臨床病原生物學(xué)之肝炎病毒

1、肝炎病毒,肝炎病毒的定義,指以侵犯人類(lèi)肝細(xì)胞為主，只引起肝炎的病毒,肝炎病毒的類(lèi)型,病毒 病毒科 核酸類(lèi)型 傳播方式HAV 小RNA病毒 正單鏈RNA 糞-口HBV 嗜肝DNA病毒 雙鏈DNA 輸血HCV 黃病毒

2、 正單鏈RNA 輸血HDV —— 負(fù)單鏈RNA 輸血HEV 杯狀病毒 正單鏈RNA 糞-口HFV —— —— 糞-口HGV

3、 黃病毒 正單鏈RNA 輸血TTV 細(xì)小病毒 負(fù)單鏈DNA 輸血,,,,肝炎病毒的傳播方式,1、糞-口：HAV、HEV、HFV（流行性）2、輸血、垂直：HBV、HCV、HDV、 HGV、TTV（散發(fā)性）,http://www.syljyy.n

4、et/wybb/http://www.syljyy.net/zz/http://www.syljyy.net/wybb/by/http://www.syljyy.net/wh/http://www.syljyy.net/zl/http://www.syljyy.net/wybblx/http://www.syljyy.net/wsx/http://www.syljyy.net/hhx/http://www.syljyy.

5、net/zsx/http://www.syljyy.net/txx/http://www.syljyy.net/wyyybl/,乙型肝炎病毒,乙型肝炎病毒的生物學(xué)特性,HBV形態(tài)與結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)與復(fù)制方式抗原組成細(xì)胞培養(yǎng)與動(dòng)物模型抵抗力,乙 肝,HBV屬 嗜肝DNA病毒,土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）,,,1. HBV形態(tài)結(jié)構(gòu),大球形顆粒（Dan

6、e顆粒）,小球形顆粒,管形顆粒,,,,HBV的小球形顆粒,主要存在形式,HBV的管形顆粒,串聯(lián)的小球形顆粒,HBV的小球形顆粒,HBV的管形顆粒,,空心湯團(tuán),Dane顆粒形態(tài)（完整的病毒，具有傳染性）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣殼蛋白）,,大球形顆粒（Dane）：直徑42 nm,Dane顆粒,雙層外殼,核 心,外衣殼：相當(dāng)于一般病毒包膜,內(nèi)衣殼：相當(dāng)于一般病毒核衣殼,雙股

7、未閉合DNA,DNA多聚酶,,,,2、HBV的基因組結(jié)構(gòu),3.2Kb 雙股環(huán)狀未閉合DNA，長(zhǎng)鏈（ L）為負(fù)鏈，短鏈（S）為正鏈負(fù)鏈（ L）含有4個(gè)開(kāi)放讀碼框架（ORF）即P、S、C、X,,,,,,,,,C 區(qū),X 區(qū),S 區(qū),P 區(qū),乙型肝炎病毒基因結(jié)構(gòu)模式,正鏈,負(fù)鏈,重復(fù)序列,S區(qū)：有S基因,前S1基因和前S2基因,分別編碼HBV的 外衣殼蛋白(HBsAg,Pre S1和Pre S2抗原)C區(qū):

8、 有C基因和前-C基因,分別編碼HBV的HBcAg、 HBeAg.P區(qū): 最長(zhǎng),編碼DNA多聚酶X區(qū): 編碼HBxAg,可反式激活一些細(xì)胞的癌基因及 病毒基因,可能與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān),HBV的復(fù)制方式很特殊,在復(fù)制過(guò)程中有逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程,與逆轉(zhuǎn)錄病毒相似,逆轉(zhuǎn)錄后的DNA可整合至靶細(xì)胞的染色體,HBV的復(fù)制,,,,,超螺旋DNA,,,,轉(zhuǎn)錄,2.1kbRNA,3.5kbRNA,轉(zhuǎn)譯外衣殼蛋白,

9、轉(zhuǎn)譯內(nèi)衣殼蛋白及子代DNA,,逆轉(zhuǎn)錄,,,,復(fù)制,逆轉(zhuǎn)錄的DNA可整合至細(xì)胞染色體,HBV復(fù)制周期示意圖,S基因可通過(guò)2.1kbRNA為信使RNA而轉(zhuǎn)譯HBsAg,故在部分HBV感染者中,雖無(wú)病毒復(fù)制,但長(zhǎng)期產(chǎn)生HBsAg,3、HBV的抗原組成,表面抗原 HBsAg外衣殼抗原 前S1抗原 前S2抗原內(nèi)衣殼抗原 核心抗原 HBcAg e抗原 HB

10、eAg,,,（1）表面抗原 HBsAg,存在于三型顆粒中分亞型（a, d/y, w/r, adr）是HBV感染的主要標(biāo)志具有免疫原性，產(chǎn)生抗-HBs： 中和抗體——具有保護(hù)力：是乙肝恢復(fù)標(biāo)志Pre S1、Pre S2及抗- Pre S1和抗- Pre S2,乙 肝,●出現(xiàn)時(shí)間：HBV感染后2～6個(gè)月（潛伏期）,●持續(xù)時(shí)間：,急性自限性肝炎：6個(gè)月內(nèi)可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽(yáng)性,●HBsAg 有抗

11、原性而無(wú)傳染性,,HBV,S 基因,,,整合,肝細(xì)胞DNA,,持續(xù)表達(dá),“空心湯團(tuán)”,HBsAg,乙 肝,,,●HBsAg 的亞型,adr,adw,ayr,ayw,長(zhǎng)江以北,長(zhǎng)江以南,新疆、西藏、內(nèi)蒙等,,,,,HBsAg,乙 肝,,●出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或HBsAg 消失后,●抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）,其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期,,●抗-HBs 對(duì)相同 HBsAg亞型的HBV再感染有免 疫力，但對(duì)不同

12、亞型的HBV保護(hù)力不完全,●抗-HBs,（2）e抗原 HBeAg,HBeAg為可溶性蛋白質(zhì)，僅存在于Dane顆粒中由前C和C基因共同編碼產(chǎn)生可游離存在于血液中為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)產(chǎn)生抗－HBe，具有一定保護(hù)力 （前C基因變異者除外）,血清HBeAg陽(yáng)性者中，HBV DNA陽(yáng)性率為92%左右,乙 肝,HBeAg是前C和C基因共同編碼產(chǎn)物,,,,HBV C基因,前C區(qū),C 區(qū),,,前C / C 蛋白,HB

13、eAg,HBcAg,表 達(dá),,,,,分泌到細(xì)胞外,,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,抗-HBe,●出現(xiàn)時(shí)間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn),●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低,,,抗-HBe陽(yáng)性者中，16.3%～30%左右HBV DNA仍陽(yáng)性 可能與前C基因變異有關(guān),,易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?α-干擾素療效亦較差,,,,乙 肝,PreC,C區(qū),HBcAg,,,

14、HBeAg,PreC區(qū)的變異使不能轉(zhuǎn)譯出HBeAg，而出現(xiàn)HBeAg（-），抗-HBe(+)的HBV DNA(+)患者,第一課件網(wǎng)網(wǎng)站www.1kejian.com,（3）核心抗原 HBcAg,僅存在于Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)的表面不易在血液中檢出是蛋白質(zhì)，抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBc——非中和抗體，無(wú)保護(hù)力 表明病毒在復(fù)制，血清具有傳染性,抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志,抗HBc-I

15、gG：凡“有過(guò)” HBV感染者均可陽(yáng)性,HBcAg的免疫原性最強(qiáng),持續(xù)時(shí)間：6～18個(gè)月,,,http://www.sdwtrl.com/wtrl/http://www.sdwtrl.com/zy/http://www.sdwtrl.com/yc/http://www.sdwtrl.com/yl/http://www.sdwtrl.com/shqh/http://www.sdwtrl.com/gwy/http://yyk.3

16、9.net/hospital/182269_lab.html http://yyk.39.net/hospital/182268_lab.html,HBV DNA,是病毒復(fù)制和有傳染性的最直接的證據(jù),檢測(cè)方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法,DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶,也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一,乙 肝,HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志,HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。,乙

17、 肝,●介紹三個(gè)概念：,① “兩對(duì)半”,② 血清抗原—抗體轉(zhuǎn)換率：HBeAg 抗-HBe,,③ “轉(zhuǎn) 陰”,常用指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率,乙 肝,4. HBV的組織培養(yǎng)和動(dòng)物模型,●HBV人工培養(yǎng)尚未成功用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)成功：HBV DNA導(dǎo)入肝癌細(xì)胞 /S基因轉(zhuǎn)染—制備疫苗,●HBV感染動(dòng)物模型：黑猩猩、樹(shù)鼩,●,●其他嗜肝

18、DNA病毒感染的動(dòng)物模型：土撥鼠肝炎病毒（WHBV）、鴨肝炎病毒（DHBV）,5、抵抗力,1、100。C 10min、0.5%過(guò)氧乙酸滅活2、耐干燥、紫外線、低溫,乙型肝炎病毒的致病性與免疫性,一、傳播方式二、所致疾病三、致病機(jī)制四、免疫性,傳播方式,1、輸血傳播2、性接觸傳播3、垂直傳播4、口-口傳播（唾液檢測(cè)HBV-DNA）,醫(yī)源性傳播,輸血或注射器、血透機(jī)、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴(yán)格,乙 肝,垂直傳播,主要途徑：圍產(chǎn)

19、期（新生兒皮膚、粘膜 有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸,,,經(jīng)胎盤(pán)及生殖細(xì)胞傳播：有可能,,垂直傳播是我國(guó)HBV感染的主要模式,,乙 肝,易感人群,（1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲,高發(fā)病區(qū)：4～8歲,（2）男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女,（3）感染時(shí)年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）,,,（4）感染后對(duì)相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久

20、 免疫力，但對(duì)不同亞型的保護(hù)力不完全,所致疾病,急性肝炎爆發(fā)型肝炎慢性肝炎,http://www.120sysdyy.com/jrsy/ http://www.120sysdyy.com/jrsy/by/http://www.120sysdyy.com/jrsy/wh/http://www.120sysdyy.com/jrsy/yf/http://www.120sysdyy.com/jrsy/zd/http://ww

21、w.120sysdyy.com/jrsy/zl/http://www.120sysdyy.com/jrsy/zz/http://www.120sysdyy.com/kfal/http://www.120sysdyy.com/kydt/http://www.120sysdyy.com/lylx/http://www.120sysdyy.com/qt/http://www.120sysdyy.com/qt/azb/http:/

22、/www.120sysdyy.com/qt/fl/http://www.120sysdyy.com/qt/lb/http://www.120sysdyy.com/qt/md/http://www.120sysdyy.com/qt/rtr/http://www.120sysdyy.com/qt/rxg/http://www.120sysdyy.com/rdxwhttp://www.120sysdyy.com/szqpz/ht

23、tp://www.120sysdyy.com/szqpz/by/http://www.120sysdyy.com/szqpz/wh/http://www.120sysdyy.com/szqpz/yf/http://www.120sysdyy.com/szqpz/zd/http://www.120sysdyy.com/szqpz/zl/http://www.120sysdyy.com/szqpz/zz/http://www.1

24、20sysdyy.com/yydt/http://www.120sysdyy.com/zjfc/http://www.120sysdyy.com/zljs/,HBV的致病機(jī)制,病毒致機(jī)體免疫應(yīng)答低下： 易形成HBsAg無(wú)癥狀攜帶 病毒變異：前C和C基因變異——逃逸免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷：為主免疫復(fù)合物性的免疫損傷： 肝外損傷自身免疫反應(yīng)的免疫損傷： 肝特異性脂蛋白抗原誘導(dǎo),免疫病理?yè)p傷,乙

25、 肝,臨床特點(diǎn),1. 潛伏期：2～6個(gè)月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,2. 臨床類(lèi)型：,乙 肝,●慢性HBsAg攜帶者：無(wú)臨床癥狀，HBeAg亦可 陽(yáng)性。大部分肝組織有病理變化,,,預(yù) 后,●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性,●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,,,10%,10%,“三部曲”,,,,乙型肝炎的特點(diǎn),我國(guó)約有40%-60%人群曾受到過(guò)HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占

26、0.1%-1%，亞臨床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒攜帶7%-20%急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝,急性HBV感染 急性乙型肝炎 急性及亞急性 死亡 重型肝炎,慢性HBV攜帶者 慢性乙型肝炎,痊愈

27、或遷延不愈慢性重型肝炎 死亡肝硬化 肝癌,隱性感染,,65%,,25%,痊愈,》90%,,《1%,,50%,10%,,25%,,,,,,1%,70%,10~20%,1~5%,,,免疫性,1、保護(hù)性免疫 抗HBsAg抗體——主要中和抗體 針對(duì)HBeAg的細(xì)胞免疫是清除病毒的主要機(jī)制2、免疫損傷 針對(duì)HBsAg、 HBcAg、 HBeAg的細(xì)胞免疫造成肝細(xì)胞損傷 抗HB

28、sAg抗體可致免疫復(fù)合物損傷,HBV與原發(fā)性肝癌,流行病學(xué)方面：攜帶者高于正常人217倍血清學(xué)檢查：肝癌HBV檢出率高動(dòng)物模型：土撥鼠病毒分子結(jié)構(gòu)：肝癌患者有整合DNA,HBV與原發(fā)性肝癌有明顯相關(guān)性,乙型肝炎病毒感染的診斷與防治,一、微生物學(xué)檢查二、防治,http://www.xasg120.com/fkzl/http://www.xasg120.com/fkzl/lc/http://www.xasg120.com/fk

29、zl/wy/http://www.xasg120.com/fkzl/yd/http://www.xasg120.com/fkzl/zgjl/http://www.xasg120.com/fuke/http://www.xasg120.com/fuke/fujianyan/http://www.xasg120.com/fuke/gjy/http://www.xasg120.com/fuke/ndy/http://www.xa

30、sg120.com/fuke/pqy/http://www.xasg120.com/fuke/ydy/http://www.xasg120.com/fuke/zigongneimoyan/http://www.xasg120.com/gongjing/http://www.xasg120.com/gongjing/feida/http://www.xasg120.com/gongjing/gongjingai/http://

31、www.xasg120.com/gongjing/milan/http://www.xasg120.com/gongjing/xirou/http://www.xasg120.com/gongjing/yanzheng/http://www.xasg120.com/jbzs/http://www.xasg120.com/jhsy/http://www.xasg120.com/jhsy/gwy/http://www.xasg1

32、20.com/jhsy/jiancha/http://www.xasg120.com/jhsy/shanghuanquhuan/http://www.xasg120.com/jhsy/wtrl/http://www.xasg120.com/jhsy/wutongyinchan/http://www.xasg120.com/jhsy/yaoliu/http://www.xasg120.com/jryuyue/http://ww

33、w.xasg120.com/weichuangfuke/http://www.xasg120.com/yyhj/http://www.xasg120.com/zhengxing/cnmxf/http://www.xasg120.com/zhengxing/xyczx/http://www.xasg120.com/zhengxing/ydjss/http://www.xasg120.com/zhengxing/ydzx/,標(biāo)本類(lèi)

34、型：血清檢測(cè)方法：血清學(xué)診斷：“兩對(duì)半”測(cè)定 病毒核酸測(cè)定,微生物學(xué)檢查,乙肝“二對(duì)半”及HBV DNA的 檢測(cè)及意義,HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc,乙肝“二對(duì)半”,HBV DNA,發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀攜帶者獻(xiàn)血員篩選必檢指標(biāo),HBsAg,乙型肝炎抗原、抗體檢測(cè)結(jié)果的分析,HBsAg（+）：急、慢性肝炎及無(wú)癥狀攜帶者，有傳染性，如伴有HBeAg（+），表示病毒復(fù)制，則有很強(qiáng)傳染

35、性,抗-HBs（+）：感染已恢復(fù)或痊愈，效價(jià)高預(yù)后更好， 抗-HBe（+）表機(jī)體已獲一定的免疫力抗-HBc IgM常提示HBV處于復(fù)制狀態(tài),病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果分析,?新生兒和兒童接種 ?高危人群接種 ?意外受染者接種,防治原則,控制傳染源，切斷傳播途徑加強(qiáng)血制品檢測(cè)，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員預(yù)防醫(yī)源性傳播人工自動(dòng)免疫：疫苗（血源性、基因工程)人工被動(dòng)免疫：緊急預(yù)防高效價(jià)人血清免疫球蛋白 （HBIg）,

36、五型肝炎病毒簡(jiǎn)要對(duì)照,,HAV HBV HCV HDV HEV基 因 組 RNA DNA RNA RNA RNA傳播途徑 消化道 血液/體液

37、 血液/體液 血液/體液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清學(xué) 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-Ig

38、M 檢測(cè) 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,,,,,,第一課件網(wǎng)網(wǎng)站www.1kejia

39、n.com,本章小結(jié),1、目前已發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒的種類(lèi)2、HAV的特性、致病性與免疫性3、 HBV的特性、致病性與免疫性，血清學(xué) 診斷指標(biāo)的臨床意義,http://www.029nk.com/fkyz/http://www.029nk.com/byby/http://www.029nk.com/fkzl/http://www.029nk.com/gjjb/http://www.029nk.com/jhsy/htt

40、p://www.029nk.com/fkzx/http://www.029nk.com/gjjb/gjml/http://www.029nk.com/fkyz/ydy/http://www.029nk.com/fkzl/zgjl/http://www.029nk.com/byby/byjc/http://www.029nk.com/fkzx/cvmxf/http://www.029nk.com/jhsy/rljs/http

41、://www.029nk.com/fkyz/bdyc/http://www.029nk.com/byby/nxby/http://www.029nk.com/fkzx/yczx/http://www.029nk.com/jhsy/wtrl/http://www.029nk.com/jhsy/yaoliu/http://www.029nk.com/gjjb/gjxr/http://www.029nk.com/fkyz/fjy/

42、http://www.029nk.com/fkzl/lcnz/http://www.029nk.com/byby/byzl/http://www.029nk.com/jhsy/gwy/http://www.029nk.com/byby/lcxby/http://www.029nk.com/fkzx/ydjs/http://www.029nk.com/jhsy/jyzs/http://www.029nk.com/gjjb/g

43、jfd/http://www.029nk.com/fkyz/pqy/http://www.029nk.com/fkzl/ydnz/http://www.029nk.com/byby/byyy/http://www.029nk.com/fkzx/yjbt/http://www.029nk.com/gjjb/gjy/http://www.029nk.com/fkyz/ndy/http://www.029nk.com/fkzx/