDA Food, Drug and Cosmetics Act,有助記憶力,治療健忘癥,6,改善睡眠,治療失眠,7,從植物開發(fā)新藥的方法,,,,,,,,,,活性混合物,單一活性成分,植物藥,高度純化藥物,一個(gè)種屬一個(gè)化合物一個(gè)藥物,一個(gè)或多個(gè)種屬一個(gè)多個(gè)化合

3、物一個(gè)植物藥,8,F D A,歐洲及加拿大,,,植物藥上市批準(zhǔn)：不同監(jiān)管要求,9,報(bào)告內(nèi)容,10,FDA:植物藥產(chǎn)品行業(yè)指南Industry Guidelines for Botanical Drug Products2004年7月發(fā)布,11,Source：FDA Website,指南的基本原則,不要求進(jìn)一步純化不必一定證實(shí)植物產(chǎn)品的活性成分質(zhì)量控制擴(kuò)展至原藥材非臨床評(píng)估可以減少或推后安全性及有效性標(biāo)準(zhǔn)與非植物藥相同,

4、早期臨床研究研究要求:對(duì)非臨床藥理/毒理研究/CMC的早期要求可以明顯減少,12,植物藥臨床研究,認(rèn)可人類既往使用經(jīng)驗(yàn)FDA 通常采用以往非對(duì)照人類使用經(jīng)驗(yàn)，以加速早期階段有限的評(píng)估治療可能性的研究對(duì)支持IND申請(qǐng)的CMC和非臨床評(píng)價(jià)的要求取決于：以往人用經(jīng)驗(yàn)與傳統(tǒng)劑型和用法的差異申請(qǐng)的臨床研究規(guī)模,,13,植物藥審評(píng): 不同的要求,IND 安全性審評(píng)早期研究 (I/II期)充分的質(zhì)量控制(CMC, 單批次是可接受的)

5、支持安全性的其他人用經(jīng)驗(yàn)？需要的臨床前毒理研究? 擴(kuò)大研究 (III 期)多批次，穩(wěn)定性和規(guī)格重復(fù)劑量動(dòng)物毒理研究 新藥申請(qǐng)安全性/有效性; 質(zhì)量及療效一致,,,,,14,FDA Guidance: M3 Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals,,,http://www.fda.gov/c

6、der/guidance/1855fnl.pdf,15,非臨床研究,16,活性成分及每個(gè)成分的特征不完全明確由于植物藥的生物學(xué)屬性，保持其穩(wěn)定性有一定困難批次間的不一致性栽培后加工方法的改變及其對(duì)于治療效果的潛在影響進(jìn)一步使植物性藥材的質(zhì)量問題復(fù)雜化,植物藥獨(dú)有的監(jiān)管問題,17,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,植物藥的質(zhì)量控

7、制比高純化藥物更為復(fù)雜，合理的質(zhì)量保證必須實(shí)施有效的方法包括：控制種植中的原藥材“指紋圖譜”進(jìn)行標(biāo)志化合物色譜分析并開發(fā)臨床相關(guān)的生物活性測定以量化其作用雖然可能達(dá)不到高度純化藥物所要求的在分子水平程度上批次間的一致性，但基于多種分析技術(shù)的綜合評(píng)估有可能提供質(zhì)量控制的必需水平上市的批次是否可以觀察到與臨床試驗(yàn)中相同的治療效果,植物藥監(jiān)管問題,18,植物藥監(jiān)管問題,嚴(yán)格的CMC,治療等效,CMC /變化,治療等效,？,小分子化

8、學(xué)藥物,植物藥,19,穩(wěn)健的CMC控制 （原藥材，抽提及純化）采用臨床相關(guān)的生物活性測定 （活性成分不詳或較多，缺乏與療效關(guān)聯(lián)的化學(xué)標(biāo)志物）平坦的劑量響應(yīng)關(guān)系 （無劑量限制安全問題）III期臨床試驗(yàn)對(duì)植物藥進(jìn)行多批次檢驗(yàn)－批次與治療陰性關(guān)系應(yīng)當(dāng)考慮上市后確證性研究,植物藥監(jiān)管問題,確保質(zhì)量及上市批次的療效一致性,20,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medici

9、nes. Oct 2008,報(bào)告內(nèi)容,21,FDA首個(gè)批準(zhǔn)上市的植物藥Veregen TM,22,23,通用名： 茶多酚 （kunecatechins）原料藥：綠茶葉水提物15% 局部外用軟膏適應(yīng)癥：外生殖器及肛周尖銳濕疣開發(fā)公司： 德國MediGene AG批準(zhǔn)日期：2006年10月,Veregen TM,24,批準(zhǔn)：21個(gè)國家上市：5個(gè)國家美國 2009.02奧地利 2010.6西班牙 2012.06德國 20

10、10.03瑞士 2012.10,VeregenTM 批準(zhǔn)上市情況,2010年被美國衛(wèi)生部列入性傳播疾病治療指南,25,Source：MediGene AG Websit,26,尖銳濕疣,人類乳頭瘤病毒感染所致的生殖器疣傳播最快的性傳播疾病之一全球30,000,000患者 治療減少不適預(yù)防惡化及感染傳播手術(shù)或藥物清除疣體防止復(fù)發(fā)已批準(zhǔn)局部藥物：Condylox (1990) Aldara (1997),27,Vere

11、gen 治療機(jī)理,28,化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評(píng)（CMC）醫(yī)學(xué)審評(píng)有效性安全性醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,FDA 審評(píng),VeregenTM,29,Source：FDA review document. NDA 21-902,從Camellia sinensis(L.) O Kuntze綠茶葉中提取的以茶多酚為主的植物制劑茶多酚 85－95% （8種已知兒茶素）55％的Epigallocatechin gallate(EGCg)其它3

12、種主要兒茶酚4種兒茶酚衍生物其他已知成分 2.5%未確定成分,Veregen TM,30,終產(chǎn)品含90%兒茶酚和10%未知成分整體臨床有效，質(zhì)量可控單一植物單一部位無需提供每種主要成分是否都與安全性或有效性有關(guān)所有成分均視為藥物活性物質(zhì)組成部分原料藥中各主要成分含量和比例相對(duì)固定，保證了整體原料作為活性物質(zhì)可行,化學(xué)審評(píng),31,原料藥標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床研究使用批次(5批次)中兒茶酚含量確定最低含量±10% （確保有

13、效） 最高含量±10%（ 確保安全）控制每種主要和次要兒茶酚以及嚴(yán)格控制高效液相色譜峰值與未知成分的關(guān)系有助于確保上市后批次的治療一致性，上市后有關(guān)這些方法的任何變更必須先經(jīng)FDA 批準(zhǔn),化學(xué)審評(píng),32,質(zhì)量控制擴(kuò)展至原藥材栽培品種：用于生產(chǎn)批次的原藥材要限于相同的栽培品種茶場：用于未來生產(chǎn)的栽培品種應(yīng)來自于與臨床試驗(yàn)所用原藥材的同一茶場任何栽培品種或茶場的變更，均須遞交申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)在原藥材和植物水平減少化學(xué)成

14、分的可變性,化學(xué)審評(píng),33,FDA 審評(píng),VeregenTM,化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評(píng)（CMC）醫(yī)學(xué)審評(píng)有效性安全性醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,34,,受試者188215個(gè)國家96個(gè)研究中心,,,,尖銳濕疣+含藥成份 1085,尖銳濕疣+含藥成份一日三次 915,≥12w856例,,16w 797例15% 397例10% 400例,醫(yī)學(xué)審評(píng),35,,治療期 最長16周,,0 dayVisit 1,Visit 2 -

15、 Visit 8,隨訪期 12周,20wVisit 10,28wVisit 11,篩查,Exam/sign,Lab,Local,AE,16wVisit 9,醫(yī)學(xué)審評(píng),36,三組平行設(shè)計(jì) 10％:15％:安慰劑為2:2:1主要終點(diǎn)指標(biāo)完全清除率：所有基線疣和新生疣完全清除次要終點(diǎn)指標(biāo)完全清除時(shí)間≥75％的疣被清除的患者比例痊愈患者的復(fù)發(fā)率,醫(yī)學(xué)審評(píng),37,38,醫(yī)學(xué)審評(píng)：有效性,P<0.05,P<0.0

16、01,完全清除率%,醫(yī)學(xué)審評(píng)：有效性,完全清除率%,10% 美國受試者分類回歸樹分析病程長 （>447d）包皮環(huán)切率高與整體人群趨勢一致,39,醫(yī)學(xué)審評(píng)： 安全性,主要不良事件均為皮膚局部反應(yīng),40,治療期間重度局部反應(yīng)發(fā)生比例,,劑量相關(guān)性,15%更易致敏,,2組耐受性沒有差異,1%，14.2%，14.4%,醫(yī)學(xué)審評(píng)： 安全性,,41,FDA 審評(píng),VeregenTM,化學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量控制審評(píng)（CMC）醫(yī)學(xué)審評(píng)有效性

17、安全性醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,42,全身暴露極少_基于整體研究數(shù)據(jù)（臨床藥理/安全性/非臨床)表明文獻(xiàn)支持關(guān)于藥物的全身吸收數(shù)據(jù)從標(biāo)簽刪除IV 期上市后研究,醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,臨床藥理數(shù)據(jù)缺陷,藥代動(dòng)力學(xué)研究中，樣本檢測時(shí)間超過最佳穩(wěn)態(tài)時(shí)間窗難于評(píng)價(jià)局部使用后的全身吸收提供了兒茶素含量的相對(duì)比較,Q,A,43,Veregen 低濃度局部外用，全身吸收率低于口服劑量30倍相關(guān)文獻(xiàn)支持Veregen 體外及動(dòng)物研究支持

18、臨床研究未見肝毒性結(jié)論： 無安全性擔(dān)憂！,醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,既往人用歷史中的肝毒性,15例肝毒性報(bào)告& 含茶多酚減肥保健品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝毒性,Q,A,44,沒有充分信息評(píng)估復(fù)發(fā)率不能在標(biāo)簽中包括復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)上市后IV 期研究,醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,缺乏充分信息評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)率,以同種方式記錄隨訪未復(fù)發(fā)和未隨訪患者,Q,A,45,不能作為關(guān)鍵性研究納入有效性分析建議III 期調(diào)整主要有效性終點(diǎn)：治療結(jié)束時(shí)沒有清除所有疣者為無應(yīng)答

19、,醫(yī)學(xué)審評(píng)中提出的問題,II/III期研究的主要終點(diǎn)指標(biāo),療程12周主要療效終點(diǎn)中未包括新生疣的清除率,Q,A,46,報(bào)告內(nèi)容,47,,注：1990‐1998年：5‐10個(gè)/年,IND:新藥研究申請(qǐng),遞交至FDA的新藥研究申請(qǐng),美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,48,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,治療領(lǐng)域分布,,,,,4

20、9,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,36%是作用更為復(fù)雜的多個(gè)植物的復(fù)合物40%申請(qǐng)由商業(yè)性申辦者遞交60%學(xué)術(shù)研究者提交大部分開展的是小規(guī)模的概念驗(yàn)證性研究，并無意將其商品化盡管多數(shù)研究者在遞交申請(qǐng)時(shí)得到了生產(chǎn)商的支持，生產(chǎn)商不愿意直接參與產(chǎn)品的申報(bào)沒有來自于生產(chǎn)商的詳細(xì)CMC信息，F(xiàn)DA通常很難評(píng)估產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性,

21、美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,50,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,多數(shù)申請(qǐng)者放棄開展支持最初人體研究的非臨床毒性研究根據(jù)文獻(xiàn)和參考辭書中記載的以往人用經(jīng)驗(yàn)來評(píng)估初期臨床研究的安全性13%IND臨床研究被擱置以往人用經(jīng)驗(yàn)和/或已有的動(dòng)物毒性數(shù)據(jù)不足以支持臨床研究的安全性植物性藥材、原料藥或產(chǎn)品的特征說明不充分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未對(duì)植物藥產(chǎn)

22、品中有潛在嚴(yán)重毒性的成分充分試驗(yàn)質(zhì)量問題臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)問題，如對(duì)照不充分、沒有先前臨床經(jīng)驗(yàn)或動(dòng)物資料支持的研究期延長、以及沒有恰當(dāng)?shù)囟x研究受試者,美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,51,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,很少有商業(yè)性的植物藥IND進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段三期臨床試驗(yàn)前為提供質(zhì)量保證而需要闡明不明確的混合物特性的困難如何把傳統(tǒng)

23、補(bǔ)充醫(yī)學(xué)中的軼事經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槟軕?yīng)用于現(xiàn)代臨床研究的可檢測的假設(shè)植物性膳食補(bǔ)充劑的已有市場以及因此而缺乏實(shí)際意義的市場獨(dú)占權(quán)嚴(yán)重阻礙了植物藥品開發(fā),美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,遞交的IND數(shù)量在增加，但植物藥開發(fā)進(jìn)程緩慢…,52,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old medicines. Oct 2008,批準(zhǔn)前臨床研究,53,II期 III期,,,,,,,?,很

24、少有商業(yè)性的植物藥IND進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段三期臨床試驗(yàn)前為提供質(zhì)量保證而需要闡明不明確的混合物特性的困難如何把傳統(tǒng)補(bǔ)充醫(yī)學(xué)中的軼事經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)槟軕?yīng)用于現(xiàn)代臨床研究的可檢測的假設(shè)植物性膳食補(bǔ)充劑的已有市場以及因此而缺乏實(shí)際意義的市場獨(dú)占權(quán)嚴(yán)重阻礙了植物藥品開發(fā),美國植物藥開發(fā)現(xiàn)狀,遞交的IND數(shù)量在增加，但植物藥開發(fā)進(jìn)程緩慢…,54,Source：Shaw T Chen, et al. New therapies from old