新活素在icu應(yīng)用科室例會(huì)

1、新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用,深圳康哲藥業(yè),ICU常見(jiàn)心血管疾病類(lèi)型,合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有患者的29%1、具有并發(fā)癥的急性心梗和不穩(wěn)定心絞痛2、合并呼吸困難或者需要血流動(dòng)力學(xué)支持的急性充血性心衰3、血流不穩(wěn)定性的心包填塞4、心源性休克和心臟驟停5、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤6、高血壓危癥狀I(lǐng)CU中病患是在其他疾病基礎(chǔ)上并發(fā)心血管系統(tǒng)問(wèn)題，其本質(zhì)問(wèn)題絕大多數(shù)是血流動(dòng)力學(xué)層面,ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能

2、衰竭是病人死亡和并發(fā)癥的主要原因。,,改善患者臨床癥狀、改善患者預(yù)后減少并發(fā)癥的發(fā)生、減少嚴(yán)重不良反應(yīng),ICU/CCU中常見(jiàn)并發(fā)癥,治療策略,臨床表現(xiàn),治療策略,rhBNP,血流動(dòng)力學(xué)紊亂心臟收縮舒張功能改變腎功能損傷,糾正血流動(dòng)力學(xué)改善心功能增加心排量改善腎臟功能,擴(kuò)血管,強(qiáng)心 利尿,急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物,改善心衰癥狀體征糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂排除多于體液保護(hù)腎臟功能降低再住院率降低近期和遠(yuǎn)期死

3、亡率,強(qiáng)心劑(西地蘭/多巴酚丁胺),利尿劑(速尿),擴(kuò)血管藥(硝酸甘油/硝普鈉),√,√,√,√,√,√,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,√,√,√,√,√,√,救治原則,rhBNP 新活素,重組人腦利鈉肽（新活素）,DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464 Da與內(nèi)源性腦利鈉肽 具有相同 的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活 性，因此具有相同的作用機(jī)制。,新活素

4、-作用機(jī)制,新活素治療ADHF的藥理機(jī)制,整合/調(diào)節(jié)性平衡的血管擴(kuò)張作用，利尿排鈉，降低心臟負(fù)荷,選擇性擴(kuò)張冠脈血管床，改善缺血狀態(tài)下心肌的微循環(huán)血供,顯著降低心肌耗氧，無(wú)正性肌力和正性心率作用，無(wú)致心律失常,明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS的惡性上調(diào),迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，改善 呼吸困難，搶救心衰患者生命,遏制循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激 活，保護(hù)腎臟 ，改善遠(yuǎn)期效果,擴(kuò)張腎臟血管，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量,,,,,,一、迅速糾正血流

5、動(dòng)力學(xué)紊亂,rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管,給藥前基線值,腦利鈉肽給藥后5分鐘,冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10),Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響,資料來(lái)源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,BNP增加速尿的利尿效果,BL組：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90

6、minLow組：速尿(1mg/kg/h) ＋腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h) ＋ 腦利鈉肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min),腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球?yàn)V過(guò)率,三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活,,新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去

7、甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過(guò)度分泌,,四、天然抗心臟重塑劑,敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。,敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。,VMAC試驗(yàn)(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療,

8、迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓,PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓*與對(duì)照組比較，P < 0.05 ?與硝酸甘油組比較，P < 0.05,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540.,PAP = 肺動(dòng)脈壓; PVR = 肺循環(huán)血管阻力,迅速降低PAP和PVR,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540.,VMAC試驗(yàn)－不良反應(yīng),試驗(yàn)期間不良反

9、應(yīng)發(fā)生率：,治療24h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率：,腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無(wú)硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）,VMAC試驗(yàn)－結(jié) 論,新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的2160例IV期臨床試驗(yàn),IV期臨床--參與單位,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,,IV期

10、臨床--試驗(yàn)方案,用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。,IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果,2160例療效評(píng)價(jià)患者呼吸困難均顯著改善（P<0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P<0.05）,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,I

11、V期臨床--試驗(yàn)結(jié)果,2160例療效評(píng)價(jià)本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4), 305-308.,IV期臨床--試驗(yàn)結(jié)果,2160例安全性評(píng)價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015μg(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P＜0.05）；,胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2011,39(4

12、), 305-308.,IV期臨床--結(jié)論,新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后；低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說(shuō)明書(shū)中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。,ASCEND-HF試驗(yàn)(Acute S

13、tudy of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床安全性及療效評(píng)價(jià),新活素對(duì)患者腎功能的影響,,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decomp

14、ensated Heart Failure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國(guó)家衛(wèi)生資源的作用 N=216, 美國(guó)國(guó)立醫(yī)院,Thomas L, et al. www.medscape.com,縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率,新活素（rhBNP）,,,三大指南權(quán)威推薦,早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好,2007年，美國(guó)ADHERE注冊(cè)研究：,ADHER

15、E研究與ASCEND試驗(yàn)均表明ADHF患者早期進(jìn)行腦利鈉肽靜脈輸注可改善預(yù)后，縮短住院時(shí)間,新活素用法用量,新活素用法用量 《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注；維持劑量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，一般3天，不超過(guò)7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制,病例簡(jiǎn)介,男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息

16、1周，加重1天入院。最高體溫38.9℃，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平臥，自服頭孢呋辛酯及平喘化痰等藥物治療無(wú)效入院。查體：T:38.9℃，P:133bpm，R：45次/分，Bp 180/50mmHg，端坐位，急性病容，頸靜脈怒張，雙肺散在干濕羅音，腹部平軟無(wú)壓痛，雙下肢輕微水腫。,病例簡(jiǎn)介,既往史：高血壓病史50年平時(shí)血壓無(wú)法有效控制，服用多種降壓藥物血壓維持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病周?chē)?/p>

17、管病變；冠心病陳舊心梗10余年。,病例簡(jiǎn)介,治療：普通病房給予抗感染、利尿、強(qiáng)心、平喘等治療效果不佳，經(jīng)無(wú)創(chuàng)通氣不能改善氧合，不能改善臨床癥狀，轉(zhuǎn)入ICU。診斷：肺感染呼衰心衰腎衰心腎綜合征,病例簡(jiǎn)介,決定給予血透加血濾治療。并逐漸增加脫水量。,嚴(yán)格限制入量，并加強(qiáng)抗感染及支持治療。此后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。,會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/kg/min維持泵入。尿量增加。癥狀改善。,此后一直持續(xù)維持泵

18、入，后透析頻率逐漸減少至1次/周。腎功能和心功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化。,（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）,rhBNP 該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。國(guó)內(nèi)制劑商品名為新活素，國(guó)外同類(lèi)藥名為奈西立肽（nesiritide）。 主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加CO，故將其歸類(lèi)為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，

19、而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有中度的利尿作用,但代謝幾乎不通過(guò)腎臟進(jìn)行，不增加腎臟的負(fù)荷，中度腎功能不全的病人也可以使用；有利尿劑抵抗的患者也可以使用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。,《急性心力衰竭診斷和治療指南（2014）》,rhBNP VMAC和PROACTION研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來(lái)臨床和血流動(dòng)力學(xué)的改善，推薦應(yīng)用于急性失代償性心衰。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示

20、，rhBNP較硝酸甘油靜脈制劑能夠更顯著地降低PCWP，緩解患者的呼吸困難。 應(yīng)用方法：先給予負(fù)荷劑量1.500μg/kg，靜脈緩慢推注，繼以0.01～0.015μg.kg-1.min-1靜脈滴注；也可以不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d，不超過(guò)7d。 （推薦強(qiáng)度Ⅱa類(lèi)，證據(jù)強(qiáng)度B級(jí)）,《急性心力衰竭診斷和治療指南（2014）》,（急性左心衰竭藥物治療—血管擴(kuò)張藥物）,國(guó)外腦利鈉肽的指南收載,美國(guó)200

21、4年2月 美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年5月 美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY) 心肺病專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月 美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS) 急性心衰一線治療藥 2005年10月 美國(guó)ACC/

22、AHA 收入慢性心衰指南歐洲2005年2月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南,1、新活素在救治急性心力衰竭患者中，效果確切。2、對(duì)于容量負(fù)荷重，尿量增加后能夠改善癥狀的患者尤其適用。4、副作用小，低血壓不嚴(yán)重；腎前性的腎功能不全用藥后隨心功能的好轉(zhuǎn)和尿量增加而好轉(zhuǎn)，因此不是用藥的禁忌癥。5、可以與血管擴(kuò)張劑、包括靜脈使用的血管擴(kuò)張劑如硝酸酯類(lèi)藥物或硝普鈉合用。6

23、、心衰的治療必須采用綜合措施：如BIPAP呼吸機(jī)正壓給氧；肺部感染的控制、濕化器及祛痰藥的使用；電解質(zhì)平衡（鈉、鉀)等。7、應(yīng)盡早用藥。,用藥體會(huì),心力衰竭-神經(jīng)體液的代償和失代償,,交感神經(jīng)激活↑,,血流動(dòng)力學(xué)異常,心肌重構(gòu),功能惡化、疾病進(jìn)展,,,,,,,,,,,,,腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活,,,代償,失代償,,心衰癥狀體征加重,,,,,,,,治療目標(biāo),細(xì)胞因子或血管活性因子活性異常,水、鈉潴留,水腫 肺淤血,血 管 收

24、縮,心肌耗氧量增加心肌氧供應(yīng)降低,心肌細(xì)胞功能障礙和壞死,血管緊張素Ⅱ兒茶酚胺毒性作用,心 肌 細(xì) 胞 凋 亡,過(guò)度氧化,,心力衰竭-天平理論,心衰代償期SNS/RAAS過(guò)度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成