喹諾酮類抗生素

1、喹諾酮類藥物,國家臨床藥師 培訓(xùn)基地 主講人：黃 帥 2016.3.29,,概念和化學(xué)結(jié)構(gòu)體內(nèi)過程分類與抗菌特點(diǎn)作用機(jī)制與耐藥機(jī)制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)藥物相互作用 特殊人群用藥,概念和化學(xué)結(jié)構(gòu),,是以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的人工合成類抗菌藥物。 母核：1,4

2、-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸,3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對(duì)抗菌譜，藥代動(dòng)力學(xué)有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴(kuò)大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性,,,,R,F,,,,,,,,,,,,,,,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,R,,,體內(nèi)過程,1、吸收：多數(shù)品種口服吸收迅速完全，血藥濃度相對(duì)較高2、分布：血漿蛋白結(jié)合

3、率低，組織和體液的濃度高于血藥濃度3、代謝與排泄：少量藥物在肝臟代謝或經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出,分類與抗菌特點(diǎn),第一代(60 年代)：萘啶酸。對(duì)G-菌有作用，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸。對(duì)G-菌較一代強(qiáng)，對(duì)部分G+菌有作用，且對(duì)銅綠假單胞菌有效。僅用于尿路或腸道感染，現(xiàn)較少應(yīng)用。第三代(80 年代)：氟喹諾酮類。半衰期長，口服易吸收、抗菌譜廣、抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G-菌、 G+菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌

4、及分枝桿菌均有良好的抗菌作用，環(huán)丙沙星的抗菌作用最強(qiáng)。第四代(90 年代)：新氟喹諾酮類。保留了三代的抗G-菌作用，又明顯增強(qiáng)了抗G+菌的活性，對(duì)肺炎鏈球菌療效好。,作用機(jī)制,1、抑制細(xì)菌的DNA回旋酶：抗G-的主要機(jī)制，阻礙細(xì)菌的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄。2、抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：抗G+的主要機(jī)制，阻礙細(xì)菌DNA 的復(fù)制 。,耐藥機(jī)制,1、基因突變導(dǎo)致DNA螺旋酶對(duì)氟喹諾酮類的親和力下降2、產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)3、細(xì)菌細(xì)胞膜孔通道

5、蛋白的改變或缺失，藥物通透性降低4、細(xì)菌主動(dòng)將藥物泵出胞外,臨床應(yīng)用,1、泌尿生殖道感染：能夠完全殺滅引起單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎的細(xì)菌，包括腸球菌屬、綠膿桿菌和許多腸桿菌科的細(xì)菌。2、胃腸道感染：可殺滅多種導(dǎo)致腹瀉、胃腸炎和細(xì)菌性痢疾的細(xì)菌，如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬。也可有效地治療耐藥菌株傷寒和其他沙門菌屬感染及腸毒性大腸桿菌引起的旅行性腹瀉。還能與其他藥合用治療發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥和腹腔內(nèi)感

6、染。,臨床應(yīng)用,3、呼吸道感染：常用于肺炎球菌、嗜血流感桿菌、或他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎，也用于肺炎桿菌、大腸桿菌和綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染。還可替代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用于嗜肺軍團(tuán)菌和其他軍團(tuán)菌所致的感染以及細(xì)胞內(nèi)分支桿菌感染。,臨床應(yīng)用,4、骨骼系統(tǒng)和皮膚軟組織系統(tǒng)感染：革蘭陰性桿菌性骨髓炎、關(guān)節(jié)炎等。5、皮膚軟組織感染：用于G-桿菌所致五官科感染和傷口感染。6、其他：培氟沙星可治療化膿性腦

7、膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。,不良反應(yīng),1、胃腸道反應(yīng)：最為常見，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變等一般不嚴(yán)重可以耐受。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：比較常見，通常與使用劑量過大有關(guān)，可出現(xiàn)頭痛、頭暈、疲勞、失眠、焦慮等，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為幻覺、抑郁和癲癇發(fā)作等，誘發(fā)癲癇，特別好發(fā)于明顯動(dòng)脈粥樣硬化的老年人（精神病及癲癇患者禁用）3、光敏反應(yīng)：用藥后可出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、紅斑、皮疹、瘙癢等，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚脫落現(xiàn)

8、象，尤其在日光照射的皮膚處，用藥期間應(yīng)避免暴露在陽光或人工紫外光源下，以司帕沙星最為突出,不良反應(yīng),4、肝毒性：長期大劑量使用易致肝損害，第四代發(fā)生幾率高，可致嚴(yán)重肝損，停藥可恢復(fù)。5、心臟毒性：可引起輕度Q-T間期延長，與藥物阻滯心肌細(xì)胞鉀通道有關(guān)6、軟骨損害：少數(shù)患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌無力及肌腱斷裂等。因其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，對(duì)幼齡動(dòng)物的軟骨有損害作用還可抑制軟骨的發(fā)育。（孕婦、哺乳期婦女及18歲以下青少年禁用

9、）7、干擾糖代謝：引起血糖異常8、結(jié)晶尿,藥物相互作用,一.與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用1.喹諾酮類 + ß-內(nèi)酰胺類→使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用2.喹諾酮類 + 利福平→抗菌活性降低，甚至消失3.喹諾酮類 + 氨基糖苷類 →協(xié)同作用4.喹諾酮類 + 氯霉素、紅霉素→效價(jià)降低，不良反應(yīng)加重5.喹諾酮類 + 磺胺嘧啶→明顯增加環(huán)丙沙星抗銅綠假單胞菌和金葡菌的作用,藥物相互作用,二.與其他類藥物的相互作用1.喹諾酮類 +

10、茶堿類→使茶堿血藥濃度升高，出現(xiàn)毒性反應(yīng)。2.喹諾酮類 + H2 受體拮抗劑→喹諾酮類腎清除率下降，療效降低。3.喹諾酮類 +堿性藥物、抗膽堿藥→降低胃酸，減少吸收。3.喹諾酮類 + 非甾體類抗炎藥（除阿司匹林）→易誘發(fā)驚厥，甚至癲癇病發(fā)作。5.喹諾酮類 + 環(huán)孢素→ 腎毒性增加，血清肌酐濃度上升。6.喹諾酮類 + 含鎂、鋁、鈣、鋅、鐵等金屬制劑→ 發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，生物利用度降低。,特殊人群用藥,1、老年人：喹諾酮類因吸收快、服

11、用方便廣泛用于治療老年人細(xì)菌感染。大多數(shù)存在非腎清除機(jī)制代償作用，不隨年齡變化，如莫西沙星、司帕沙星。少數(shù)經(jīng)腎排泄，如氧氟沙星、左氧氟沙星，容易蓄積，易發(fā)生不良反應(yīng)。2、兒童、孕婦、哺乳期婦女：對(duì)幼齡動(dòng)物的軟骨有損害作用還可抑制軟骨的發(fā)育。3、肝腎功能不全：腎功能不全可以使用，治療量需減少。肝功能不全按原治療量應(yīng)用。,總結(jié),歷經(jīng)40年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。對(duì)革蘭陽性菌，非典型致病菌及厭氧菌的抗菌