高血壓合理用藥指南解讀用藥原則及規(guī)范

1、《高血壓合理用藥指南》解讀,用藥原則及規(guī)范,指南撰寫的背景,2015年衛(wèi)計委國家心臟病中心報告： 1、高血壓患病人數(shù)2.7億，高血壓患病率25.4%2、新發(fā)腦卒中150萬例/年，死亡80-100萬/年。 腦卒中發(fā)生及死亡的主要歸因是：高血壓,高血壓治療現(xiàn)狀： 藥物使用不規(guī)范、治療量不足、聯(lián)合治療不夠，不治療依從性差，,《高血壓合理用藥指南》編寫大綱,主 審： 趙連友 霍勇主 編： 孫寧玲副主編：

2、高平進 李南方 李玉明 孫英賢 陶軍 謝良地 編 委： 陳魯原 陳曉平 陳源源 初少莉 馮穎青 郭藝芳 姜一農(nóng) 李南方 李 勇 林金秀 盧新政 牟建軍 孫寧玲 陶 軍 王 浩 王鴻懿 王麗敏 王增武 謝良地 張宇清 祝之明,前言,第一部分,第二部分,高血壓流行及治療現(xiàn)狀,高血壓藥物分類（藥

3、理學或者機制分類 ）,《高血壓合理用藥指南》編寫大綱,第三部分,用藥原則及規(guī)范 每類藥物從以下幾部分寫：概述，分類, （與藥理相結(jié)合，與后面應(yīng)用相呼應(yīng)）和用藥原則（適應(yīng)人群、禁忌人群、注意事項）,藥物分類,,各類降壓藥物使用原則 重要爭議藥物的使用 原創(chuàng)藥物的使用 重要的循證醫(yī)學證據(jù)的藥物,用藥原則、主要適用人群,適用于大多數(shù)無禁忌證的高血壓

4、患者的初始和維持治療，尤其適合老年高血壓、難治性高血壓、心力衰竭合并高血壓、鹽敏感性高血壓等。,,,,,,,,,,,,,,,,,噻嗪類利尿劑,袢利尿劑,保鉀利尿劑,《利尿劑中國專家共識》：利尿劑分類,Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease,,,,噻嗪類利尿劑,保鉀利尿劑,襻利尿劑,,

5、,,,呋噻米,噻嗪型,噻嗪樣,氫氯噻嗪,吲噠帕胺/氯噻酮,氨苯蝶啶阿米洛利,腎髓襻升支粗段皮質(zhì)部,阻斷鈉-鉀-氯共同轉(zhuǎn)運體,抑制對氯化鈉的主動重吸收,作用于遠曲小管,阻斷鈉-氯共同轉(zhuǎn)運體,減少Na+和Cl-重吸收,,遠曲小管和集合管,抑制鈉-氫共同轉(zhuǎn)運體,抑制Na+再吸收和減少K+分泌,利尿作用,強,中,弱,,,,,,,,,噻嗪樣利尿劑,噻嗪型利尿劑,中心收縮壓較基線降低（mmHg）,*P＜0.05,*,*,研究結(jié)果：吲達帕胺降低

6、中心動脈壓較氫氯噻嗪更優(yōu),J Hypertens.2014;32(e-Suppl 1):e224.,1995年在中國人群進行的PATS研究患者基線血壓為154/93mmHg,國際第一項大規(guī)模卒中二級預(yù)防降壓治療研究隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選5665例有TIA史或未遺留嚴重殘疾腦卒中后患者，接受利尿劑吲噠帕胺2.5 mg/d或安慰劑治療3年,Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.,,2

7、014 JNC 8、AHA/ ACC/ CDC科學建議和ASH/ ISH指南,,聯(lián)合治療方案推薦,2013 ESH/ESC 指南,利尿劑與ACEI、ARB 或CCB 聯(lián)用為理想的治療方案,噻嗪類利尿劑與ACEI/ARB及CCB 所組成的聯(lián)合方案是合理的,,,用藥原則及適用人群,,根據(jù)CCB 與鈣通道亞型的親和力不同,,,,二氫吡啶類非二氫吡啶類,每一亞型的藥物分為第一、二、三代,分類,根據(jù)CCB 在體內(nèi)的藥代動力學和藥效動力學

8、特點,根據(jù)CCB與動脈血管及心臟的親和力和作用,,,L 型通道,N 型通道,L > N型通道,L 、 N、T型通道,以CCB 為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案,,,二氫吡啶類CCB ＋ ARB,1,2,3,4,,,二氫吡啶類CCB ＋ β 受體阻滯劑,,,二氫吡啶類CCB ＋ ACEI,,,二氫吡啶類CCB ＋噻嗪類利尿劑,CHINA STATUS: 中國伴不同合并癥不達標患者，以纈沙坦/氨氯地平片為基礎(chǔ)治療8周，血壓均顯著下降,

9、MSSBP,MSDBP,*P<0.0001 vs 基線,治療8周，平均坐位血壓較基線的變化 (mmHg),冠心病,心力衰竭,糖尿病,慢性腎臟病,,,N基線 BP(mmHg),1,753160.3/91.6,189163.1/90.5,1,865158.9/92.3,355159.9/94.4,The American College of Cardiology 2013 Scientific Sessions. San

10、Francisco 2013,ARB + CCB,劉力生等. 中華心血管病雜志2004;32(4):291-4.,HOT-CHINA研究高齡老年高血壓患者降壓達標率高,老老年亞(80~90歲)組研究結(jié)束時使用不超過兩種藥物血壓達標的患者比例高達82%CCB+B-阻滯劑,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,患者百分比(%),,SBP,DBP,,,,,,,,,,,,,,,,-20.30,-15.22,-19.25,-13.21,

11、-20,-15,-10,-5,0,治療8周血壓變化,(mmHg),玄寧組:2.5mg（n=80),,絡(luò)活喜組:5mg (n=80),,,,,,,,,,,,,,,,92.11,86.42,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,治療有效率,(%),,,P>0.05,,,,-25,治療8周后兩組療效比較,2.5mg玄寧與5mg氨氯地平比較，療效相同，劑量減半,玄寧和氨氯地平治療前后診室血壓變化的比較,玄寧長期治療

12、，血壓平穩(wěn)降低,(n=103),(n=93),血壓（mmHg),中華高血壓雜志;2013,21(9):730-733,玄寧－T/P比值高,降壓持久,,兩組谷/峰比均＞50%，超出了美國FDA規(guī)定的長效藥物每日一次給藥須谷/峰比＞50%標準,中華高血壓雜志, 2010,18(7)：648-652,美國FDAT/P比值下線,玄寧改善左室質(zhì)量,組間/組內(nèi)P>0.05,中華高血壓雜志;2013,21(9):730-733,隨訪期：1

13、8個月,左旋氨氯地平對原發(fā)性高血壓患者腎功能保護作用的Meta分析,左旋氨氯地平與ACEI/ARB 單藥對24 h 尿微量白蛋白影響的Meta分析森林圖,中國藥房;2011 ,22 (36 ):3433-3437,左旋氨氯地平減少24h尿微量白蛋白,與ACEI/ARB無差異,P＝0.59,,左旋氨氯地平與ACEI/ARB單藥作用相當,玄寧：全面保護，更多獲益,左旋氨氯地平逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能不良,延緩頸動脈粥樣硬化病變,中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病

14、雜志；2007,5(10):935-936,n=50,玄寧：全面保護，更多獲益,玄寧國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項臨床研究,研究內(nèi)容：《馬來酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療高血壓的比較效果研究》牽頭專家：中華醫(yī)學會心血管分會主任委員　霍勇教授研究方式：世界領(lǐng)先級設(shè)計方式“真實世界”（CER）樣本量：10000例，其中玄寧（馬來酸左旋氨氯地平）5000例vs絡(luò)活喜（氨氯地平）5000例，2014年9月份已經(jīng)完成10000萬

15、病歷入組工作。參研中心：全國21座城市，立體化構(gòu)架，囊括三級醫(yī)院、二級醫(yī)院及社區(qū)111個臨床中心共同協(xié)作完成觀察時間：2年,2016年9月全部出組評價指標：以心腦血管復(fù)合終點事件為主要評價指標,基線分析簡述（N玄寧=5018， N絡(luò)活喜=5013),P>0.05,腦卒中、TIA、心絞痛、心肌梗死、高血脂、糖尿病、腎臟疾病等危險因素兩組間均無統(tǒng)計學差異,玄寧LEADER課題階段研究成果,,,玄寧組與絡(luò)活喜組隨訪18個月，復(fù)合心

16、腦血管事件發(fā)生率組間無統(tǒng)計學差異,有效性分析,復(fù)合心腦血管事件發(fā)生率,P>0.05,復(fù)合心腦血管事件發(fā)生率,隨訪時間,…,…,…,繼續(xù)隨訪中,,,專家網(wǎng)絡(luò)建設(shè),玄寧組與絡(luò)活喜組隨訪18個月，心血管事件發(fā)生率組間無統(tǒng)計學差異,有效性分析,復(fù)合心腦血管事件發(fā)生率——心血管事件,心血管事件發(fā)生率,隨訪時間,P>0.05,…,…,…,,,有效性分析,復(fù)合心腦血管事件發(fā)生率——腦血管事件,玄寧組與絡(luò)活喜組隨訪18個月，腦血管事件發(fā)生

17、率組間無統(tǒng)計學差異,腦血管事件發(fā)生率,隨訪時間,P >0.05,,,玄寧組與絡(luò)活喜組隨訪18個月，均能有效控制患者血壓，血壓控制率達90%以上,有效性分析,血壓控制情況,隨訪時間,…,…,…,血壓控制率,* P<0.05,持續(xù)詢證支持,,,有效性分析,血壓控制情況——收縮壓/舒張壓控制情況,玄寧組與絡(luò)活喜組隨訪18個月，兩組均能有效降低收縮壓和舒張壓,* P<0.05,隨訪時間,隨訪時間,…,…,…,…,…,…,,,安

18、全性分析,不良反應(yīng)發(fā)生情況,玄寧組與絡(luò)活喜組相比，玄寧下肢水腫、頭痛的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于絡(luò)活喜,,,總費用：玄寧組顯著低于絡(luò)活喜組，約為絡(luò)活喜組的70%,藥物經(jīng)濟學分析,高血壓診療總費用情況（診療費用+住院費用+高血壓相關(guān)用藥費用）,…,…,…,,,圖為根據(jù) Bootstrap 方法繪制的成本效果象限圖,橫坐標表示增量效果，縱坐標表示增量成本，ICER為增量成本與增量效果的比值，此時 ICER 落入成本效果象限圖的第四象限，與最理想

19、的結(jié)論相吻合,藥物經(jīng)濟學分析,高血壓診療總費用情況——成本效果象限圖,玄寧組的藥物經(jīng)濟學優(yōu)于絡(luò)活喜組，更適合中國高血壓患者長期服用,,,基 線：均衡性良好，對結(jié)論有充分支持依從性：脫落率僅為6.0%，依從性良好血壓控制率：兩組無統(tǒng)計學差異，均能有效降低患者收縮壓和舒張壓不良反應(yīng)：不良反應(yīng)發(fā)生率，玄寧組在水腫和頭痛上， 明顯低于絡(luò)活喜組，安全性更高復(fù)合心腦血管事件發(fā)生率：玄寧組3.2

20、% 絡(luò)活喜組3.6% P>0.05，無統(tǒng)計學差異,結(jié) 論,,,住院率：兩組接近總費用：玄寧組（5669.49元）顯著低于絡(luò)活喜組（7950.24元） 約為絡(luò)活喜組的70% 成本效果學分析：玄寧組相對于絡(luò)活喜組有顯著的藥物經(jīng)

21、濟學優(yōu)勢,結(jié) 論,適用人群及用藥原則,,分類,非二苯四咪唑類 伊貝沙坦等,,指南指出：國家1.1類新藥阿利沙坦酯，經(jīng)胃腸道酯酶水解生成降壓活性物Exp-3174，降壓作用不依賴肝臟CYP 450酶，起效更快、更強，長期服用安全性更高。,阿利沙坦治療的有效性,阿利沙坦,ARB類藥物可以最大程度逆轉(zhuǎn)LVH,對80項隨機對照試驗、共146個活性治療組（n=3767）和17個安慰劑組（n=346）進行薈萃分析,Klingbeil AU,

22、 et al. Am J Med 2003;115(1):41-6.,LVMI變化率（%）,13%*(8%-18%),11%*(9%-13%),10%*(8%-12%),8%(5%-10%),6%(3%-8%),*P<0.05 vs β阻滯劑,ARB CCB ACEI 利尿劑 β阻滯劑,,*與安慰劑相比，P=0.030,*與安慰劑相比，P=0.019,幾

23、何均數(shù)（μg/min）,PRIME China研究（非高血壓組）：厄貝沙坦300mg同樣有效降低 UAER水平,（ITT分析）,（PP分析）,蛋白尿水平的下降是否與血壓水平變化相關(guān)呢？,ARB聯(lián)合治療方案推薦　　 ARB,利尿劑,CCB,中國單藥治療不達標患者，以纈沙坦/氨氯地平片為基礎(chǔ)治療8周，可使76.8%的患者血壓達標,66.1% 的患者達到了既定的目標血壓 #

24、,76.8% 的患者 BP < 140/90 mmHg,The American College of Cardiology 2013 Scientific Sessions. San Francisco 2013,# 事先定義的目標血壓：一般患者<140/90 mmHg；伴糖尿病或慢性腎臟病的患者<130/80 mmHg,,,,1994,1995,1996,2000,1997,1998,1999,,,,,,,,,,

25、,,2001,2003,2002,,Hypertension Market Country Report, United States October 2010. IMS data,ARB的發(fā)展歷程,2013,2012,奧美沙坦20, 40mg,阿利沙坦240mg,,根據(jù)ACEI代謝途徑不同,,,,巰基（-SH）類羧基（-COOH）類膦酸基（-POO-）類,前體藥物非前體藥物,分類,根據(jù)ACEI 的活性,根據(jù)ACEI 與AC

26、E 分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團的不同,,,適用人群、用藥原則,、,以ACEI為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案,糖尿病患者早期降壓帶來的心血管獲益能否長期持續(xù)？,Patal A,ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S,et al.Lancet.2007;370:829-40.,Zoungas S,et al.N Engl J Med. 2014 Sep 19.DOI:10.1056/NEJMoa1

27、407963,全因死亡降低 9%， P=0.03,ADVANCE-ON研究證實：糖尿病患者早期降壓，長期持續(xù)獲益,分類,高度B-1阻滯劑,a-B阻滯劑,No激動血管擴張B阻滯劑,適用人群及用藥原則,、,,血壓達標仍然是治療高血壓的首要目標1目前藥物標準劑量降壓幅度相似2,一項meta分析，納入354項隨機雙盲安慰劑降壓研究，5類標準劑量降壓藥降低血壓幅度比較,1.Palatini P, et al. J Hypemens. 2006

28、;24(4):603-610.2.Law M. et al. BMJ, 2003, 326(7404): 1427-31.,與安慰劑相比血壓下降(mmHg),與安慰劑相比血壓下降(mmHg),,,收縮壓,舒張壓,分類,用藥原則,、,α 受體阻滯劑聯(lián)合治療方案,如患者血壓不能很好控制，α 受體阻滯劑可與β 受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用后血壓仍然不達標時聯(lián)用,分 類,傳統(tǒng)

29、固定復(fù)方制劑,,適應(yīng)證,禁忌證,,,主要適用于輕、中度高血壓患者，尤其是基層、經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的高血壓患者,,,①含有利血平的復(fù)方制劑：消化性潰瘍、抑郁及長期大劑量使用、有自殺傾向、竇性心動過緩者禁忌②含有可樂定的復(fù)方制劑：抑郁及有自殺傾向者禁用③含有雙肼屈嗪的復(fù)方制劑：不穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)慎用,有效！是否安全？ 需要循證醫(yī)學證實 ！,RCT ！,新型固定復(fù)方制劑,應(yīng)根據(jù)患者的初始血壓水平、適應(yīng)證和

30、患者的耐受程度選擇藥物。已接受降壓治療的患者，治療過程中出現(xiàn)過的各種不良反應(yīng)是選擇復(fù)方降壓藥物的重要依據(jù)方案推薦（1）ACEI/ARB ＋噻嗪類利尿劑的固定復(fù)方制劑（2）二氫吡啶類CCB ＋ ACEI/ARB,新型 固定復(fù)方組成,鈣拮抗劑 + RAS阻斷劑： 氨氯地平 / 纈沙坦 氨氯地平/ 貝那普利,,ARB + 利尿

31、劑： 厄貝沙坦 / 氫氯噻嗪 氯沙坦鉀 / 氫氯噻嗪 纈沙坦 / 氫氯噻嗪 替米沙坦 / 氫氯噻嗪,ACEI + 利尿劑： 培哚普利 /吲達帕胺 卡托普利 / 氫氯噻嗪 貝那普利 / 氫氯噻嗪,,新型制劑 傳統(tǒng)制劑 組成成分

32、 明確 復(fù)雜 作用機理 清晰 不明 循證證據(jù) 充分 欠缺 藥代動力學 長效 短效 安全性評估 良好 缺乏 市場價格

33、 較高 很低,固定劑量復(fù)方制劑的區(qū)別,,,,,分類,適應(yīng)證,第一代中樞性降壓藥,第二代中樞性降壓藥,用于中、重度高血壓，伴青光眼的高血壓患者通常很少作為一線用藥，與其他降壓藥物聯(lián)用；也用于偏頭痛、嚴重痛經(jīng)、絕經(jīng)后高血壓和青光眼患者亦可用于高血壓急癥以及阿片癮的快速戒除,與其他藥物聯(lián)用作為一線降壓藥物，也可用于頑固性高血壓的治療可用于治療嗎啡成癮后的戒斷癥狀,中樞性降壓藥