白介素產(chǎn)品片

1、1,注射用重組人白介素-2,銷售總監(jiān) 朱廣彬輔仁藥業(yè)集團·北京遠策,2,北京遠策藥業(yè)有限責任公司于1997年成立，它由中國預防醫(yī)學科學院病毒學研究所、病毒基因工程國家重點實驗室和北京制藥廠按現(xiàn)代企業(yè)運作規(guī)范，合資興建的現(xiàn)代基因工程高技術企業(yè)，設備精良，人才密集。企業(yè)的技術指導方是中國預防醫(yī)學科學院生物技術新藥研究中心和病毒基因工程國家重點實驗室，后者于1993年、1996年連續(xù)兩次被評為全國優(yōu)秀國家重點實驗室，在國內(nèi)外享有

2、很高的聲譽。2000年當中國政府參與到全球人類基因組計劃的同時，公司被國家科技部認定為國家人類基因組北方中心基地，并參與全世界基因組課題。2011年11月15日輔仁藥業(yè)集團投資控股北京遠策藥業(yè)有限責任公司，輔仁藥業(yè)集團是全國制藥50強企業(yè)，實力雄厚、資源豐富。相信在這樣的平臺上遠策藥業(yè)更具有發(fā)展前景。,3,目 錄,4,研究背景,1976年Morgan等在小鼠脾細胞上清液中首次發(fā)現(xiàn)有一種能促進和維護T細胞體外生長的因子，并稱其為T細胞

3、生長因子（TCGF）1979年被正式命名為IL-2。隨后有關IL-2的應用研究取得了突飛猛進的發(fā)展。 美國FDA分別于1992年和1998年批準IL-2治療轉移性腎癌及惡性黑色素瘤。 遠策欣是1994年由中國預防醫(yī)學科學院病毒學研究所病毒基因工程國家重點實驗室在國內(nèi)率先研制成功、投放市場的一種基因工程生物藥物，由大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)、經(jīng)高度純化后凍干的制劑，其主要成分為重組人白細胞介素-2。 1997遠策欣10萬IU正式取

4、得產(chǎn)品批準文號，投入大量生產(chǎn)銷往全國。,5,商品名：遠策欣通用名：注射用重組人白介素-2類 別：免疫調(diào)節(jié)劑,【規(guī)格】：1ml:10萬(IU) 1ml:20萬(IU) 1ml:50萬(IU) 1ml:100萬(IU),產(chǎn)品簡介,6,【適應癥】 1．本品作為抗腫瘤的生物治療藥品，可用于轉移性腎癌及惡性黑色素瘤等惡性腫瘤的治療，也可用于癌性胸、腹腔

5、積液的控制。 2．本品輔助用于治療由耐藥結核菌株引起的難治性肺結核，使用本品期間，原結核聯(lián)合化療方案以及療程均不改變。,7,,國家醫(yī)保目錄乙類產(chǎn)品國家863計劃支持項目國家1類新藥榮獲國家科技進步二等獎北京市自主創(chuàng)新產(chǎn)品首創(chuàng)輔助治療由耐藥結核菌株引起的難治性肺結核病,8,本產(chǎn)品是一種多肽類藥物。它是集體免疫應答的核心物質之一，可使細胞毒性T細胞(CTL)，自然殺傷細胞(NK)和淋巴因子活化的殺傷細胞(LAK)增值，并

6、增強其殺傷活性；還可以促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，具有抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用。,作 用 機 理,表 IL-2 的生物學活性________________________________________________ Ⅰ。NK細胞、γδ+ 細胞增殖( 無抗原刺激 )  NK細胞分泌能力增強→IFN -γ、GM-CSF 、TNF-α、β   

7、             →IL-1 、IL-6 、IL-8 、TNF-α  NK細胞溶細胞能力增強→LAK  延遲超敏反應 Ⅱ。T 、B 細胞→細胞免疫和體液免疫  ( 抗原刺激 )_________

8、_______________________________________,臨床研究,9,1.促進NK（自然殺傷）細胞和T細胞增殖； ·NK細胞是一種極為主要的殺傷細胞，具有很強的清除腫瘤細胞和被感染細胞的功能。NK細胞的活化、分化和增殖都離不開IL-2。IL-2不僅能促進NK細胞的增殖，還能促使NK細胞產(chǎn)生TNFa，IFNy和GM-CSF等多種細胞因子，IL-2與11-1 2協(xié)同作用增加NK細胞的殺傷能力。所以IL-

9、2在NK細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等功能上具有重要作用。IL-2最主要的功能是促進T細胞的增殖。T細胞在受‘到絲裂原或抗原刺激后，表面出現(xiàn)IL-2受體并與¨2發(fā)生特異性結合，結合后啟動IL-2受體陽性細胞大量繁殖。IL-2受體必須在抗原刺激后，才能在T細胞表面表達，未受刺激的T細胞表面是不存在IL-2受體的。IL-2可刺激T細胞表面胰島素受體、MHC|l（組織相容性抗原）類抗原的表達，并產(chǎn)生多種淋巴因J了如IFN-y、IL-4

10、、IL-5、IL-6、TNF-B（腫瘤壞死因了）及CSF（集落刺激因了）等。在體外，T細胞的增殖同樣需要IL-2的促進作用。,10,2.誘導LAK（淋巴細胞激活）細胞的產(chǎn)生； IL-2是抗原激活的細胞毒性T細胞前提細胞轉化為細胞毒性T淋巴細胞的主要因子。在IL-2存在條件下，細胞毒性T淋巴細胞繁殖明顯增強，特異性地識別腫瘤相應抗原，特異性地殺傷腫瘤細胞，是腫瘤侵潤淋巴細胞的主要細胞群。3.促進B細胞的增殖和分化； IL-2能

11、促進B細胞分化增殖，啟動免疫球蛋白J鏈的翻譯合成，增強抗體的分泌。所以IL-2可以使B細胞分化成為能夠產(chǎn)生免疫球蛋白的活化細胞。4.與其它細胞因子發(fā)揮協(xié)同作用。,11,遠策欣（IL-2）治療腎癌的確切療效如何？ 在北歐, 腎癌占所有腫瘤的1.4% ,所有腫瘤死亡率的1.5%; 男性發(fā)病率2倍于女性; 高發(fā)年齡在60歲左右。根據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計, 美國每年有27600例腎癌新病例。5 年存活率為50%,目前, 最好的治

12、療反應率僅為20% 。在我國采用遠策欣治療腎癌也有明顯療效。 大量的臨床I 、II期試驗表明, IL-2 單獨治療轉移性腎癌, 384 例患者中, 有4.2%完全緩解, 10.2% 部分緩解; 如果聯(lián)合應用LAK 細胞, 在309 例患者中完全和部分緩解率可分別達到8.4%和17.8%。IL-2 與IFN-α聯(lián)合應用, 可使治療反應率達到29.4%(45/153)。采用LAK ，IL-2和 cyclophosphamide聯(lián)

13、合治療轉移性腎癌，反應率達70%，追蹤觀察43-76個月，其中3例完全緩解，最長存活期達46個月。IL-2 + IFN-α+Fluorouracil聯(lián)合應用治療轉移性腎細胞癌的反應率可達43% 。,臨 床 應 用,12,療效情況（例）,遠策欣大劑量免疫化療預防腎癌復發(fā)和轉移,腎癌根治術后患分2組：①免疫化療組13例。根治術后第10天起聯(lián)合應用大劑量白細胞介素一2(遠策欣@）和干擾素(遠策素@)皮下注射以及5一氟脲嘧啶(5一Fu)靜滴治療

14、。② 對照組5例。均因為經(jīng)濟原因未行免疫化療，僅行腎癌根治術。免疫治療方法：IL-2 800萬U／次，皮下注射，每周3次，第1、4周；400萬U／次，皮下注射，每周3次，第2、3周；IFN-d 6O0萬U／次，皮下注射，每周3次，第2、3、6、7周；900萬U／次，皮下注射，每周3次，第5、8周；用藥后1h直腸應用消炎痛栓50 mg。5-Fu 1000～1250 mg加人5％葡萄糖液500 ml緩慢靜滴(4～6h)，每周1次，第5～8周

15、。2個月為1個治療周期，間隔3個月可重復進行。治療后每月檢查血常規(guī)、肝腎功能、腹部B超、胸部及骨X線。,邱建宏 《中華泌尿外科雜志》 2004.5,13,遠策欣（IL-2）治療黑色素瘤的療效如何？ Marin-Cola等應用IFN 與 IL-2聯(lián)合治療黑色素瘤患者82例，總有效率23%，他們發(fā)現(xiàn)，隨著干擾素劑量的增加，總有效率可增加至42%，但毒性反應也隨之加重。目前，IFN+IL-2+化療治療晚期黑色素瘤的生物化療方案

16、總有效率為41%-60%，中位存活38周，術后病人給予干擾素作為維持治療，可明顯延長無病生存期和總生存期。（李玉升等1998;Cohen et al 1998）。（圖）    皮膚黑色素瘤,14,白細胞介素-2

17、與化療藥物Dacarbazine 聯(lián)合治療黑色素瘤, 療效令人鼓舞(Higgins 1994 ). Antoine et al (1997)采用cisplatin（100mg/m2，0天），IL-2（18MIU/m2/日，3-6天和17-21天 ）和IFN-a（9 MIU，3次/周）聯(lián)合治療129例轉移性黑色素瘤，治反應率為49%，有10%的病人獲得完全緩解。   歐洲黑色素瘤研究和治療組織采用IL

18、-2為基礎的治療黑色素瘤的經(jīng)驗是在IFN 與 IL-2聯(lián)合治療黑色素瘤時加cicplatin，可使其治療反應率從18%提高到35%。（Keilholz et al 1997）。,15,遠策欣（IL-2）治療腎癌的確切療效如何？ 遼寧省腫瘤醫(yī)院（2000）采用重組人白細胞介素-2聯(lián)合順鉑治療109例肺癌合并胸腔積液患者，結果表明，白細胞介素-2與順鉑并用，能協(xié)同發(fā)揮抗癌作用，有效控制肺癌合并胸腔積液，提高生存質量，同時也能減輕化

19、療藥物的胃腸道反應，臨床使用安全。 雙側肺癌,16,腔內(nèi)注射白細胞介素-2、順鉑治療肺癌合并胸腔積液方法:109例肺癌合并胸腔積液患者,隨機分為三組。Ⅰ組為胸腔內(nèi)單用順鉑;Ⅱ組為胸腔內(nèi)應用小牛胸腺肽加順鉑;Ⅲ組為胸腔內(nèi)應用白細胞介素-2加順鉑。結果:白細胞介素-2與順鉑并用,能協(xié)同發(fā)揮抗癌作用,有效控制肺癌

20、合并胸腔積液,提高生存質量,同時也能減輕化療藥物胃腸道反應,臨床使用安全,值得推薦。,三組治療效果比較,（P <0.05）,高紅 《臨床腫瘤學雜志》 2000.1,17,遠策欣（IL-2）治療結核病的確切療效如何？ 1998年 9月7日“結核和空氣傳播性疾病周刊”也報道，低劑量的重組人IL-2可以增進用傳統(tǒng)抗結核藥治療多抗藥性結核病的療效。 1998年北京遠策藥業(yè)有限公司與北京市結核病胸部腫瘤研究所合作進行的

21、動物試驗表明，異煙肼與IL-2聯(lián)合應用治療免疫缺損的小鼠致死性結核有明顯的協(xié)同作用。如圖所示：,（感染免疫抑制動物存活率 % ，觀察8周，每組20只） （小劑量異煙肼0.005mg/只） （P <0.05）,IL-2對實驗性小鼠結核的輔助治療作用,18,重組人白介素-2輔助治療復治肺結核近期療效觀察,遠策欣經(jīng)過我國FDA批準，于2000年7月-2002年5月由北京市結核病胸部腫瘤研究所、河北省胸科醫(yī)院等5家醫(yī)院采用傳統(tǒng)的抗結核藥

22、聯(lián)合北京遠策藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)的遠策欣（重組人IL-2）進行輔助治療肺結核的臨床驗證，入選復治肺結核患者217例，完成療程可評價療效201例。結果表明，大部分患者加用IL-2治療后，一般情況好轉較快，精神和食欲好轉，特別是較輕的復治病人，用藥后病變吸收及痰菌陰轉迅速，空洞較快閉合。 北京市結核病胸部腫瘤研究所(初乃惠、朱莉貞、馬麗萍)；廈門市第二醫(yī)院(葉志患)；天津市肺科醫(yī)院(苑松林)；沈陽市胸科醫(yī)院(王靜云)；上海

23、市肺科醫(yī)院(許家璉)并在《中華結核和呼吸雜志》2003年9月第26卷第9期發(fā)布了重組人白細胞介素-2輔助治療復治肺結核近期療效觀察的文獻數(shù)據(jù)。,19,治療8個月后痰菌涂片陰轉情況 (T=72；C=83) (P=0.003),治療后痰培養(yǎng)陰轉情況 (T=73，C=76) (P=0.023),1、痰菌陰轉情況,20,2、病灶吸收情況,治療后病灶吸收顯效率 (T=100.C=101)(P=0.003),菌陽與菌陰病例治療后病灶吸收

24、效果 (菌陽組:T=79，C=80，P=0.044；菌陰組:T=21，C=21，P=0.015),21,3、空洞治療結果,治療各月及治療結束試驗組空洞閉合率雖高于對照組，但兩組相比無統(tǒng)計顯著性（P＞0.05），治療前菌陽和菌陰病例亦顯示同樣結果。另于治療結束時試驗組1例（1.4%）、對照組3例（4.0%）空洞增大，兩組相比無統(tǒng)計學意義。,試驗組對照組空洞閉合情況,22,4、免疫指標情況,試驗組97例、對照組91例病人治療前后做了T淋巴

25、細胞亞群測定，試驗組第3個月 及8個月 CD4、CD4/CD8比值均較治療前明顯提高，與對照組比較具有統(tǒng)計學意義P＜0.05（t=2.27，t=2.92，t=3.160）；而對照組治療前后無明顯變化。SIL-2R試驗組第3個月及第8個月均較治療前明顯降低，與對照組比較有差異。NK細胞試驗組和對照組均未顯示明顯差異，結果如下：,（表 1） 兩組不同治療月份CD4差數(shù)結果比較,23,（表 2）兩組治療結束時CD4/CD8差數(shù)結果比較,（表

26、3）兩組不同治療月份SIL-2R差數(shù)結果比較,24,不良反應分析： 本試驗重組人白介素-2 所顯示的不良反應主要表現(xiàn)有10例病人在用藥1~3天注射部位局部皮膚紅腫、1例有觸痛，但無紅腫、潰破。局部紅腫輕微，均對癥處理好轉并繼續(xù)注射，無不良反應發(fā)生；單純發(fā)熱和發(fā)熱伴畏寒各2例和6例，也經(jīng)對癥治療而緩解，未停藥且繼續(xù)治療。此外，重組人白介素-2未引起其他不良反應。 本試驗所引起的其他系統(tǒng)的不良反應均為抗結核藥物所致。故重組人白介

27、素-2是一種安全可靠的藥物。 研究結論：1．重組人白介素-2（rIL-2 ）（遠策欣）輔助治療肺結核獲得了較好的療效，對復 治病人痰結核菌陰轉有促進作用，有利于病灶的吸收。2．重組人白介素-2（rIL-2 ）具有提高機體免疫功能，增強抗病能力的作用。3．應用重組人白介素-2（rIL-2 ）無嚴重不良反應發(fā)生，該藥物是一種安全可靠的生物制劑。,25,抗結核治療： 輔助用于治療由耐藥結核菌株引起的

28、難治性肺結核：在結核病治療的強化期，與抗結核藥聯(lián)合使用，共用法用量為：每次20萬國際單位(IU)，皮下注射，每日1次，第1、3月分別連續(xù)使用30日。腫瘤冶療： 1．靜脈滴注：重組人白介素2每日一次，按體表面積每次10～20萬國際單位(IU)／m2，加入到500ml無菌生理鹽水，靜脈滴注2～3小時，4～6周為一療程。醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況而調(diào)整劑量。 2．皮下注射：重組人白介素2皮下注射每周2～3次，按體表面積每次5

29、0～100萬國際單位(IU)／m2，2ml滅菌生理鹽水溶解，6周為一療程。醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況而調(diào)整劑量。,用法用量,26,3．朐腹腔注入：重組人白介素2每周l～2次，每次20～50萬國際單位(IU)，2～4周為一療程?；蛎咳找淮危看?0萬國際單位(IU)，4～6周為一療程（可與LAK或TIL聯(lián)合使用）。胸腔內(nèi)給藥盡量將胸水抽凈（一次抽不凈者，在第2天、第3天…繼續(xù)抽，直至抽凈或基本抽凈為止），并令患者變換體位，使藥液與胸膜廣泛接

30、觸。醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況而調(diào)整劑量。 4．動脈灌注：重組人白介紊～2兩周一次，每次40～100萬國際單位(IU)，6周為一療程。醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況而調(diào)整劑量。 5．腫瘤病灶局部給藥：據(jù)瘤體大小決定用藥劑量。一般劑量為每次按體表面積20萬國際單位(IU)／m2，每周連用4次，2～4周為一療程。醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況而調(diào)整劑量。,27,使用遠策欣可引起毒性反應嗎？ 腫瘤患者靜脈注射IL

31、-2 后表現(xiàn)有較大的毒性反應，包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)、全身無力、出疹、惡心、嘔吐、低血壓等。但是，毒副反應僅在使用大劑量時才能出現(xiàn)，即相當于治療麻瘋或艾滋病有效劑量的100 —1000倍。使用IL-2 出現(xiàn)的毒副反應是由于TNF-α等前炎癥性細胞因子的釋放所引起的。病人注射遠策欣后發(fā)燒怎么辦？ 發(fā)燒是注射重組白介素-2后的一種副反應，可采用一般退燒藥治療。是否有人對遠策欣過敏？ 白介素-2是一種人體天然蛋白質，對人體

32、不會產(chǎn)生過敏現(xiàn)象。但是，對有過敏體質的人要慎用，可能對遠策欣制劑中的其它成分發(fā)生過敏。,不良反應,28,腫瘤發(fā)病情況 全球 中國 現(xiàn)有患者 4000萬 268.5萬 新發(fā)病例 1030萬 212.7萬 死亡病例 632.5萬 154萬,常用腫瘤治療方法 ：手術、放療、化療、免疫治療、基因治療、中醫(yī)藥治療,肺結核發(fā)病情況 全球