主要組織相容性抗原系統(tǒng)

1、主要組織相容性抗原系統(tǒng),相關概念,組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表個體特異性的引起抑制排斥反應的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強烈而迅速排斥反應的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility syst

2、em,MHS)。主要組織相容性抗原復合體（major histocompatibility complex,MHC): 編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。,基本特點,MHS廣泛分布于人或動物所有有核細胞的表面，化學成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不僅參與移植排斥反應，而且在機體免疫應答過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；MHS在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS

3、稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應、免疫應答和免疫調(diào)節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的MHC又稱H-2復合體，位于17號染色體上，而人類的HLA則位于第6號染色體上。,HLA復合體及其編碼的產(chǎn)物,HLA位于6號染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000 kb，含有至少10個基因位點；據(jù)其基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和

4、功能的不同，將HLA復合體又分為三個區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點；編碼化學結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA-A、B、C肽鏈，作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號染色體上β2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過共價鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。Ⅱ類基因區(qū)包含HLA-DP、DQ、DR和DN、DO、DM等亞區(qū)，每個亞區(qū)中又包含多個基因位點。每個亞區(qū)中的每個位點可以編碼不同的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共

5、價鍵結(jié)合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應答的不同階段。,,,HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原的分子結(jié)構(gòu),,,HLA-Ⅰ類分子的三維空間構(gòu)型圖,,HLA-Ⅰ類分子抗原結(jié)合區(qū)的三維圖,HLA－Ⅱ類分子的三維構(gòu)型圖,MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子抗原結(jié)合區(qū)的區(qū)別,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布,HLA-Ⅰ類抗原的分布范圍： 廣泛分布于各組織有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞的表面，但在神經(jīng)細胞、成熟的紅

6、細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達；也可以分泌型/可溶性HLA-Ⅰ類抗原的形式出現(xiàn)在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等體液中。HLA-Ⅱ類抗原的分布： 主要存在于B細胞、巨噬細胞和其它抗原呈遞細胞，以及胸腺上皮細胞和某些活化的T細胞表面；此外在血管內(nèi)皮細胞和精子細胞表面也有少量表達。,引起移植排斥反應： HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應的主要相容性抗原系統(tǒng)。抗原呈遞作用： 外來抗原被抗原呈遞細胞攝

7、取和處理后，必須與MHC- Ⅰ 、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復合體，該復合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應答反應。制約免疫細胞間的相互作用－MHC限制性 只有當表達有抗原肽－MHC復合物的APC，與起識別和反應作用的T細胞表面所表達的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應答過程。其分子機制在于T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必

8、須同時識別APC上的MHC- Ⅱ/Ⅰ 類分子的Ig樣區(qū)。誘導胸腺內(nèi)前T細胞的分化 在T細胞的發(fā)育過程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+、CD8+雙陽性細胞同胸腺皮質(zhì)上皮細胞表達的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽性”細胞，這種細胞又同胸腺內(nèi)巨噬細胞和樹突狀細胞表達的自身抗原肽－MHC- Ⅰ/Ⅱ類分子復合物結(jié)合形成自身耐受細胞。其中沒有形成自身耐受的T細胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應答的免疫T細胞。,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原

9、的主要功能,抗原肽－MHC- I/II類分子復合物的三維圖像,MHC- I/II類分子抗原結(jié)合區(qū)與相應抗原結(jié)合的三維圖像,MHC- I/II類分子抗原結(jié)合區(qū)與相應抗原結(jié)構(gòu)結(jié)合的三維圖像,HLA在醫(yī)學中的應用,HLA與同種器官移植的關系： 供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。HLA與輸血反應的關系： 多次接收輸血者會

10、發(fā)生非溶血性輸血反應，與受者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關，因此需多次接收輸血者應選擇成分輸血。HLA與疾病的相關性： 群體分子流行病學調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達相關，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。 帶有某種HLA型別不代表一定會患病。HLA異常表達與疾病的關系： HLA-Ⅰ類分子的表達降低與腫瘤的發(fā)生有關；HLA

11、-Ⅱ類分子表達異常與自身免疫病的發(fā)生有關。,,HLA與疾病的相關性,免 疫 應 答 概 述,機體接受抗原性異物刺激后，體內(nèi)的抗原呈遞細胞首先對抗原進行加工、處理和呈遞，繼而抗原特異性淋巴細胞對呈遞的抗原進行識別后，引起相應的淋巴細胞發(fā)生活化、增值、分化，進而產(chǎn)生一系列免疫效應，從而將入侵的抗原性異物進行排除的整個生理過程，稱為免疫應答（Immune response)。,免疫應答的類型： 體液免疫（B細胞介導）、細胞免疫（T細胞介

12、導）和免疫耐受（特異性無應答）免疫應答發(fā)生的場所： 主要場所為外周免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）免疫應答的意義： 及時清楚外來異物，保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但不適當?shù)拿庖邞鹨矔斐蓹C體的損傷。免疫應答的過程： 感應階段：指APC對抗原性異物的捕獲、加工處理和呈遞以及特異性淋巴細胞對呈遞抗原的識別。 反應階段：識別抗原后的淋巴細胞在細胞因子的作用下發(fā)生活化、增值、分化為致敏淋巴細胞和漿細胞的階段。 效應

13、階段：指漿細胞分泌的抗體和致敏淋巴細胞釋放效應性淋巴因子或直接發(fā)揮特異性細胞殺傷作用的過程。,免疫應答的 基本過程和效應機制,問題一：侵入機體的抗原是以原形的形式被識別并得以清除的嗎？問題二：抗原性異物被抗原呈遞細胞吞噬的意義是什么？問題三：體內(nèi)發(fā)揮免疫學效應的細胞是淋巴細胞，那么淋巴細胞同抗原呈遞細胞間的關系是什么？問題四：作為免疫效應細胞的淋巴細胞在發(fā)揮免疫效應的過程中是怎樣壯大自身的力量的？問題五：淋巴細胞發(fā)揮效應的分子

14、基礎是什么？,了解T細胞必須同APC相互作用后才能活化的試驗設計,TH細胞與抗原呈遞細胞間的相互作用,T細胞的活化需要雙信號的參與，這種活化是免疫效應機制發(fā)生的基礎。第一信號：TH細胞表面的TCR識別抗原呈遞細胞表面表達的抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復合物后，在CD8/CD4分子同時識別MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子的輔助下，通過CD3分子將這種識別信號傳遞到胞內(nèi)。第二信號：抗原呈遞細胞表面的共刺激分子與T細胞表面表達的相應共刺激分子受體相

15、互作用，可以產(chǎn)生T細胞活化的輔助信號。,,,T細胞必須在雙信號作用下才能活化的試驗設計,TCR結(jié)構(gòu)示意圖,CD4/CD8分子結(jié)構(gòu)示意圖,,參與第一信號的分子間相互作用示意圖,,第一信號分子對間作用的三維圖,II類分子參與的第一信號分子對間作用的三維圖,Ｔ細胞活化的第一信號途徑,APC,TCR識別抗原肽-MHC-I分子復合物的三維結(jié)構(gòu)示意圖,參與第二信號途徑的主要分子對,,,雙信號參與下T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑,注：T細胞活化的重要標志之

16、一是胞內(nèi)某些能導致細胞發(fā)生增殖的基因轉(zhuǎn)錄和表達過程的啟動，其中最重要的一個基因是IL-2,IL-2在T細胞活化和增值過程中的作用示意圖,,超抗原參與的T細胞活化的作用示意圖,B細胞與CD4+TH細胞間的相互作用,B細胞的雙重功能身份：抗體產(chǎn)生細胞和抗原呈遞細胞。B細胞作為抗原呈遞細胞，其功能的發(fā)揮必須通過TH細胞的介導才能完成，二者的相互作用模式和機制同前述的APC和TH細胞間的作用機制是一樣的。B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，除了自身表達

17、的BCR識別結(jié)合并攝入抗原而產(chǎn)生B細胞活化的第一信號外，還必須有第二信號的參與。該信號的產(chǎn)生也是由共刺激分子對間的相互作用產(chǎn)生的，只是這些分子對分別位于B細胞和CD4+TH細胞上：即B細胞首先吞噬處理并呈遞抗原，繼而CD4+TH細胞識別此呈遞的抗原，同時提供導致該B細胞活化的共刺激信號，最后導致B細胞活化。這種處于活化狀態(tài)的B細胞，又在CD4+ TH細胞提供的細胞因子作用下發(fā)生增值和分化，稱為能產(chǎn)生抗體的漿細胞。B細胞活化的共刺激分子