抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法契合與落實要點與難點

1、抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法契合與落實要點與難點,黃 仲 義2012年5月天津演講稿,,,,,,,我國抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,覆蓋廣：不僅一至三級醫(yī)院在應(yīng)用，甚至連鄉(xiāng)村衛(wèi)生室都在應(yīng)用靜脈給藥抗菌藥物數(shù)量大：上世紀80年代抗菌藥物消費量，在金額上約占總藥費35-40%左右。雖進入新世紀后有所下降，仍占總藥費20-25%左右，且地區(qū)差異大品種多：據(jù)不完全統(tǒng)計，目前正在醫(yī)院應(yīng)用品種多達100-150種之多,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（一）,從

2、上世紀90年代起，國家就大力規(guī)范與加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，先后出臺了多個相關(guān)文件：由中華醫(yī)學會、中華醫(yī)院管理協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會及中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會三學會于2004年發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。上海市于2005年頒布了上海市《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，于同年3月1日起實行。2008年4月衛(wèi)生部發(fā)布衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)【2008】48號文，“關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理”通知:旨在加強抗菌藥物應(yīng)用管理，特別是加強喹

3、諾酮類應(yīng)用管理?！?8號文”問世后各方反響熱烈，但分歧較多。衛(wèi)生部在傾聽各方意見后又于2009年發(fā)布了衛(wèi)辦醫(yī)改發(fā)【2009】38號文：旨在進一步加強喹諾酮合理應(yīng)用，建立預(yù)警制度，嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度及進一步規(guī)范圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用。,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（二）,從04年至09年國家大力規(guī)范與加強抗菌藥物管理，雖取得一定成績，表現(xiàn)在數(shù)量上各地均有一定程度下降，但問題仍較多，可概括為六個無：無邊無際無規(guī)無距無法無天

4、 六無在各級醫(yī)院表現(xiàn)為多樣性,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（三）,從2004年至2009年短短五年中，雖衛(wèi)生部多次關(guān)注我國抗菌藥物合理應(yīng)用事項，但近年隨著全世界細菌耐藥發(fā)展多重耐藥，泛耐藥以及超級細菌等問題提出，故進一步加強抗菌藥物管理已是抗菌藥物臨床應(yīng)用中重大問題。衛(wèi)生部為此于2011年4月又發(fā)布了衛(wèi)醫(yī)改革便函【2011】75號文，提出了由衛(wèi)生部及各級相應(yīng)衛(wèi)生行政部分負責本行政區(qū)域內(nèi)的醫(yī)療機構(gòu)的抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)督管理【75號文第

5、三條】。由此文開始，抗菌藥物合理應(yīng)用已不再是一個醫(yī)療技術(shù)問題，而由此開始納入了由行政監(jiān)督管理新的地位。,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（四）,75號文問世征求意見后，由于本文重要性引起各方重視關(guān)注且反響熱烈，衛(wèi)生部為此于2011年8月4日再次公布了新版 《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》以及衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)【2011】103號對臨床應(yīng)用抗菌藥物管理以“質(zhì)量好”要求作了一些具體規(guī)定,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（五）,在2011.8.4

6、版及2011.103號文問世后，衛(wèi)生部廣泛征求各方意見，又于2012年公布了又一版“抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法”，據(jù)聞即將以84號令正式頒布,我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理狀況（六）,從75號文至即將頒布的84號文，歷時半年余“抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法”反復(fù)修改，其與2004年頒布指導(dǎo)原則及其后頒布一些法規(guī)，規(guī)章相比，具有下列一些根本性改變：首先，2004年原則是以“技術(shù)性”精神問世，而從75號文起將抗菌藥物臨床應(yīng)用管理從單純“技術(shù)性”管理，

7、轉(zhuǎn)為“行政性干預(yù)加技術(shù)性管理”綜合管理其次，從75號文起在管理上突出了“綜合”與“前移”二個新概念首先是“管理”的“前移”，采取了以“處方集”形式規(guī)定了各個醫(yī)院抗菌藥物品種及品規(guī)，即“50”與“35”二項指標其次將管理分為三個階段： 使用前管理：即制定處方集品種，品規(guī)及限定總數(shù) 使用中管理：例如分級使用原則，授權(quán)制度等 使用后監(jiān)督檢查，例如各種應(yīng)用百分比及DDD等項目，以及處罰制度,抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方法落實中難點

8、與要點（一）,如何選好處方集品種與品規(guī)使用中技術(shù)性各項措施建立與落實建立一支強有力的檢查監(jiān)督隊伍,抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方法落實中難點與要點（二）,明確醫(yī)院定位及就診人群組成覆蓋本院院內(nèi)外感染常見致病菌所致相關(guān)感染及抗菌藥物敏感性在同類藥物中應(yīng)具有較好PK/PD特性在同類藥物中應(yīng)具有相對較佳安全性在同類藥物中應(yīng)具有較佳性價比對相同（似）病原體盡量選用不同作用機制藥物無可替代性,抗菌藥物遴選基本原則,抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方

9、法落實中難點與要點（三）,1.統(tǒng)計與分析本院門診與住院病員總?cè)藬?shù)，人群組成及病種組成分析，按病種及人群組成進行分析與遴選2.統(tǒng)計與分析本院近三年抗菌藥物應(yīng)用品種及數(shù)量、并與1項內(nèi)容進行對比分析，評價已應(yīng)用品種合理性3.品種剔除法，按三年統(tǒng)計分析結(jié)果對本院已應(yīng)用品種進行剔除遴選4.逆向篩選法，按8.4號文件規(guī)定各類抗菌藥物品種數(shù)及大類藥物品種數(shù)進行對已上市品種排隊分析及遴選。原則如下：遴選抗菌藥物作用機制、抗菌譜及臨床效率遴

10、選抗菌藥物PK/PD優(yōu)點遴選抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及危害程度遴選抗菌藥物性價比,抗菌藥物遴選具體操作方法與步驟,衛(wèi)生部相關(guān)政策及行動,《全國抗菌藥物聯(lián)合整治工作方案》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2010〕111號）《2011年“醫(yī)療質(zhì)量萬里行”活動方案》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕28號）《衛(wèi)生部關(guān)于在全國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)開展“三好一滿意”活動的通知》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕30號） 《2011年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》 -2011（56號）

11、2011-5-16 北京部屬醫(yī)院抗菌藥物檢查、確定檢查細則2011-8-3 《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》2011-9-6 全國22省市抗菌藥物飛行檢查 2011-9至2013年 全國二級以上醫(yī)院“地毯式”檢查,抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方法落實中難點與要點（四）,衛(wèi)生部抗菌藥物管理的核心,降低抗菌藥物使用率,降低抗菌藥物使用強度,如何契合衛(wèi)生部抗菌藥物管理的核心？,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥

12、、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍用好藥物合理劑量和輸注方法----PK/PD原理指導(dǎo),避免不必要的處方,提高經(jīng)驗性用藥的正確率,相同療效下，選擇DDD數(shù)較低的藥物,改善院內(nèi)耐藥環(huán)境,避免治療不當引起的DDD增加,降低抗菌藥物使用率,選擇適應(yīng)癥廣的藥物，避免特殊采購,降低抗菌藥物使用強度,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問

13、題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),避免不必要的處方,對呼吸道標本臨床意義的判斷感染？定植（寄植）？污染？鮑曼不動桿菌感染與定植比例為 1: 3.5-12 在ICU中院感控制的意義大于治療本身ICU環(huán)境“無處不在，

14、無時不有”很少有單獨ABA在HAP感染的病例有統(tǒng)計，ABA相關(guān)的HAP與其它病原感染死亡率并無顯著差異,,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2008, p. 538–582,鮑曼不動桿菌在人體的定植率高于感染發(fā)生率,Dijkshoorn L等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出：鮑曼不動桿菌在人體定植比感染更為常見，在鮑曼不動桿菌易感人群也如此,Nature Publishing Group.

15、natur e reviews.2007;5:939-951,血培養(yǎng)排名前10位的臨床致病菌,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),提高經(jīng)驗性用藥的正確率,中國是全球耐藥最嚴重的國家之一,中國是世界細

16、菌耐藥最嚴重的國家之一中國是世界細菌耐藥率增長最快的國家年平均增長率為22%,LANCET 2009 VOL373,我國“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高,ESBL為最常見的MDR致病菌,檢出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,MRSA,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,耐萬古霉素屎腸球菌,*在G-菌中的檢出率,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,產(chǎn)ESBLs腸桿菌的檢出率居高不下,檢

17、出率(%),2005年，我國大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率分別為38.9%和39.1%，至2010年，其檢出率分別上升至56.2%和43.6%,1.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.

18、汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,大腸埃希菌和克雷伯菌屬的檢出率最高,N=47850,2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，大腸埃希菌和克雷伯菌屬是最常見細菌，檢出率分別達19.3%和11.6%,腸桿菌科細菌在G-菌中

19、的檢出率高達56.0%,N=47850,,,,百分比,檢出率,朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,2010年CHINET細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果,2010年中國CHINET大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物的敏感率最高,敏感率 (%),大腸埃希菌=9225株,2010年中國CHINET克雷伯菌屬對碳青霉烯類藥物敏感率最高,敏感率 (%),克雷伯菌屬=5529株,2010年中國CHINET不動桿菌屬菌對常用

20、抗菌藥物的敏感率均<50%,臨床治療需要聯(lián)合用藥,不動桿菌屬菌=5523株,敏感率 (%),2010年中國CHINET 常用抗菌藥物對于銅綠假單胞菌的敏感率均≤ 80%,臨床治療需要聯(lián)合用藥,銅綠假單胞菌=5080株,敏感率 (%),小 結(jié),我國MDR耐藥形勢嚴峻，主要為ESBL、耐藥鮑曼、耐藥銅綠腸桿菌科細菌是臨床最常見檢出的G-菌，其中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率在各主要臨床科室中都較高腸桿菌科細菌中以大腸埃希菌和克

21、雷伯菌屬菌最常見。無論是否產(chǎn)ESBLs，其對碳青霉烯類藥物的敏感率最高銅綠假單胞菌和不動桿菌屬是臨床最為常見的G-非發(fā)酵桿菌。常用抗菌藥物對于非發(fā)酵G-桿菌的敏感率小于80% ~50 %，臨床治療需要聯(lián)合用藥,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的

22、范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),相同療效下，選擇DDD數(shù)較低的藥物,2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案中華人民共和國衛(wèi)生部     2012-03-06,明確抗菌藥物臨床應(yīng)用管理責任制。 醫(yī)療機構(gòu)主要負責人是抗菌藥物臨床應(yīng)用管理第一責任人； 把抗菌藥物合理應(yīng)用情況作為院長、科室主任綜合目標考核以及晉升、評先評優(yōu)的重要指標。衛(wèi)生部和省級衛(wèi)生行

23、政部門將抗菌藥物臨床應(yīng)用情況納入醫(yī)院評審、評價和臨床重點?？平ㄔO(shè)指標體系。開展抗菌藥物臨床應(yīng)用基本情況調(diào)查。 建立完善抗菌藥物臨床應(yīng)用技術(shù)支撐體系 二級以上醫(yī)院設(shè)置感染性疾病科，可根據(jù)需要設(shè)置臨床微生物室，配備感染專業(yè)醫(yī)師、微生物檢驗專業(yè)技術(shù)人員和臨床藥師，并在抗菌藥物臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用嚴格落實抗菌藥物分級管理制度建立抗菌藥物遴選和定期評估制度，加強抗菌藥物購用管理 頭霉素類：2個品規(guī)；

24、 三代及四代頭孢菌素類抗菌藥物口服劑型5個品規(guī)，注射劑型不超過8個品規(guī)； 碳青霉烯類抗菌藥物注射劑型：不超過3個品規(guī)；氟喹諾酮類抗菌藥物口服劑型和注射劑型各不超過4個品規(guī)； 深部抗真菌類抗菌藥物不超過5個品種。,2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用 專項整治活動方案,2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案中華人民共和國衛(wèi)生部     2012-03-06,加大

25、抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標控制力度。 綜合醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%， 門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%， 急診患者抗菌藥物處方比例不超過40%， 抗菌藥物使用強度力爭控制在每百人天40DDDs以下。建立抗菌藥物臨床應(yīng)用情況通報和誡勉談話制度。落實抗菌藥物處方點評制度。完善抗菌藥物管理獎懲制度，嚴肅查處抗菌藥物不合理使用情況。,2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用 專項整治

26、活動方案,控制抗菌藥物使用率和使用強度,綜合醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%，門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%，急診患者抗菌藥物處方比例不超過40%，抗菌藥物使用強度力爭控制在每百人天40DDDs以下。I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%；住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時間控制在術(shù)前30分鐘至2小時，I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時間不超過24小時。,抗菌藥物使用強度的計算,抗菌藥物消耗量(累計DDD

27、數(shù))＝ 所有抗菌藥物DDD數(shù)的總和某個抗菌藥物的DDD數(shù)＝該抗菌藥物消耗量/ DDD值(克/DDD值)DDD值：WHO推薦的日處方限定劑量(defined daily doses, DDD)同期收治患者人天數(shù)＝同期收治患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù),,,阿莫西林1克,頭孢他啶4克,,,,+,+,= ?,慶大霉素1 DDD,青霉素1DDD,頭孢他啶1DDD,,,,+,+,= 3DDD,,,,慶大霉素24萬單

28、位,DDD,Defined Daily Doses,,,,,DDD,常見抗感染治療方案的DDD數(shù)比較,計算方法：劑量×次數(shù)÷DDD值＝DDD數(shù),抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo)

29、,改善院內(nèi)耐藥環(huán)境,Urbánek K, Kolár M, Lovecková Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-

30、8.,,,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,,,產(chǎn)ESBL克雷伯菌發(fā)生率的增加與三代頭孢菌素使用率增加相關(guān),每100個床位抗生素的 DDDs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.02.52.01.51.00.50.0,,,,,,,,201612840,,,,,,% 耐藥率,,,,3代頭孢的使用量產(chǎn)ESB

31、L肺炎克雷伯桿菌的耐藥性,既往使用頭孢菌素尤其是第三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風險增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,采用第三代頭孢菌素治療，是產(chǎn)ESBL腸桿菌 感染的獨立風險因素,Du B等2001年發(fā)表的一項回顧性研究顯示：之前使用第三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素研究者認為，慎用第三代頭孢菌素

32、有助于預(yù)防產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,頭孢菌素對細菌的選擇性壓力是腸桿菌出現(xiàn)耐藥菌株的主要原因,敏感菌株被殺滅，僅存活耐藥菌株,第三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物本研究證實，頭孢菌素的過度使用導(dǎo)致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細菌耐藥，應(yīng)限制頭孢菌素的應(yīng)用,Bin Du,et al. Intensive C

33、are Med .2002;28:1718–1723,采用第三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風險增加,Bin Du,et al. Intensive Care Med .2002;28:1718–1723,死亡的患者中，采用第三代頭孢菌素治療的患者占66.7%；而采用亞胺培南治療的患者僅占4.8%數(shù)據(jù)還顯示，采用第三代頭孢菌素治療的40例患者，其中14例(35%) 死亡；而采用亞胺培南治療的19患者，僅1例(5.3%)患者死亡,

34、采用第四代頭孢菌素治療，增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療失敗率,采用第四代頭孢菌素治療，近1/3的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療失敗,治療失敗率,數(shù)據(jù)來自Zanetti G等2003年發(fā)表的一項隨機、對照研究,N=23,4/13,0/10,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高,,,接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值

35、比標準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象,產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示， β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,Goldstein

36、 E et al. 44th IDSA Annual Meeting, Toronto, October 12-15, 2006. Abstract 280,厄他培南使用的增加與亞胺培南、左氧氟沙星和頭孢吡肟對銅綠假單胞菌的敏感率提高相關(guān),厄他培南有助于保護其他抗生素的敏感性,亞胺培南頭孢吡肟左氧氟沙星,厄他培南有助于保護其他碳青霉烯的敏感性,Crank C et al. 44th IDSA Annual me

37、eting, Toronto, October 12-15, 2006. Abstract 285,厄他培南使用的增加與亞胺培南對銅綠假單胞菌的敏感率提高相關(guān),,過度應(yīng)用喹諾酮類抗生素與耐藥的銅綠假單胞菌及耐藥的革蘭氏陰性桿菌的出現(xiàn)密切相關(guān),引自 Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885–888,氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用,耐藥率,銅綠假單胞菌,革蘭氏陰性桿菌,年,年,對環(huán)丙沙星耐藥的菌株 %,應(yīng)用氟喹諾

38、酮類藥物 kg×10 3,氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用增多，銅綠假單胞菌和革蘭氏陰性桿菌的耐藥性相應(yīng)增高,外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機制之一,外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結(jié)果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗陽性銅綠假單胞菌存在多種外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是銅綠假單胞菌最為常見的外排泵研究

39、顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達外排泵的菌株可對美羅培南耐藥,27.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-178928.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:634–4029.Okamoto K et al. J Infect Chemothe

40、r.2002;8:371–373,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),避免治療不當引起的DDD增加,亞胺培南與美羅培南PBP結(jié)合特點存在差異,,亞胺培南與細菌PBP結(jié)合后，使細胞破裂后形成球狀體，而

41、不是絲狀體，從而減少內(nèi)毒素的釋放而主要與PBP 3結(jié)合的抗菌藥物則使細胞破裂后形成絲狀體，釋放較多內(nèi)毒素,2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916–9296.司文秀等.中國抗菌藥物雜志.2007;32(8):454-480,,,,內(nèi)毒素是G-菌細胞壁外膜上的脂多糖(

42、LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。內(nèi)毒素可引起內(nèi)皮細胞的損傷和屏障功能的改變，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒癥發(fā)生，嚴重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌藥物在治療G-菌感染時由于殺/抑菌作用會誘導(dǎo)大量內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度,美羅培南增加細菌內(nèi)毒素的釋放,6.司文秀等.中國抗菌藥物雜志.2007;32(8):454-4807.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009; 14(12

43、) : 1356- 1360,低濃度美羅培南使細菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細菌呈球形改變,A: 細菌正常生長圖; B: 銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2 h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2 h后圖片,,形態(tài)學變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1 和PBP2 具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3 相結(jié)合PBP2和PBP3與維持細菌形態(tài)有關(guān)，作用于PBP2的抗菌藥物使細菌細胞壁的合成受抑制，使細菌形成易破裂的原生質(zhì)球

44、；而作用于PBP3的抗菌藥物只能抑制細菌賴以分裂的中隔的合成，而不能抑制細胞壁的合成，因此細菌變成絲狀體。細絲狀細菌較原生質(zhì)細菌能釋放更多的內(nèi)毒素。所以，作用于PBP3的抗菌藥物誘導(dǎo)釋放的內(nèi)毒素相對較多細菌形態(tài)學變化差異，除體現(xiàn)抗菌機制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外, 臨床還可能導(dǎo)致細菌釋放內(nèi)毒素差異，而內(nèi)毒素的釋放會導(dǎo)致感染加重，影響感染預(yù)后,采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比

45、較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異,亞胺培南減少細菌內(nèi)毒素的釋放,8.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239,銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細菌內(nèi)毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導(dǎo)死亡率,,內(nèi)毒素的釋放會導(dǎo)致感染加重，增加治療困難

46、。亞胺培南能減少內(nèi)毒素釋放，從而快速控制感染，改善患者預(yù)后,兩種仿制品微粒污染情況1,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002,污染微粒影響受損微循環(huán)功能1,污染微粒對于正常組織無影響-左污染微粒對于的損傷微循環(huán)可造成FCD的減少-右微循環(huán)損傷在重癥患者經(jīng)常出現(xiàn),A: 原研藥 B：仿制1 C：仿制2左： 正常橫紋肌組織 右：損傷

47、后橫紋肌組織,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002,微循環(huán)損傷后仿制藥濃度顯著降低,B仿制品在損傷較小時與原研無差別，在較大損傷時即產(chǎn)生差別C仿制品在兩種情況均有影響,A: 原研藥 B：仿制1 C：仿制2左： 損傷后橫紋肌組織 右：給予藥物后組織,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care M

48、ed Vol 165. pp 514–520, 2002,微循環(huán)損傷<30%,微循環(huán)損傷>30%,污染微粒越大對微循環(huán)的影響越大1,靜脈注射聚苯乙烯微球(1.5µm, 3µm, 4.5µm, 6µm, 10µm, 15µm, 20µm).,聚苯乙烯微球 (μm),功能性毛細血管密度,大于10µm的微球造成正常組織微循環(huán)的FCD損失(P10

49、81;m)對于已有毛細血管床損失的微循環(huán)影響大于正常組織(P<0.05),1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002,組織學依據(jù)1,毛細血管中可見微粒阻塞,,,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002,污染微粒對正常動物的影響較小，對受

50、損微循環(huán)可顯著加重功能性毛細血管減少，使微循環(huán)的損傷更加嚴重提示：關(guān)注仿制品中的污染微粒對于重癥患者的影響,,1. Lehr JB etal. Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 514–520, 2002,cj kirkpatrick,對全球亞胺培南及其仿制品的盲測研究,仿制品來自于 Thailand, China, Taiwan, Korea, India,5 種亞胺培南制劑的 體內(nèi)研

51、究,? 膜濾過法? 小鼠皮片窗模型 [活體鏡檢法],發(fā)表中 [manuscript in preparation],盲測,cj kirkpatrick,Imipenem,Cilastatin [inhibitor of renal enzyme, dehydropeptidase-I],cj kirkpatrick,control filter,filter 24,filter 34,filter 44,Ramzan Ra

52、ngoonwala PhD,Tienam,空白,cj kirkpatrick,,盲檢試驗,?compromised microcirculation“ 體內(nèi)模型,CD-1 wild-type mouse,preparation of imipenem solutions for injection亞胺培南溶液配制,? 將1g 亞胺培南溶解在100毫升0.9%氯化鈉生理鹽水中 zentrifugation and resuspen

53、sion in 100 µl 0.9% sterile NaCl,統(tǒng)計分析 每組測4-6個樣本 statistical analysis with n= 4-6 per group [one-way ANOVA],cj kirkpatrick,功能性毛細血管密度 [FCD] 缺血后 / 再灌注組織 [I/R],功能性毛細血管密度 [% of 基線值],A B C D E

54、 F,cj kirkpatrick,? ?,?,?,?? p < 0.001,? p < 0.01,仿制品在缺血后再灌注組織中達不到應(yīng)有濃度,A B C D E F,功能性毛細血管密度 [%缺血再灌注],小 結(jié),重癥感染患者微循環(huán)障礙的基礎(chǔ)狀況，造成抗感染治療必須考慮兩大因素：藥物雜質(zhì)顆粒對于組織的再損傷和器官功能損害風險藥物能否按照治療所需求的濃度到達靶組織，從而盡快

55、控制感染仿制品的大量使用會增加DDD因純度和工藝問題，仿制品的藥效學低于原研品，導(dǎo)致用更大的劑量才能達到相同的療效仿制品治療失敗后，往往升級治療或換用原研品，無形之中增加DDD,,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量--

56、--PK/PD原理指導(dǎo),降低抗菌藥物使用率,單藥 vs 聯(lián)合,能單藥的就單藥，單藥無法解決問題的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療 聯(lián)合用藥的理由 補充單一用藥的抗菌譜不足！ 協(xié)同作用－銅綠假單孢菌、鮑曼不動桿菌,廣譜抗菌藥物抗菌譜比較,碳青霉烯類廣覆蓋，一般無需聯(lián)合用藥,有臨床醫(yī)生使用泰能聯(lián)合甲硝唑，根本無此必要性！,碳青霉烯是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的單藥首選,碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物,2

57、010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,鮑曼不動桿菌感染：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin I

58、nfect Dis.2010;23:332–339,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療,若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E（一線），或替加環(huán)素（二線）,,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生物指南,,,一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦,對鮑曼不動桿菌，亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強,對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺

59、培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243–2462.汪復(fù)等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MI

60、C/乙藥的MIC文獻中FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤4.0 相加作用； 4.0< FICIs 拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷： FICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 相加作用； 1.0< FICIs≤2.0 無關(guān)作用； 2.0< FICIs 拮抗作用,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率,病死率 (%),,,,OR =

61、0.58P = 0.496,,,,OR = 0.27P= 0.204,,,,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196–198.,一項對2003-2005年55例MDR

62、不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析,亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究, 4 例,Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,,,∑FIC = 部分抑菌濃度指數(shù).a 瓊脂稀釋法 b 舒巴坦為固定濃度 8μg/mL,舒巴坦,亞胺培南,亞胺培南 +舒巴坦 b,亞胺培南 +舒巴坦,(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同),棋盤法

63、設(shè)計 (∑FIC ),抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),選擇適應(yīng)癥廣的藥物，避免特殊采購,適應(yīng)癥FDA,,,1. CANCIDAS. Summary of Product Characterist

64、ics2. Micafungin – Summary of Product Characteristics.,,米卡芬凈 — 使用時的特殊警告及注意事項,若想獲取更多信息，請參閱產(chǎn)品說明書s,3. Micafungin – Summary of Product Characteristics.,抗菌藥物定位中的幾個關(guān)鍵問題,選對藥物正確區(qū)分感染和定植 了解細菌及耐藥、MDR：細菌流行病學的提示從DDD角度看抗菌藥物的選擇細菌產(chǎn)

65、生耐藥的危險因素抗生素本身的危害：內(nèi)毒素的釋放、仿制品雜質(zhì)單用還是聯(lián)合適應(yīng)癥的范圍合理劑量合理劑量----PK/PD原理指導(dǎo),降低抗菌藥物使用強度,PKPD臨床應(yīng)用的思維,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother

66、. 2000;46:733-739.,疾病,抗菌藥物PK/PD研究意義,給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和療程） 提供最快的細菌學清除，避免細菌發(fā)生耐藥性 避免不必要的過度治療，降低DDD 最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生,藥代動力學(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h（藥時曲線下面積）T1/2（半衰期 ）V(分布容積)CL(清除率),PK/PD參數(shù),,藥效學(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC

67、(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC（防耐藥突變濃度）,PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90,,,0,Concentration,,Time (hours),時間依賴性T>MIC給藥間隔,抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù),AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度,濃度依賴性,,×100%=%T>MIC,抗菌藥物按PK/PD分類,Amb

68、rose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86,根據(jù)PK/PD參數(shù)制定給藥方案,時間依賴性抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類等半衰期短者 – 多次給藥 → T>MIC時間延長 → 達到最佳療效濃度依賴性抗菌藥物如氨基糖苷類、氟喹諾酮類 – 減少給藥次數(shù)或單次給藥 → AUC24h/MIC和Cmax/MIC值達較高水平 → 達到最大殺菌作用,PK/PD參數(shù)與治療目標,15.Novelli A, et

69、 al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.30.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105–109,Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =藥時曲線下面積,亞胺培南與美羅培南藥代動學的差異導(dǎo)致了兩者PK/PD的不同,亞胺培南的藥代動力學特性優(yōu)于美羅培南,?-內(nèi)酰胺類PK/PD特性與給藥方案