復(fù)旦腫瘤醫(yī)院化療內(nèi)科化療總論講訴

1、腫瘤內(nèi)科學(xué)總論,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科,1946年 Gilman HN2治療淋巴瘤1950s CTX、 5Fu MTX治療絨癌六、七十年代 ADM、DDP 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和抗癌藥藥代動(dòng)力學(xué)八、九十年代 耐藥機(jī)制研究 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

2、 免疫治療 造血因子1990s 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s 靶向治療,腫瘤化療的發(fā)展,惡性腫瘤化學(xué)治療的療效水平,可根治的腫瘤（治愈率＞30%）：滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、Wilms瘤、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤，尤文氏瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤,姑息治療：腎癌，惡性黑色素瘤、

3、慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、肝癌,配合手術(shù)/放療可提高治愈率：乳腺癌，大腸癌，骨肉瘤，軟組織肉瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤,少數(shù)可能根治的腫瘤（治愈率＜30%）：急性粒細(xì)胞性白血病，成人急性淋巴細(xì)胞性白血病，骨肉瘤，小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，部分卵巢癌,細(xì)胞動(dòng)力學(xué),細(xì)胞周期（cell cycle）G1 DNA合成前期 合成RNA、酶及蛋白，為S期作準(zhǔn)備S DNA合成期

4、G2 DNA合成后期 繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)M 有絲分裂期 可分為四個(gè)時(shí)相 前、中、后、末相,細(xì)胞動(dòng)力學(xué),倍增時(shí)間=細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍所需的時(shí)間,增殖比例和倍增時(shí)間,人體腫瘤的平均倍增時(shí)間,腫瘤 倍增時(shí)間Burkitt’s淋巴瘤 2-5天睪丸癌

5、 21Ewing’s瘤 22NHL（主要大細(xì)胞） 25成骨肉瘤 34HD 38小細(xì)胞肺癌 81肺鱗癌 87結(jié)腸腺癌 96乳癌

6、 129肺腺癌 134,在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長。,Gompertzian增殖曲線,抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷遵循“一級動(dòng)力學(xué)”殺滅的規(guī)律一定劑量的藥物殺滅 一定比率的腫瘤細(xì)胞,,,,抗腫瘤藥物的分類,傳統(tǒng)分類法,作用機(jī)制分類法,細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法,傳統(tǒng)分類法,烷化劑：HN2、CTX、IFO

7、、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU,抗代謝類藥物：MTX、5-FU、Ara-C、雙氟胞苷(Gemcitabine)、6MP,抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM,植物類藥物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、HCPT、CPT-11、 紫杉醇（Paclitaxel）,激素類：強(qiáng)的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲

8、地孕酮、丙酸睪丸酮、三苯氧胺、氨魯米特、來曲唑、氟他胺,雜類：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC,作用機(jī)制分類法,直接破壞DNA的藥物影響核酸合成的藥物插入DNA中干擾模板作用的藥物影響蛋白質(zhì)的合成的藥物影響微管蛋白的藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,抗癌藥作用機(jī)制,細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法,細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA) 細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)抗代謝類和有絲分裂抑制劑 烷化劑和抗癌抗生素作用于某一期

9、，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期對增長迅速的腫瘤有效 對增長緩慢的腫瘤也有一定療效作用弱、慢 作用快、強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線漸近線 劑量反應(yīng)曲線是直線 持續(xù)給藥維持有效血藥濃度 一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān),大 劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥,抗腫瘤藥物的代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokineti

10、cs,吸收,研究藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化和規(guī)律的學(xué)科,吸收,首過效應(yīng):藥物由腸道吸收后進(jìn)入門靜脈,然后首次通過肝臟的過程。生物利用度：非靜脈給藥途徑相對于靜脈給藥而言藥物被吸收入血的相對量或吸收程度。F=AUCpo/AUCiv,分布,BLM亞硝脲類,代謝,CTXXeloda,排泄,肝臟代謝，膽汁排泄腎臟排泄,抗癌藥物的常見毒副反應(yīng),近期反應(yīng),遠(yuǎn)期反應(yīng),（略),耐藥性,細(xì)胞對抗癌藥物的攝取減少藥物活化酶的量或活性降低藥物去活酶含量

11、或活性增加藥物作用靶向酶的含量增高或與藥物的親和力改變DNA修復(fù)增加代謝替代途徑的建立細(xì)胞對藥物的排出增加,不良事件,不良事件是指使用藥物過程中或用藥后發(fā)生的不可預(yù)見的醫(yī)療狀況,或者使原有醫(yī)療狀況惡化的一種事件,其發(fā)生與所用藥物不一定有因果關(guān)系癥狀(如:惡心、胸痛）/體征（如：心動(dòng)過速，肝臟腫大）/異常檢查結(jié)果（如：實(shí)驗(yàn)室檢查，心電圖檢查）,嚴(yán)重不良事件,嚴(yán)重不良事件是指任何藥物劑量下導(dǎo)致下列結(jié)果的不良事件：導(dǎo)致死亡的即刻

12、危及生命的需要住院或延長住院時(shí)間的導(dǎo)致持續(xù)性或明顯的傷殘/機(jī)能喪失先天畸形/缺陷重大的醫(yī)療事件，可能使受試者受到損傷或者需要采取醫(yī)療干預(yù)來防止上述所列情況發(fā)生,CR：所有腫瘤病變完全消失，療效持續(xù)4周以上PR：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小50%以上，無其他新病灶出現(xiàn)，療效持續(xù)4周以上SD：腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小不到50%，或增大不超過25%，無其他新病灶出現(xiàn)，療效持續(xù)4周以上PD：腫瘤病灶的最

13、大直徑與其垂直徑乘積之和增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶,實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（WHO）,RECIST,Response Evaluation Criteria in Solid Tumors實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)介紹,病變的定義,可測量病變：病變至少在一個(gè)徑向上可準(zhǔn)確測量常規(guī)CT，其最大直徑≥20mm螺旋CT，其最大直徑≥10mm不可測量病變：所有除可測量病變以外的其他病變，包括小病變和其他不可測量的病變，包括骨轉(zhuǎn)移病變軟腦膜轉(zhuǎn)

14、移病變腹水、胸腔積液/心包積液炎性乳癌病變皮膚/肺淋巴管轉(zhuǎn)移不能被影像學(xué)方法證實(shí)和隨訪的腹部包塊以及囊性病變,測量方法,基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結(jié)或皮膚結(jié)節(jié)可作為可測量病灶，皮膚病灶應(yīng)用有標(biāo)尺大小的彩色照片胸部X片：有清晰明確的病灶可作為可測量病灶，但最好用CT掃描CT和MRI：目前最好的并可重復(fù)隨診的方法對于胸、腹、盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的層面掃描，螺旋CT用5mm層

15、面連續(xù)掃描，而頭頸部及特殊部位要用特殊的方案,測量方法,超聲撿查：不能用于測量腫瘤病灶內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：至今尚未廣泛充分的應(yīng)用，僅在有爭議的病灶或有明確驗(yàn)證目的高水平的研究中心中應(yīng)用。這種方法取得的活檢標(biāo)本可證實(shí)pCR腫瘤標(biāo)志物：不能單獨(dú)應(yīng)用判斷療效。但治療前腫瘤標(biāo)志物高于正常水平時(shí)，臨床評價(jià)CR 時(shí)，所有的標(biāo)志物需恢復(fù)正常。疾病進(jìn)展的要求是腫瘤標(biāo)志物的增加必須伴有可見病灶進(jìn)展細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：在少數(shù)病例，細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)

16、可用于鑒別CR和PR，區(qū)分治療后的良性病變還是殘存的惡性病變。治療中出現(xiàn)的任何滲出，需細(xì)胞學(xué)區(qū)別腫瘤的緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展,基線的評價(jià),至 少一個(gè)可測量的目標(biāo)病灶有限的孤立的病灶需組織病理學(xué)證實(shí)可測量的目標(biāo)病灶：應(yīng)代表所有累及的器官，每個(gè)臟器最多5個(gè)病灶，全部病灶總數(shù)最多10個(gè)目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測量性來選擇所有目標(biāo)病灶的長度總和，作為有效緩解記錄的參考基線非目標(biāo)病灶：所有其它病灶 應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在

17、基線上記錄，不需測量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失,目標(biāo)病變的評價(jià),完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病變均消失，且沒有新的病變出現(xiàn)部分緩解（PR）：與治療前目標(biāo)病變最長徑總和相比，至少下降30%疾病進(jìn)展（PD）：與治療過程中所記錄到的目標(biāo)病變長徑總和作為參考值，至少增加20%；或出現(xiàn)至少一個(gè)新病變疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤的改變既不符合部分緩解的要求，有不符合疾病進(jìn)展的要求,非目標(biāo)病變的評價(jià),完全緩解（CR）：所有非目標(biāo)病變均消失，且腫

18、瘤標(biāo)記物恢復(fù)到正常值不完全緩解（IR）/疾病穩(wěn)定（SD） ：一個(gè)或更多的非目標(biāo)病變持續(xù)存在和/或腫瘤標(biāo)記物仍高于正常值疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病變和/或現(xiàn)存非目標(biāo)病變進(jìn)展,總體最好療效的評價(jià),最佳緩解評估,最佳緩解評估是指治療開始后最小的測量記錄 ( 最小測量記錄作為進(jìn)展的參考)雖然沒有PD證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng)為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，

19、評價(jià)CR時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢檢查殘存病灶,WHO與RECIST療效評判標(biāo)準(zhǔn)比較,RECIST1.0和1.1版區(qū)別,Eur J Cancer 2009, 45:228-247,RECIST1.0和1.1版區(qū)別,,最佳緩解評估,最佳緩解評估是指治療開始后最小的測量記錄 ( 最小測量記錄作為進(jìn)展的參考)雖然沒有PD證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng)為“癥狀 惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況在某些情況

20、下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，評價(jià)CR時(shí)，在 4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢檢查殘存病灶,Case 1,患者，男性，69歲，NSCLC，IV期,Case 1,,Case 2,患者，女性，46歲基線：右卵巢腫塊4cm，腹盆腔廣泛種植結(jié)節(jié)，大量腹水，CA125>10002療程：右卵巢腫塊1cm，腹盆腔種植結(jié)節(jié)明顯減少，少量腹水，CA125正常,3療程：右卵巢正常大小，腹盆腔種植結(jié)節(jié)消失，腹水消失，CA125正常,Case

21、 2,6療程：右卵巢正常大小，腹盆腔種植結(jié)節(jié)消失，腹水消失，CA125>1000,8療程：右卵巢腫塊1cm，無腹盆腔種植結(jié)節(jié)，無腹水，CA125>1000,聯(lián)合化療原則聯(lián)合化療方案中的各個(gè)單藥均應(yīng)對該腫瘤具抗腫瘤活性應(yīng)用不同作用機(jī)制的藥物發(fā)揮協(xié)同作用毒性反應(yīng)在不同的器官、不同的時(shí)間，以免毒性相加制訂合適的給藥劑量和方案，給予適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間,1.對化療敏感的全身性惡性腫瘤2.化療是綜合治療的重要組成部分3.在綜合治

22、療中用化療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高局部緩解率4.輔助化療、新輔助化療5.無手術(shù)和放療指征的播散性晚期腫瘤或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病人6.姑息性治療,化療適應(yīng)癥,1.明顯衰竭或惡液質(zhì)2.骨髓儲備功能低下3.心血管、肝腎功能損害者4.嚴(yán)重感染、高熱、嚴(yán)重水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)者5.胃腸道梗阻者,化療禁忌癥,惡性腫瘤在局部有效治療（手術(shù)或放療）后所給予的化療目的：殺滅微小轉(zhuǎn)移病灶,輔助化療adjuvant chemotherapy,

23、原則：術(shù)后2-4周內(nèi)開始 術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性大 需給予多療程治療,新輔助化療,定義:新輔助化療是指局限性腫瘤手術(shù)或放療前給予的化療優(yōu)點(diǎn):縮小手術(shù)或放療范圍,減少手術(shù)或放療損傷清除或抑制可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會少從手術(shù)切除標(biāo)本中了解化療敏感性可避免體內(nèi)潛在的繼發(fā)灶在原發(fā)灶切除后1~7天內(nèi)由于腫瘤負(fù)荷減少而加速生長可使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞活力降低,不易播散入血可避免體內(nèi)殘留的腫瘤在手術(shù)后

24、因血凝機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而容易轉(zhuǎn)移,將抗癌藥物直接注入胸、腹、心包等體腔，脊髓及膀胱腔內(nèi)目的：提高局部藥物濃度，增強(qiáng)抗癌藥對腫瘤的殺滅 胸腔內(nèi)化療腹腔化療心包腔內(nèi)化療鞘內(nèi)化療膀胱內(nèi)灌注化療,腔內(nèi)化療,劑量強(qiáng)度dose intensity,骨髓抑制時(shí)抗癌藥物的劑量調(diào)整 WBC×109/L PLT×109/L 調(diào)整后的劑量 4 1

25、00 100% 2.5-4.0 50-100 50% <2.5 <50 0 直到骨髓恢復(fù)正常,劑量調(diào)整,劑量調(diào)整根據(jù)病人的情況區(qū)別對待,劑量調(diào)整,肝功能不全時(shí)抗癌藥物的劑量調(diào)整BS

26、P潴留%(45分鐘) 血清膽紅素(mg/L) 其他 用藥劑量 蒽環(huán)類藥物 其他 15 >30 >5N 25% 50%,腎功能不全時(shí)抗癌藥物的劑量調(diào)整肌酐清除率 血清肌酐 尿素氮 藥物用量(ml/min×1.73)

27、 (mg/L) (mg/L） DDP MTX 其他 >70 20 >500 — 25% 50%,劑量調(diào)整,人體臨床試驗(yàn)I期：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、觀察藥物的安全性、尋找合適的劑量II期：觀察藥物對特定人群的療效，進(jìn)一步觀察安全性III期：在II期試驗(yàn)基礎(chǔ)上擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行隨機(jī)雙盲（或不設(shè)盲）對 照試驗(yàn)，比較新藥

28、與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性IV期：藥品上市后的開放試驗(yàn)，繼續(xù)觀察療效及安全性,抗腫瘤藥物的研究過程,藥物的設(shè)計(jì)、合成、篩選。,臨床前藥理試驗(yàn)：應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)方面 的研究，為人體試驗(yàn)提供依據(jù)。,腫瘤生物治療 細(xì)胞因子 單克隆抗體 腫瘤疫苗 免疫活性細(xì)胞的過繼性免疫治療造血細(xì)胞因子和造血干細(xì)胞支持的大劑量化療細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑血管生成抑制劑表皮生長因

29、子受體抑制劑高效低毒的已知抗癌藥物衍生物耐藥機(jī)理的研究及逆轉(zhuǎn)多靶向抗葉酸藥,腫瘤內(nèi)科治療新進(jìn)展,單抗藥物英文名稱中詞綴的含義及其中文譯名,Bevacizumab(Avastin,貝伐單抗),適應(yīng)癥:Her-2(-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療P:90 mg/m2 qw*3/4+ A:10 mg/kg IV q2w轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線:聯(lián)合5FU-based二線: A:10 mg/kg IV q2w+FOLFOX4 局部晚期

30、或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）ECOG4599, Avail,作用機(jī)制:VEGF抑制劑,Bortezomib(Velcade,萬柯),作用機(jī)制:26S蛋白復(fù)合物糜蛋白酶樣活性的可逆性抑制物 26S蛋白復(fù)合物降解泛蛋白,泛蛋白旁路是調(diào)節(jié)特異性蛋白細(xì)胞內(nèi)濃度必須,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性.抑制26S蛋白復(fù)合物抑制了蛋白的降解,影響了細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號擴(kuò)大通路,可導(dǎo)致細(xì)胞死亡 適應(yīng)癥:多發(fā)性骨髓瘤至少接受過一個(gè)

31、方案治療的套細(xì)胞淋巴瘤,Cetuximab(Erbitux，愛必妥),作用機(jī)制:EGFR競爭性抑制劑 (Her-1)逆轉(zhuǎn)CPT-11的耐藥性適應(yīng)癥:復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)展期頭頸部鱗癌,Erlotinib(Tarceva, 特羅凱),作用機(jī)制:EGFR1-TKI適應(yīng)癥:轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療(單藥)與吉西他賓連用治療不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌,Gefitinib(Iressa,易瑞沙),作用機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)EGFR-TKI

32、適應(yīng)癥:不能耐受化療或化療無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療（Iressa Access Program),單藥,Imatinib(Gleevec,格列衛(wèi)),作用機(jī)制:抑制由費(fèi)城染色體陽性的CML產(chǎn)生的異常 bcr-abl TKI,抑制增生,誘導(dǎo)凋亡在GIST,抑制PDGF, SCF, c-kit的TKI,抑制增生,誘導(dǎo)凋亡適應(yīng)癥:費(fèi)城染色體陽性慢性髓細(xì)胞性白血病慢性期c-kit(CD117)(+)轉(zhuǎn)移性或不能切除G

33、ISTMDS,Rituximab(Rituxan, 美羅華),作用機(jī)制: CD20抗體,CD20抗原存在于正常和異常淋巴細(xì)胞,陽性表達(dá)率90%以上適應(yīng)癥:CD20(+)的B細(xì)胞NHL聯(lián)合MTX治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,Trastuzumab(Herceptin,赫賽汀),作用機(jī)制: 25~30%的乳腺癌高度表達(dá)Her-2, H結(jié)合胞外受體,起抑制作用適應(yīng)癥:Her-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌Her-2(+),淋巴結(jié)

34、轉(zhuǎn)移的乳腺癌的輔助治療,Lapatinib(Tykerb),作用機(jī)制:Her-1和Her-2抑制劑與赫賽汀無交叉耐藥適應(yīng)癥:聯(lián)合Xeloda,Her-2(+),既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(蒽環(huán)類,紫杉類,赫賽汀),Sunitinib(Sutent，索坦),作用機(jī)制:多靶點(diǎn)抑制劑endothelial growth factor receptors (VEGFR1,VEGFR2 and VEGFR3)stem cell f

35、actor receptor (KIT)Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3)colony stimulating factor receptor Type 1 (CSF-1R)glial cell-line derived neurotrophic factor receptor (RET)適應(yīng)癥:轉(zhuǎn)移性腎癌伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST,Sorafenib(Nexavar, 多吉美),作

36、用機(jī)制:多靶點(diǎn)抑制劑, 抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑細(xì)胞內(nèi)激酶 (CRAF,BRAF 和突變的 BRAF)細(xì)胞表面激酶 (KIT, FLT- 3, VEGFR- 2, VEGFR- 3, PDGFR- ß)許多和血管生成有關(guān)適應(yīng)癥:進(jìn)展期腎癌不能手術(shù)的肝細(xì)胞肝癌,Temsirolimus (TORISEL),作用機(jī)制 mTOR (mammalian target of rapamycin)抑制