多囊卵巢綜合癥講訴

1、多囊卵巢綜合征,北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科 李美芝 教授,引 言,多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病, 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育齡期女性中 患病率為5%-10% 。,本病首先于1935年由Stein-Leven thal提出一組表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕和雙側(cè)卵巢呈多囊性增大的綜合征，稱之為Stein-Leventhal

2、綜合征。從60年代改稱之為PCOS。,PCOS集合了一組多樣的，多系統(tǒng)的慢性內(nèi)分泌紊亂，如月經(jīng)不規(guī)律、多毛、肥胖、高脂血癥、高雄激素化的各種表現(xiàn)，囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等，多數(shù)病人只突出表現(xiàn)其中幾種，是目前沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。,遺傳學(xué)說 PCOS呈家族群居現(xiàn)象, 家系分析得出 以常染色體顯性和X連鎖顯性等不同遺 傳方式的結(jié)論 非遺傳學(xué)說 宮內(nèi)環(huán)境影響成年個體內(nèi)分泌

3、狀態(tài)； 青春期患有貪食的女性常發(fā)生PCOS； PCOS的單卵雙胎的同胞不一定患病,一 、病因,*P<0.01,我們通過病例父母-對照父母探討是否存在PCOS遺傳表型 表1 PCOS與正常對照父母患病情況,家系研究,本研究采用多元Logistic回歸進(jìn)一步分析得出，母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個獨(dú)立危險因素。 根據(jù)1988年統(tǒng)計，我國高血壓患病率13

4、.6%，男高于女。本文結(jié)果與之相似。,（一）促性腺激素分泌異常 LH/FSH>2~3，目前認(rèn)為是PCOS病人下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器對雌、孕激素反饋不敏感所致,二、發(fā)病機(jī)理,過去一直是LH過多引起 最近體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，是PCOS病人卵 泡膜細(xì)胞的P450c17α酶活性異常增高 PCOS病人的顆粒細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也同樣 顯示分泌亢進(jìn),（二）雄激素生物合成途徑缺陷,PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體

5、 后信號傳導(dǎo)途徑缺陷。發(fā)生機(jī)制不清楚 Dunaif 等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚 成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細(xì) 胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷,（三）胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺陷,較多樣化 典型表現(xiàn)為卵巢多囊性改變、高雄 激素血癥和LH/FSH比值增高 還可不同程度地表現(xiàn)月經(jīng)異常如稀 發(fā)、量少、閉經(jīng)、功血；不孕、多 毛、痤瘡、油性皮膚、肥胖及脫發(fā),三、臨床表現(xiàn),

6、（一）月經(jīng)改變（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。 E2水平相當(dāng)于中卵泡期水平（三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回 聲增強(qiáng)，卵巢四周或散在多個囊性卵 泡，≧10個，其直徑2-8mm, 間質(zhì)回 聲增強(qiáng) 從嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備以上三項(xiàng)異常,四、診斷,五、易感疾病,PCOS異常的激素環(huán)境, 被認(rèn)為可能使病 人對與胰島素抵

7、抗、高雄激素血癥有關(guān) 的幾種疾病易感,II型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌,風(fēng)險肯定或極可能增高的疾病,風(fēng)險可能增高的疾病 高血壓 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高癥 卵巢癌風(fēng)險不太可能增高的疾病 乳腺癌,（一) 促排卵藥物的應(yīng)用 1．克羅米酚 2． HMG

8、 3．純FSH制劑的應(yīng)用 4．促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a） 抑制LH峰，避免細(xì)胞過早黃素化， 與HMG合用，促使卵泡發(fā)育，改 善卵細(xì)胞質(zhì)量，提高妊娠率 5. 體外受精、胚胎移植,六、治療,(二)手術(shù)治療 1.卵巢楔形切除術(shù)（ovarian wedge resection, WR） 1956年Stein報道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘連。 2.

9、 腹腔鏡手術(shù) 1967年P(guān)almen和Brux首先報道。現(xiàn)多采用激光將看到的卵泡給以氣化和引流。,治療PCOS的新途徑改善胰島素抵抗胰島素增敏劑metformin,胰島素抵抗與PCOS 胰島素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS發(fā)病中起早期、中心作用,胰島素抵抗可以導(dǎo)致胰腺分泌胰島素增多，以維持正常血糖水平。高胰島素血癥可以刺激脂肪儲存，改變脂蛋白和膽固醇代

10、謝，可能還影響類固醇激素代謝。高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通過刺激垂體 LH 分泌使卵巢雄激素分泌增加。,胰島素抵抗的測定,空腹胰島素達(dá)到10~14mU/L (72~100 pmol/L) 提示有輕度IR。>14mU/L提示中度或嚴(yán)重IR。相隔10分鐘一次，取3次血取其平均值IR測定可在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)同時測定?？崭谷⊙?次，及服糖后1小時、2小時同時測定胰島素，血胰島素最高值>100mU/L（ 7

11、18pmol/L ）提示IR空腹胰島素（ mU/L ）/空腹血糖（ mmol/L），此方法簡單，又準(zhǔn)確，如>4mU/ mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特異性84%，陽性預(yù)測值87%，陰性預(yù)測值94%穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA IR) =空腹血糖×空腹胰島素/22.5,胰島素抵抗高胰島素血癥

12、 改變類固醇激素代謝多囊卵巢綜合征痤瘡、多毛、高雄激素血癥、不孕治療PCOS的新途徑,,,,常規(guī)目標(biāo)治療PCOS,新的目標(biāo)治療PCOS,改變脂蛋白和膽固醇代謝,增加脂肪儲存,,,,,生活方式的改變,注意飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整： 2型糖尿病飲食結(jié)構(gòu)專家或社會上減肥工作者指導(dǎo) 簡單告之“減輕體重”或“少吃”效果不明顯 鍛煉、停止吸煙,Metformin 美迪康,雙胍類降糖藥，降低血糖濃度，改善周

13、圍組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗近幾年用于PCOS高胰島素血癥的治療 改善PCOS患者胰島素敏感性, 降低胰島素濃度, 促進(jìn)排卵, 改善高雄激素血癥, 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低糖尿病和心血管疾病的發(fā)生, 改善PCOS患者異常的脂代謝,副作用和禁忌癥,主要副作用： 腹瀉和嘔吐, 胃腸道脹氣，消化道和腹部不適 腹瀉 惡心嘔吐 停

14、藥 美迪康 53% 26% 5% 2250mg/日 安慰劑組 12% 8% 無 乳酸中毒 少見, 30%~50%是致命的,,,,腎功能不全(肌酐>1.4mg/dl) 由腎臟排泄，腎功能不全(肌酐 >1.4

15、mg/dl)，乳酸中毒 發(fā)生增加 心力衰竭、膿毒癥、肝臟疾患、 有乳酸中毒 史、手術(shù)期間液體限制,禁 忌 癥,應(yīng)用指征,胰島素抵抗 II型糖尿病 空腹血糖升高 糖耐量試驗(yàn)2小時血糖高 PCOS患者,一般劑量為1500 mg/日。 低劑量逐漸增量法(減輕副作用): 500mg，Qd，3-4天 500mg，Bid， 3-4天 500

16、mg，Tid，3-4天 1000 mg，Bid。用餐時服 美迪康緩釋片 500mg/片, 全天的劑量在晚 飯時用,最初500mg/日, 最大劑量2000mg/日,劑 量,,,,一、改善內(nèi)分泌代謝 23例PCOS患者，口服美迪康250mg， 一日三次，服用8-12周后發(fā)現(xiàn) 血INS基礎(chǔ)值下降，血A、T水平下降， 血 SHBG升高，而LH水平無變化 15例月經(jīng)來潮，3例妊

17、娠,,美迪康在PCOS病人中的應(yīng)用,Nestler 等用美迪康治療肥胖PCOS，隨著INS的下降，LH也明顯減少，認(rèn)為INS除了刺激卵巢雄激素的合成，對垂體LH的釋放也有直接刺激作用。我們的結(jié)果INS下降，但LH沒有明顯改變，可能與我們用藥量較小有關(guān)。我們的結(jié)果提示對PCOS病人，都要對其INS水平有所估價,對INS高者，可嘗試降INS治療。,二、改善PCOS自發(fā)排卵率及CC誘導(dǎo)的排卵 率及受孕率

18、 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（12/35） 安慰劑 5week 4%（1/26） 美迪康+ CC50mg 90%（19/21） 安慰劑組+CC50mg 8%（2/25）,三、促性腺激素促排卵治療的輔助用藥 De Leo 20例CC拮抗的PC

19、OS患者 FSH進(jìn)行促排卵治療 一組：治療前用美迪康1500mg/天，共1個月 另一組：促排卵2個周期后加用美迪康 結(jié)果：前者的優(yōu)勢卵泡數(shù)少，雌激素濃度明顯低于后者，因過度刺激產(chǎn)生的周期取消率降低 推測：美迪康能改善PCOS卵泡對外源促性腺激素的反應(yīng)，降低多胎妊娠率，減少卵巢過度刺激的發(fā)生。,四、IVF-ET的輔助治療 1999年美國ASRM大會，PCOS患

20、者IVF-ET和ICSI時,在GnRHa抑制前的周期第一天開始用美迪康500mg，一天兩次，直到妊娠檢測日。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)美迪康明顯增加成熟卵泡的數(shù)目、受精率和胚胎數(shù)，并不改變卵泡數(shù)和雌二醇的峰值。 Stadtmauer發(fā)現(xiàn)CC拮抗的PCOS患者IVF時用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和臨床妊娠率增加，其機(jī)理可能是美迪康通過增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1濃度從而調(diào)節(jié)IGF水平所致。,五、降低妊娠糖

21、尿病的發(fā)生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治療可以安全地 使妊娠糖尿病的發(fā)生降低10倍,六、降低早期流產(chǎn)率 PCOS患者早期流產(chǎn)率可達(dá)30%-50%。妊娠后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍，可減低流產(chǎn)率,Jakubowicz PCOS患者妊娠期服用美迪康 早期流產(chǎn)率 用藥組 65例 8.8%

22、 未用藥 31例 41.9%,兩組有過流產(chǎn)史的患者比較 早期流產(chǎn)率 用藥組 11.1%(4/36) 未用藥 58.3%(7/12),,Glueck 妊娠期給予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日 結(jié)果:

23、 早期流產(chǎn)率明顯降低 沒有明顯副反應(yīng) 沒有發(fā)現(xiàn)胎兒有先天缺陷 提示: 美迪康是比較安全的,Elter：40例非肥胖PCOS患者，治療4個月 一組： Diane 另一組：Diane+美迪康500mg，3次/日 T A Ferriman-Gallwey評分

24、 體重單獨(dú)組聯(lián)合組,,,,,,,,,,,,,七、與口服避孕藥合用,有待研究的問題？美迪康應(yīng)用指征尚無統(tǒng)一認(rèn)識是否對PCOS患者均可使用美迪康治療單劑量治療的療效治療的長期效果治療的安全性最佳的治療持續(xù)時間,PCOS患者的隨訪,PCOS與“代謝綜合征 高血脂癥、 高血壓、II型糖尿病、 心肌梗死（發(fā)生率為正常婦女的7.4倍） 妊娠期糖尿病、妊高征 一些惡性病變，如子宮內(nèi)膜癌等,大部分PCOS患者應(yīng)作糖耐量

25、試驗(yàn)，間隔5年重復(fù)一次。空腹血脂2~3年一次PCOS患者的父母應(yīng)做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞應(yīng)做糖耐量妊娠患者: 孕早期應(yīng)做糖耐量; 26~28周重復(fù)一次,監(jiān)測,PCOS患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率 是正常人群的10倍 長期無排卵 子宮內(nèi)膜單純受雌激素刺激,子宮內(nèi)膜癌的防治,病人年齡>35歲 月經(jīng)持續(xù)達(dá)10天以上 月經(jīng)淋漓不凈者,應(yīng)常規(guī)取

26、子宮內(nèi)膜病理檢查, 以 及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生病變,預(yù)防有以下方法（一）口服避孕藥 內(nèi)含雌、孕激素，可有效防治子宮內(nèi)膜增生。適用于月經(jīng)稀者，可服3個月，停3個月，間斷應(yīng)用。（二）促排卵藥 如克羅米芬可誘發(fā)排卵，可使子宮內(nèi)膜不致長期受單一雌激素刺激，也可間斷應(yīng)用。（三）孕激素 如安宮黃體酮，每日10mg,每月應(yīng)用10天，停藥后來月經(jīng)。,多囊卵巢綜合征 今后研究熱點(diǎn)

27、,一、重視PCOS引起代謝綜合征,早在10年前Reaven就提出X綜合癥概念，即對胰島素誘導(dǎo)葡萄糖攝取的抵抗、葡萄糖耐量減低、高胰島素血癥、VLDL-TG濃度增高、HDL-C濃度降低、高血壓等一組以胰島素抵抗為基本特征的綜合征,,高胰島素血癥－　胰島素抵抗,向心性肥胖,運(yùn)動減少,微量蛋白尿,小而密LDL,HDL,IGT，糖尿病,BP,前胰島素,纖維蛋白原,PAI-I,TG,代謝綜合征,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有證據(jù)表明許多

28、胰島素抵抗/高胰島素血 癥女孩腎上腺功能初現(xiàn)提前這些女孩通常有肥胖和高雄激素血癥， HDL也低，許多人有NIDDM家族史長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不少人表現(xiàn)肥胖、黑棘 皮征、葡萄糖非耐受、NIDDM、血脂 紊亂、心血管疾病和PCOS， 與X綜合征 類似,Dunaif等首先報道PCOS婦女血糖 水平高于對照組，葡萄糖非耐受比 例也比預(yù)期高隨后又證明PCOS婦女葡萄糖非耐 受和高胰島素

29、血癥較年齡和體重匹 配的對照組增高，不能完全由肥胖 解釋,北醫(yī)三院于2002年10月至2003年4月， 對60例PCOS患者觀察血脂變化發(fā)現(xiàn)18例血脂異常，其中肥胖者11例。主要表現(xiàn)為TG升高11例，TC升高8例， LDL升高4例,108例PCOS60例因輸卵管因素不孕為對照組PCOS組空腹血糖及服糖后2小時血糖比對照組高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），服糖后1小時、2小時胰島素也明顯高于對照組，有統(tǒng)計

30、學(xué)差異（P<0.05）。,糖代謝研究,應(yīng)勸告病人，注意飲食調(diào)控，鍛煉,為了調(diào)整月經(jīng)周期及血激素的水平，多在IVF-ET前一月經(jīng)周期應(yīng)用一個周期的口服避孕藥。據(jù)我院初步統(tǒng)計，IVF前一周期應(yīng)用口服避孕藥，其妊娠率高。,二、口服避孕藥在IVF-ET中的應(yīng)用,三、胰島素增敏劑的應(yīng)用,有利于改善PCOS引起的代謝綜合征，如脂代謝異常的改善,四、病因?qū)W的研究,感謝,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，