生化體液腫瘤標志物

1、第十七章 體液腫瘤標志物,,,第一節(jié) 概述,腫瘤是嚴重威脅人類健康的頭號殺手。腫瘤是失去了正常生物調控的異常生長分化的細胞和組織。腫瘤的臨床特征： 一是腫瘤的轉移特性，轉移是大多數腫瘤治療失敗的原因. 二是早、中期腫瘤無癥狀，有臨床癥狀而來就診者，或 腫瘤已太大，無法切除；或已經轉移，病屬晚期。早期發(fā)現，早期診斷，早期治療是我國腫瘤診治的國策。在當前所有的醫(yī)學手段上，對于無癥狀的腫瘤病人，腫瘤標志物的異常

2、常是早期發(fā)現腫瘤的唯一線索。,目前我國惡性腫瘤發(fā)病率： 男性為130.3 ／10萬人至305.4 ／10萬人 女性為 39.5 ／10萬人至248.7 ／10萬人 男性惡性腫瘤發(fā)病前十位腫瘤(占86％)分別為： 肺癌、胃癌、肝癌、結腸／直腸癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤 女性惡性腫瘤發(fā)病前十位腫瘤(占82％)分別為： 乳腺癌、肺癌、結腸／直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌

3、、腦腫瘤,常見的惡性腫瘤死亡原因,腫瘤死亡率變化,腫瘤標志物的概念,腫瘤標志物tumor markers定義,腫瘤標志物是指特征性存在于惡性腫瘤細胞或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質或是宿主對腫瘤反應而產生的，可以檢測并能用于區(qū)分腫瘤與非腫瘤的物質。,腫瘤標志物的發(fā)展史,本周氏蛋白,激素、酶、同功酶、蛋白,胚胎蛋白,高靈敏高特異標志物,,,,第一階段 1864～1928,,第二階段 1929～1962,,第三階段 1963～1975,,第四

4、階段 1976至今,,隨著分子生物學技術的發(fā)展，從分子水平發(fā)現基因結構或功能的改變以及具有一定生物學功能的基因產物的非正常表達均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦有密切關系。,細胞腫瘤標志物：位于細胞中的物質或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。腫瘤基因標志物：基因突變、基因表達異常等，出現于癌前起動階段。,,,腫瘤表型標志物：酶、胚胎性抗原、異位性蛋白、激素等,出現于癌細胞轉化和臨床進展階段。體液腫瘤標志物：病理情況下

5、，濃度增加時可在血液、尿液或其他體液中測得的物質，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。,腫瘤標志物的相對特異性：除少數腫瘤外，大部分腫瘤往往會有多個腫瘤標志物陽性。極少數腫瘤標志物具有器官特異性，大多數腫瘤標志物在某一組織類型的多種癌癥上呈陽性，但陽性率不一。往往把陽性率較高的一種腫瘤或一類腫瘤看成這一標志的主要應用對象。,,廣譜腫瘤標志物：可在多種腫瘤呈陽性的腫瘤標志物，稱為廣譜腫瘤標志物。,人體腫瘤標志物的

6、種類與器官定位,注：癌胚抗原（CEA）堿性甲胎蛋白（BFP）免疫抑制堿性蛋白（IAP）組織多肽抗原（TPA）糖類抗原（癌抗原,CA)胰癌胚胎抗原（POA）α-甲胎蛋白（AFP）蛋白維生K缺乏或拮抗 誘發(fā)蛋白(PIVKA-II）鱗狀細胞癌(SCC)神經元特性異烯醇化酶 ( NSE)前列腺酸性磷酸酶(PAP)前列腺特異抗原(PSA)人絨毛膜促性腺激素(hCG

7、)香草扁桃酸(VMA)同型香草酸( HVA),一些常用腫瘤標志物及其主要應用范圍,理想的腫瘤標志物應符合以下條件： 敏感性高； 特異性高； 較快反映體內腫瘤的實際情況； 能協助腫瘤分期和預后判斷； 存在于體液特別是血液中易于檢測。,理想的腫瘤標志物,胚胎抗原類,標志物性質,糖蛋白類,其他腫瘤標志,特殊蛋白質類,癌基因蛋白類,激素類,酶和同功酶類,腫瘤標志物的分類,腫瘤的早期發(fā)現、篩查腫瘤的鑒別診斷與分期腫瘤的預后判斷

8、腫瘤的療效監(jiān)測腫瘤復發(fā)預報,臨床應用范圍,腫瘤的早期發(fā)現,,腫瘤的早期發(fā)現,腫瘤由單一腫瘤細胞克隆、分化而來。大部分腫瘤細胞倍增時間約40～140天。直徑1cm的腫瘤，大約含有109個腫瘤細胞，是原始腫瘤細胞倍增30次的結果。一個實體瘤從1個腫瘤細胞到109細胞約需8～18年。物理儀器的最低檢測限是1cm（109個腫瘤細胞），生化標志最低檢測限為108細胞。理論上，利用生化標志能在亞臨床期較早地發(fā)現腫瘤。,,腫瘤生長、腫瘤大小和

9、方法的關系,腫瘤的篩查,篩查是指用快速的試驗，將表面健康的人區(qū)分為可能患病者（試驗陽性者）和可能無病者（試驗陰性）,篩查不具有診斷意義，陽性者必需進一步經臨床確診。對人群的篩查稱普查。,在所有的標志中，能用于普查無癥狀腫瘤病人的標志只有兩個，前列腺特異抗原和甲胎蛋白。,腫瘤的篩查,一般不適宜對無癥狀人群進行普查 以CEA普查結腸癌為例：,敏感性陽性結果在腫瘤患者中的比例 敏感性＝真陽性結果數∕患病人群總數特異性在

10、非癌癥患者個體中(如健康人或良性疾病患者), 陰性實驗結果的比例 特異性＝真陰性結果數∕對照組人群總數,,腫瘤的早期發(fā)現、篩查,用TM進行普查應考慮下列原則：應十分清楚該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤標志物應能檢測早期腫瘤該腫瘤的早期治療應比晚期治療更經濟有效測定方法的靈敏度、特異性和重復性良好普查所需費用能被接受。,,腫瘤的鑒別診斷,腫瘤標志物常用于鑒別良惡性腫瘤,腫瘤標志物的升高水平常和腫瘤的大小和惡性程度有關，腫瘤

11、標志物的定量檢測可以有助于臨床分，能判斷疾病處于穩(wěn)定期、進展期或惡化期。,腫瘤的預后判斷,一般來說治療前腫瘤標志物濃度明顯異常，表明腫瘤較大，患病較長可能已有轉移，預后較差。如睪丸癌時以 HCG和AFP作為預后指標， HCG＜50kU／L或AFP＜500 μg/L的4年生存率為96％ HCG＞50kU／L或AFP＞500μg/L的4年生存率為56％,另有一些指標專用于觀察預后，如乳腺癌的雌激素受體和孕激素受體，上皮生長因子

12、受體（EGFR）、癌基因c-erbB-2編碼蛋白 (c-erbB-2)等。,另外，結腸癌時CEA濃度、非何杰金淋巴瘤(特別是多發(fā)性骨髓瘤)時β微球蛋白、卵巢癌時CA125等都有預后的價值。,腫瘤的療效監(jiān)測,大部分腫瘤標志物的檢測值和腫瘤治療效果相關。標志物下降程度反映了治療成功程度。 在成功的治療，如腫瘤的完全切除和有效的放、化療后（5-7個半壽期） ，腫瘤標志物應明顯下降，下降至正常或治療前水平的95％認為治療成功。如手

13、術或放、化療后腫瘤標志物未能如預期的下降，說明治療失敗。,,腫瘤標志物 半壽期CEA 3-4天CA19-9 8 .5天AFP 4-5天PSA 2.3-3.2天HCG

14、 12-20小時CA15-3 8-15天CA125 4.8天SCC 20分 CYFRA21-1 4天TPA 7天,,TM最重要的價值，是能明確手術、放療或藥物治療是否有效。

15、有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關系十分重要，如用β-HCG監(jiān)測絨毛膜癌的療效、檢測抗藥性和推斷“零腫瘤細胞”(檢測極限以下)，以決定何時停止治療的報道就是最好的例子。    任何標志物半壽期顯著超過“正常”半壽期，均與殘留腫瘤不斷產生TM有關，表示手術切除得不完全，或腫瘤抗藥，或腫瘤復發(fā)。,Beastall提出的方案是值得重視的，即： 無效：則濃度與治療前相比下降＜50％ 改善

16、：TM濃度與治療前相比下降＞50％ 有效：TM濃度與治療前相比下降＞90％ 顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內,注意：如化療、放療或手術后立即測定TM濃度，可能會有短暫的升高，這是由于腫瘤壞死所致。,治療中或治療后TM濃度變化有3種基本類型：濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部除去或病情緩解濃度明顯下降但仍持續(xù)在正常水平以上，或短期下降 到正常水平后又重新增高，提示有腫瘤殘留和(或)腫 瘤轉

17、移；濃度下降到正常水平一段時間(約數月)后，又重新增 加，提示復發(fā)或轉移。,并不是同一器官的腫瘤均表達相同的TM，為了確定何 種TM適宜監(jiān)測療效，最好在手術前檢測一組TM，然后 選擇升高的TM作為監(jiān)測指標。但是，即使某些TM在手術前濃度并不增加，也可能可 以作為預示復發(fā)和轉移的指標。少數腫瘤也可采用組合TM來進行監(jiān)測，如AFP和HCG監(jiān) 測睪丸癌。,CA153在治療監(jiān)測中的應用,腫瘤的復發(fā)預

18、報,關于直腸癌和乳腺癌腫瘤標志應用中建議：手術后的病人應每隔2～3個月測定一次腫瘤標志，連續(xù)至少兩年。 在未再給予治療時，至少連續(xù)二次（兩個時間間期）腫瘤標志物呈直線上升，可認為腫瘤復發(fā)。 正在治療的病人，腫瘤標志物升高，意味疾病的惡化。惡化定義為腫瘤標志物測定值增加25％，為了可靠，2～4周應再復查一次。,標記免疫學的基本原理示蹤物的標記技術+免疫學技術根據示蹤劑的不同可分為化學發(fā)光免疫分析

19、酶免疫分析熒光免疫分析 放射免疫分析金標記免疫分析,腫瘤標志物的檢測最好是定量測定,第二節(jié) 胚胎抗原類腫瘤標志物,胚胎抗原類物質是胎兒期才有的蛋白，成人后逐漸下降、消失。在癌腫病人這些胚胎抗原重新出現，可能和惡性細胞轉化時激活了某些在成人已關閉了的基因有關。 胚胎抗原類腫瘤標志物不多，但都是臨床常用的標志物。,甲胎蛋白,甲胎蛋白(AFP) 生化特性:AFP是胎兒循環(huán)中的主要蛋白，由卵黃囊

20、和胎肝大量合成。胎兒誕生后18個月，白蛋白合成逐漸增加，AFP濃度隨之下降正常成人：血清<10μg/L,,臨床意義：原發(fā)性肝細胞癌 ：﹥500 μg/L ，75-80%增高率，其增高常高于臨床表現，可作為早期篩查指標。治療監(jiān)測和預后判斷:AFP濃度和肝癌大小有關。 AFP＞500 ng/L,膽紅素＞2mg/L病人存活期很短；AFP急劇增長意味肝癌轉移；術后AFP仍＞200 ng／L，肝癌組織未完全切除或有轉移

21、。,,,臨床意義：其他腫瘤：睪丸癌、絨毛膜上皮細胞癌、畸胎瘤、胃、胰腺癌等AFP也增高。常〈200 μg/L 。良性疾?。翰《拘愿窝?、肝硬化、慢活肝時AFP升高。﹤300μg/L 妊娠：3-4個月開始升高，7-8個月最高， 〈300μg/L 。多胎、畸胎時升高。,AFP和胎兒狀態(tài):當胎兒患低氧癥、宮內死亡、遺傳缺陷、先天性神經管畸形、無腦兒、脊柱裂的時，母體血清AFP異常增高。 ﹥800ug/L 胎兒有先天性

22、腎病綜合癥、先天性食管及十二指腸閉鎖、性染色體異常、腦積水、法樂氏四聯癥時，羊水中AFP亦明顯升高。,癌胚抗原,癌胚抗原(CEA) 的生化特性:,CEA屬細胞表面的糖蛋白，胎兒二個月后胃腸管分泌，出生后含量微。正常組織含CEA的有：支氣管，唾液腺，小腸，膽管，胰管， 尿道，前列腺等。正常成人：血清<10μg/L,為一種廣譜腫瘤標志物,惡性腫瘤： ﹥60μg/L血清及體液中的CEA明顯增高見于 55%的胰腺癌

23、74%結腸癌 40%乳腺癌 45%肺癌（腺癌、鱗癌）病情監(jiān)測：好轉時，CEA↓；加重時，CEA ↑。療效觀察： 術后6周開始CEA一直低水平，治療效果良好； CEA增高，病情復發(fā)、腫瘤浸潤、轉移，預后不良。 其敏感性高于X線和直腸鏡。,體液中CEA檢測：可判斷不同組織的癌腫 胰液、膽汁：胰腺或膽道癌 漿液性滲出液：細胞學檢查的輔助手段 尿液：膀胱癌

24、良性疾病：結腸炎 胰腺炎 肝硬化（45%） 肺氣腫（30%） 支哮 吸煙等輕度升高。,臨床中的應用 不宜作篩查：假陽性和假陰性 臨床分期：與發(fā)展和轉移有關 治療評估：監(jiān)測作用 乳腺癌患者：判斷是否肺部或骨轉移 肺癌患者：輔助區(qū)分小細胞肺癌,第三節(jié) 酶類腫瘤標志物,酶作為腫瘤標志物的原因腫瘤使細胞內酶外逸至胞外

25、。腫瘤的特異生長方式導致酶異常，特別是同工酶譜的改變。腫瘤快速生長，代謝以糖酵解為主，有關的酶含量較正常糖有氧氧化時高,一、酶類腫瘤標志物的特點,存在廣泛，涉及多種酶類；特異性不高；敏感性較高；同功酶的應用提高了酶標志的敏感性和臟器特異性；酶活性測定影響因素多，穩(wěn)定性差，應以酶質量測定代替酶活性測定,二、常用的酶類腫瘤標志物,堿性磷酸酶（ALP）前列腺特異抗原(PSA)乳酸脫氫酶（LD）神經元特異性烯醇化酶（NSE）

26、谷胱甘肽–S–轉移酶（GST）γ–谷氨酸轉肽酶(γ-GT) 及其同功酶基質金屬蛋白酶（MMPs)等,堿性磷酸酶（ALP）,ALP是應用較廣泛的腫瘤標志物：ALP，特別是肝型ALP同工酶升高最常見于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。其它腫瘤如卵巢癌、胃腸道腫瘤、精原細胞癌等時也升高。胎盤型ALP同工酶(PALP) 升高見于卵巢癌、胃腸道癌、精原細胞癌和霍奇金氏病。骨型ALP同功酶(BALP)是判斷癌癥骨轉移的很好標志。動態(tài)觀察ALP及

27、其同功酶的變化可以有助于判斷預后。,前列腺特異抗原Prostate Specific antigen (PSA),,PSA性質：屬激肽蛋白酶家族蛋白，為絲蛋白酶水解酶。,PSA作用: 是使精液中凝塊水解和液化。,,臨床意義：前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎時 PSA都有不同程度的表達。PSA有高度臟器特 異性，但部分良性前列腺?。˙PH）也能升高。,PSA產生：由前列腺細胞產生，分子量

28、 33KD，240氨基酸組成，7%為 碳水化合物。,PSA生化特性,正常PSA與絲蛋白水解酶抑制物形成穩(wěn)定共價結合復合物，使產生多分子形式存在， 1、PSA-ACT(a1-抗糜蛋白酶和形成的復合物） 2、fPSA（游離分子） 3、PSA-a2 MG（ a2-巨球蛋白酶形成的復合物）,,PSA-a2 MG無免疫活性，目前不能被測定。,PSA外周血中升高的機制,正常情況下 前列腺

29、腺泡內富含PSA ，腺泡與淋巴系統(tǒng)之間存在由內皮層、基底細胞層、和基底膜構成的屏障相隔。當腫瘤、炎癥屏障被破壞，使漏入淋巴系統(tǒng)、并進入血循環(huán)，導致升高。,PSA的檢測,目前檢測 PSA的方法多用免疫法，，陽性參考值為>4μg/L當閾值4μg／L時,PSA的敏感度78％當閾值降至2.8μg/L時，敏感度92％，兩者特異性分別為33％、23%當閾值升至8.0μg/L時，特異性提高至90%。,PSA的臨床應用,早期發(fā)現前列腺癌,

30、前列腺癌的臨床分期和預后判斷,前列腺癌的復發(fā)監(jiān)測,1、前列腺癌篩查,PSA是目前可用于篩查的標志，在低濃度時和良性前列腺增生有重疊。改善PSA早期診斷能力的辦法有：①以年齡調整參考值范圍上限；②測定PSA增長速率；③測定PSA密度,即PSA濃度／超聲測量前列腺體積；④f-PSA/t-PSA比例。目前臨床上以第④條最常用,PSA的分齡參考值,,PSA產生速度(PSA velocity PSAV),PSA產生速度是指PSA水平的年

31、升高速度。,研究表明： PSAV在每年升高0.75ng/ml以上時，對前列腺癌診斷的靈敏度72%，特異性95%與血清PSA 4-10ng/ml灰色區(qū)患者的鑒別診斷有用。,,,前列腺特異性抗原密度（PSA density: PSAD） PSAD 是指單位體積前列腺的PSA的含量。 即PSA 含量＆前列腺體積之比。 研究表明：良性細胞的PSA含量比癌細胞穩(wěn)定。

32、 癌組織是良性組織的10倍。,,游離PSA(f-PSA)，不與蛋白酶抑制物結合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患為低。 正常人游離PSA(f-PSA)：血清，男性0.05～0.25μg/L ,f-PSA/ tPSA，即F／T ：1/10～1/5。測定這項指標，有利于鑒定前列腺良性和惡性疾患，f-PSA百分比較低可能是前列腺癌惡性度較高。,良性前列腺疾病時游離的PSA水平

33、較惡性前列腺疾病時高,f-PSA百分比受年齡、前列腺大小和總PSA(tPSA)水平影響，據報告：50-55歲F／T 臨界值應＜20％，60-69歲應＜25％，70-75歲＜28％。如以t-PSA＞4．2μg/L為診斷標準，其敏感性 為 l00%，特異性僅 68%，符合率為74％；如以F／T值＜O．11為診斷標準，其敏感性為85%，特異性98％，符合率96％；如以tPSA＞4．2μg/L，同時F／T＜0．11為診斷標準，其敏感性為8

34、6%，特異性為99％，符合率97%?？梢?，最后一個指標為最佳。,,2.前列腺癌的臨床分期和預后判斷,PSA和前列腺癌的惡性程度及轉移有關，PSA陽性病人大都處于A-D2期，PSA濃度越高惡性度越高；如果PSA＞50μg／L，絕大部分病人伴有癌癥浸潤和轉移。,,3.前列腺癌的復發(fā)監(jiān)測,前列腺癌術后第一年，每三個月測一次PSA， 第二年，每四個月測一次， 以后每六個月測一次,直至第五年。,神經原特異性烯醇化酶(Neuron Spe

35、cific Enolase NSE),血清NSE存在于神經組織和神經內分泌系統(tǒng)，是神經內分泌腫瘤的特異性標志。 如小細胞肺癌、神經母細胞瘤和嗜鎘細胞瘤 。 正常人血清NSE水平＜12．5kU／L。目前，已作為小細胞肺癌重要標志物之一。敏感度為80%，特異性80-90%。 NSE與病情相關，其值越高，疾病惡性程度越高。,第四節(jié) 糖蛋白抗原類腫瘤標志物,糖蛋白抗原Carbohydrate

36、 antigen（CA）類標志物是一種由腫瘤細胞分泌或本身是腫瘤表面抗原的含碳水化合物的蛋白，遠較酶和激素類標志物特異。腫瘤細胞株免疫BALB/C純種小鼠，與骨髓瘤細胞雜交得到的單克隆抗體（McAb）能與某種特定的CA起反應。腫瘤細胞株不同，得到的McAb和識別CA亦不同，用相應的序號來表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。,一、CA125,是一種大分子糖蛋白。1983年用卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠，+骨

37、髓瘤雜交=單克隆抗體 OC125 ，其識別的抗原即為CA125。參考值 <35 U/ml,CA125臨床意義,1、卵巢癌判斷與監(jiān)測50％I期卵巢癌病人和90％II期以上的卵巢癌病人血清A125升高，CA125和腫瘤大小及分期相關。陽性預期價值82%。對非黏液性卵巢上皮癌特異性達100%。治療有效CA125下降；復發(fā)CA125升高先于癥狀；CA125是判斷療效和復發(fā)的良好指標。CA125還可判斷腫瘤的殘存情況。

38、CA125值高低與預后相關。,2、其他非卵巢惡性腫瘤 宮頸癌、宮體癌、子宮內膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 結/直腸癌34% 乳腺癌40%3、其他非惡性腫瘤 有不同程度的升高，但陽性率較低，如子宮內膜異位 癥、卵巢良性畸胎瘤、婦科炎癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等4、在許多良性和惡性胸、腹水 CA125升高5、早期妊娠、黃體期也有CA125升高,二、CA19-9,CA

39、l9-9為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖II，是一種類粘蛋白的大分子糖蛋白抗原它存在于胰腺、膽道、胃、腸、子宮內膜、涎腺上皮上參考值 <37U/ml,CA19-9臨床意義,1、胰腺癌判斷與監(jiān)測胰腺癌陽性率最高，可達99％。CA19-9水平和胰腺癌分期有關：〉1000 U/ml一般 無手術價值是判斷療效和復發(fā)的良好指標。 治療有效CA19-9下降，治療無效者持續(xù)升高 復發(fā)CA19-9升高先于放射線影

40、像或臨床癥狀,患者A：治療無效 患者C：治療有效后復發(fā)患者B：治療有效 患者D：復發(fā)經化療后緩解,CA19-9水平變化的臨床意義,2、在各種腺癌中都可升高： 如79%胰腺癌、58%結腸癌、49％肝癌、67％胃癌、67%如肝膽管癌、15%乳腺癌。3、10-20%的良性胰腺炎和胃腸道疾病時升高 急性胰腺炎，膽囊炎，膽汁淤積性膽管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA 19-9也有不同程度的升高，其值一般小于120 U/ml。,

41、三、CA15-3（CA549、CA27-29）,CA15-3是乳腺細胞上皮表面糖蛋白的變異體正常＜40 U／mL臨床意義：哺乳期婦女或良性乳腺腫瘤皆低于此值乳腺癌晚期100％，其他期75%此值明顯升高CA15-3可見于50％肝細胞癌、53％肺癌、34％卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有診斷價值，如兩者聯合將可提高10％陽性率。乳腺癌早期升高不顯著，主要用于轉移乳腺癌的治療、監(jiān)測，手術療效觀察和預后判斷上。,四、CA50、

42、CA242,CA50升高最多見于消化道癌癥，和CA19-9差別很小 CA50診斷胰腺癌陽性率最高達80%～97％ 有人認為CA19-9和CA50有互補作用，同時測定，可以提高檢測的特異性和敏感性。CA-242是胰腺癌和直腸癌的標志物 CA-242、CA50和CAl9-9作用十分近似，比較起來ＣAl9-9的敏感性和特異性都好一些，更為常用。,五、CA72-4,CA72-4是一種高分子量糖蛋白正常人血清中含量＜6 U／ML。臨床

43、意義在各種消化道腫瘤、肺癌、卵巢癌均可異常升高。胃癌的檢測特異性較高，良性胃病僅＜1％者升高，而胃 癌升高者比例可達42．6％CA72-4的敏感性不高，但它和CEA在診斷腫瘤時有互補作 用，兩者同時使用可提高診斷胃癌的敏感性和特異性。,糖蛋白抗原類腫瘤標志物特性一覽表,第五節(jié) 特殊蛋白質類腫瘤標志物,一、角蛋白（CK）,二、組織多肽抗原、特異性組織多肽抗原,三、鱗狀細胞癌抗原,四、鐵蛋白,特殊蛋白質類腫瘤標志物一般為

44、不含糖和脂的多肽鏈，體現了腫瘤共有的增殖特性，因而器官特異性較差，是廣普腫瘤標志物。,一、角蛋白(CK),CK是細胞體間的中間絲，支撐細胞及細胞核。有20多種，腫瘤細胞中最豐富的是CK18和CK19細胞。臨床意義細胞分解后CK18和CK19釋放至血中。腸、胰管、膽囊、子宮內膜和肺泡等上皮癌時含量增加。Cyfra21-1是CK19的一種，對肺癌特別是非小細胞肺癌有較高診斷價值。,二、組織多肽抗原、特異性組織多肽抗原,組織多肽抗原

45、（TPA）是低分子量角蛋白的混合物特異性組織多肽抗原（TPS）是TPA在血中的特異部分TPA、TSA是一早期出現的敏感的廣譜腫瘤標志物，但特異性較低。臨床意義：鑒別膽管癌（TPA升高）和肝細胞癌（TPA不升高）結合CEA以及糖類蛋白類抗原判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、 肺癌、卵巢癌有無轉移。 TPA的升高表明細胞處于增殖轉化期，妊娠、部分炎癥時也 可升高。,三、鱗狀細胞癌抗原,SCCA是一種糖蛋白，是子宮頸鱗狀細胞分

46、離出的抗原的亞組分臨床意義：在子宮頸癌、非小細胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵 巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCA升高。血清中SCCA濃度和鱗狀細胞癌的分化程度有關。鱗狀細胞癌抗原（SCCA）常用于腫瘤的治療監(jiān)視和預后判斷。少數良性病如肺部感染、皮膚炎、腎衰和肝病。,四、鐵蛋白,鐵蛋白是鐵的主要儲存形式。臨床意義：多種腫瘤中均可升高，是一廣譜腫瘤標志物。如HD、肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌等。 鐵負荷增多肝壞

47、死、慢性肝病時釋放增多某些疾病如炎癥、急性心梗、甲亢、溶貧、再障、反復輸血時等,第六節(jié) 激素類腫瘤標志物,腫瘤病人激素升高的機制：內分泌組織反應性地增加或減少激素的分泌；或異位激素的分泌。激素類腫瘤標志物的特點：惡性腫瘤異位激素分泌量少且不恒定，臨床應用較多的是hCG；大部分腫瘤和激素關系并不固定，有時同一種腫瘤可分泌多種激素，有時幾種腫瘤分泌同一種激素；分泌激素最多的是肺癌；有些腫瘤發(fā)生時，激素本身并不改變，但激素

48、受體改變，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受體數量明顯改變。,一、人絨毛膜促性腺激素(HCG),HCG是在妊娠期由胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白。正常參考值： ＜3.1μg／L臨床意義：腫瘤組織分泌的HCG多為β亞單位。100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細胞癌βHCG異常升高。βHCG的中度升高見于精原細胞睪丸癌，70％非精原細胞性睪丸癌(往往和AFP同時升高)βHCG低度升高。正常孕婦在早期βHCG升高，直至分娩后下

49、降。此外，激素類還有: 人胎盤催乳素(HPL),促腎上腺皮質激素(ACTH),生長激素(GH ）甲狀旁腺激素(PTH).,二、激素受體,目前，乳腺組織細胞質中的雌激素受體和孕酮受體(PR)已為乳腺癌診治的常規(guī)項目。60％陽性病人內分泌治療較有效，95％的陰性病人治療無效，1／3乳腺癌轉移病人雌激素受體較低。臨床根據受體測定結果制定相應的治療方案，內分泌治療有效者生存期較長，預后較好。,第七節(jié) 癌基因蛋白類腫瘤標志物,

50、一、ras基因蛋白,,ras基因突變多見于神經母細胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌，其表達產物p21蛋白增加并且和腫瘤的浸潤度、轉移相關。,二、myc基因蛋白,在B、T淋巴細胞瘤、肉瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤患者中發(fā)現myc基因的激活，且多見于轉移的腫瘤組織，目前myc基因蛋白主要用于腫瘤的復發(fā)和轉移判斷。,三、erbB-2基因蛋白,erbB–2基因激活多見于乳腺癌（Paget?。?、卵巢癌和胃腸道腫瘤。erbB-2基因蛋

51、白p185在乳腺癌預后判斷中有價值。,四、p53抑癌基因蛋白,乳腺癌、胃腸道腫瘤、肝細胞癌及呼吸道腫瘤病人都可測到p53抑癌基因突變表達的p53蛋白，陽性率為15％～50％。,五、bcl基因蛋白,bcl基因在各類淋巴瘤、急慢性白血病、何杰金氏病、乳腺癌和甲狀腺髓樣癌等病中均可呈陽性。,第八節(jié) 其他腫瘤標志物,一些物質與腫瘤發(fā)生有關，但較難歸類，暫稱為其它腫瘤標志物。,一、唾液酸和唾液酸?；D移酶,多種腫瘤唾液酸（SA）

52、和唾液酸?；D移酶(ST) 活性升高，并和腫瘤的浸潤、轉移有關。脂結合唾液酸（LSA）更敏感、更特異，應用更多。SA是廣譜腫瘤標志物，常和其他標志結合，提高腫瘤診斷的敏感性和特異性。,二、多胺,多胺是一個比較敏感的廣譜腫瘤標志物，但測定方法的受限難以在臨床推廣。,第九節(jié) 臨床應用的幾個問題,腫瘤標志物是當今的熱點。人體有60余種惡性腫瘤，已有100多種腫瘤標志物，總結和統(tǒng)一有關腫瘤標志物的認識，對臨床合理、正確應用腫瘤標

53、志有重要的價值。 腫瘤標志物的評估對腫瘤標志物的臨床規(guī)范應用起了很好的指導作用。,一、腫瘤標志物的檢測方法和質量控制,檢測儀器和方法：生化比色法和免疫檢測法質量控制,1.標本的收集和保存 　　　　　　　2.測定標本的注意事項室間質控和室內質控免疫測定的結果很容易受到干擾 高濃度的鉤狀效應在用EIA測定時，標本的沖洗不當常常是造成誤差的原因。3．結果分析,二、多種標志腫瘤標志物聯合應用,大部分單個腫瘤標志物敏感性

54、或特異性偏低，不能滿足臨床需要。 近十年來，理論上和實踐上都提倡腫瘤標志物聯合應用來提高檢測的敏感性和特異性。 基本原則：選用不同性質、互補的、相對敏感的3～4個標志組成標志群。,主要腫瘤的常用的多標志組合,腫瘤標志物的總結和規(guī)范應用,建立評估中心，科學、合理評估各標志的價值。利用meta分析綜合大量已發(fā)表的資料，進行國際合作，國內各單位聯合設計、實施科學、合理的大樣本臨床試驗，對每一種重要標志給予準確的統(tǒng)一的評價。在標