血脂 ppt課件

1、血 脂 (Blood lipids ),高壓氧科 lsj,血脂的定義,血脂是血漿中的中性脂肪(甘油三酯和膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱脂蛋白主要是由膽固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白質(zhì)組成, 多數(shù)在肝與小腸合成。超速離心法根據(jù)密度的高低分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，體積變小。 載脂蛋白：脂蛋

2、白的蛋白部分，載脂蛋白與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿中運(yùn)轉(zhuǎn)脂質(zhì)的功能。已發(fā)現(xiàn)20余種。按組成分為A.B.C.D.E.。每一型又分若干亞型。,脂質(zhì)的作用,能量?jī)?chǔ)存,能量產(chǎn)生,,,,,,,,甾體激素合成,細(xì)胞膜,膽酸,,,,,,,,,,,,,,,甘油三酯,膽固醇,脂質(zhì)的作用,LDL：血液中的膽固醇約60％是在LDL內(nèi)，LDL將膽固醇運(yùn)送到外周組織，大多數(shù)LDL是由肝細(xì)胞和肝外的LDL受體進(jìn)行分解代謝。HDL：其中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HD

3、L將膽固醇從周圍組織(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。,脂蛋白的結(jié)構(gòu),其他血脂檢測(cè)及臨床意義,Apo A：HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分(載脂蛋白)約占50％，蛋白質(zhì)中apo AI約占65％～75％，其他脂蛋白極少，所以血清apo A可以反映HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關(guān)，其臨床意義也大體相似。apoB：正常情況下，每一個(gè)LDL、IDL、VLDL中均含有一分子apo B，因LDL顆

4、粒占絕大多數(shù)，大約90％的apo B分布在LDL中。除特殊說明外，臨床常規(guī)測(cè)定的apo B通常指的是apo B100。血清apo B主要反映LDL水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān)，apo B水平高低的臨床意義也與LDL-C相似。,,,膽固醇與冠心病的相關(guān)性,10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000),血清膽固醇 (mg/dl),總膽固醇水平減少1% ，冠心病危險(xiǎn)性減少2%,每1000人中冠心病發(fā)病數(shù),血清膽固醇 (mg/dl),

5、Framingham 研究 (n=5209),多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT) (n=361,662),≤204,205-234,235-264,265-294,≥295,,,,,,,,,,,,150,200,250,300,0,5040302010,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,%,,*,*,?,?,§,*可信限未報(bào)告?95% CI, 14%-41%.?9

6、5% CI, 16%-37%.§95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C對(duì)冠心病事件和總死亡率的影響,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,,,,,,血脂異常的臨床分型,血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn),單位：mmol/L,血脂異常危險(xiǎn)分層方案,注:其他危險(xiǎn)因素包括年齡(男≥45歲，女≥55歲)、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心管

7、病家族史,代謝綜合征,血脂指標(biāo)作為其重要診斷指標(biāo) 具備以下的三項(xiàng)或更多: (1)腹部肥胖:腰圍男性＞9Ocm，女性＞85cm。 (2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。 (3)血HDL-C＜l.04mmol/L (40mg/dl)。 (4)血壓≥130/85mmHg。 (5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或

8、有糖尿病史。,血脂異常的治療,血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。 在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。,,血脂異常患者調(diào)脂治療及其目標(biāo)值（mmol/L）,,,治療性生活方式改變(therapeutic life-style change，TLC),減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。 選擇能夠降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纖維)。 減輕體重。 增

9、加有規(guī)律的體力活動(dòng)。 采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。,TLC實(shí)施方案,6-8周復(fù)查,血脂異常的藥物治療,臨床上供選用的調(diào)脂藥物可分為5類： 他汀類： 3羥基3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑 貝特類：苯氧芳酸類藥物 煙酸類。 樹脂類。 膽固醇吸收抑制劑。 其他。,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,一、調(diào)脂作用,他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HGM-CoA還原酶的親和力高出

10、HGM-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，使Ch合成受阻，使血漿Ch濃度降低。他汀類藥物除使血漿Ch濃度降低外，還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)，使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快，再加肝合成及釋放VLDL減小，也導(dǎo)致VLDL及TG相應(yīng)下降。在治療計(jì)量下，對(duì)LDL-C的降低作用最強(qiáng)，TC次之，降TG作用最弱，調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4-6周達(dá)高峰，而HDL-C略有升高

11、。,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用,① 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性；② 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡；③ 減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮??；④降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；⑤抑制單核細(xì)胞－巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性。,他汀在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定

12、 ——12年堅(jiān)持探索的循證歷程,,他汀受到眾多指南一致推薦,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel

13、 III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes–2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Up

14、dateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007）,,立普妥® 六項(xiàng)研究推動(dòng)指南修改,,,,,*

15、6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSO

16、CIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,不斷深入的他汀療效指標(biāo),我們經(jīng)常聽到的有關(guān)他汀療效的研究結(jié)果報(bào)告：他汀使LDL-C降低了多少……他汀使斑塊

17、阻斷/逆轉(zhuǎn)了多少……他汀使心血管事件降低了多少……,,替代終點(diǎn),臨床終點(diǎn),他汀降LDL-C幅度比較,164項(xiàng)他汀研究薈萃分析：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,ASAP顯示：阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)了頸動(dòng)脈IMT,,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,,,,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.0

18、3,0.04,IMT的變化 (mm),,阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,,與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展,,,,,進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,,與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001,-0.4%,多項(xiàng)陽性藥物對(duì)照

19、研究顯示，阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,* 阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了“頭對(duì)頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 577–81; 4. Taylor AJ, et al

20、. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC會(huì)議摘要,,,掃描電鏡觀察證實(shí)，他汀可溶解膽固醇結(jié)晶結(jié)構(gòu)，使結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合，結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失（圖3），從而防止結(jié)晶刺破纖維膜（帽），防止斑塊破裂。,各種人群的臨床終點(diǎn)研究，一致證實(shí)：阿托伐他汀顯著降低各類人群的心血管事件,,,,,,,,,16周,80mg,80mg,,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,

21、二級(jí)預(yù)防研究,一級(jí)預(yù)防研究,4.8年,辛伐他汀20~40mg,80mg,,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年結(jié)束）,3.3年（提前2年結(jié)束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常規(guī)治療,80mg,安慰劑,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,,,,,,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),

22、CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血壓(n=10,305),,,,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀劑量,對(duì)照組,研究時(shí)間,,,,,,,,P<0.0001,22％,P<0.001,11％,P=0.07,16％,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,,事件,,,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36％,P=0.0005,37％,P=0.001,51％,16％,P=0.005,事件,16％

23、,P=0.05,事件,80mg,安慰劑,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–1158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685–696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425

24、-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,AHA/ACC 2007年會(huì),“給人們

25、留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險(xiǎn)降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了61％?！?－－CARDS主要研究者、倫敦大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)John Betteridge教授,“這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高?；颊呷褐械墨@益程度?！?－－丹麥哥本哈根大學(xué)血管外科主任Henrik Sillesen教授,CARDS亞組分析評(píng)論：,SPARCL亞組分析

26、評(píng)論：,ARMYDA-ACS結(jié)果公布： ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治療中的作用再次被證實(shí),Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.,,,,,強(qiáng)化他汀治療：時(shí)間越長(zhǎng)，獲益越大

27、,58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)：治療組n＝76,359；安慰劑組n＝71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,他汀的肝毒與肌毒,,隨他汀劑量增加，對(duì)肝臟、肌肉的影響增大,對(duì)肝臟的影響,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),CK >正常上限 10 倍的百分比 (%),,,西立伐

28、他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),,,普伐他汀(20, 40 mg),,,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),,,辛伐他汀(40, 80 mg),對(duì)肌肉的影響,,氟伐他汀 (20, 40, 80mg),洛伐他汀 (20, 40, 80mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),,,,,,,,,我們需要強(qiáng)化降脂，但提高劑量可增加不良反應(yīng),Brewer HB

29、Jr.. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi),一過性增高常見絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報(bào)道他汀可引起遺傳易感個(gè)體的肝臟自身免疫攻擊,他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)及發(fā)生率,他汀引起肝酶升高的發(fā)生率,Am J Cardiol 2006;

30、97[suppl]:77C–81C. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:44C–51C.,●最常見的問題：轉(zhuǎn)氨酶異常 ●最關(guān)鍵的問題：誘發(fā)嚴(yán)重肝損害與肝衰竭,降脂治療的疑惑,●最敏感的問題：肝病患者能否安全使用他汀類藥物,●最關(guān)心的問題：降脂治療中是否需要監(jiān)測(cè)肝功能,可能出現(xiàn)肝酶異?；蚋蚊覆▌?dòng)的人群,肥胖癥糖尿病老年人同時(shí)服用多種藥物,,1.肝酶異常,肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重

31、肝損害的原因，最大可能是由于非酒精性脂肪性肝病等其他原因所致，但因患者應(yīng)用了他汀類藥物，往往就把責(zé)任推給了他汀類藥物。,澄清:孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害,沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無關(guān),,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,82%他汀治療的患者同時(shí)接受≥1種其他藥物治療,同時(shí)服用多種藥物帶來的影響,立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)引起轉(zhuǎn)氨酶

32、持續(xù)升高>3×ULN發(fā)生率低,0.28,0.13,0.12,0.4,0.89,安慰劑,10mg 20mg 40mg 80mg,立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣),轉(zhuǎn)氨酶升高>3×ULN的患者百分比(%),Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676,1. 至今尚無他汀類藥物相關(guān)肝病導(dǎo)致死亡的報(bào)道。2.多數(shù)病例不能

33、肯定他汀類藥物與肝衰竭有因果關(guān)系。3.廣泛使用他汀類藥物的患者中罕見有肝衰竭，一旦發(fā)生肝衰竭可能屬于特異體質(zhì)反應(yīng)。,2.嚴(yán)重肝損害與肝衰竭,美國(guó)FDA資料：肝衰竭發(fā)生率不到百萬分之一，1990—2002年51741例肝移植患者中，僅3例肝衰竭可能與他汀類藥物有關(guān)。,,3.肝病患者能否安全使用他汀類藥物—NAFLD,NAFLD是一種與內(nèi)臟性肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性肝病,單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝硬化,1.通

34、常NAFLD與高脂血癥合并存在。2.大量臨床試驗(yàn)未剔除肝酶正常的 NAFLD患者。3.影響NAFLD遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素是心血管疾病，而不是肝硬化。,他汀安全性再添新證已有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風(fēng)險(xiǎn),他汀治療肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時(shí)未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無需停用他汀。,Onofrei MD, et al. Pharma

35、cotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9,,失代償期肝硬化和急性肝衰竭患者禁用他汀類藥物,3.肝病患者能否安全使用他汀類藥物—不明原因ALT增高,⑴降脂治療前常規(guī)檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶。⑵定期檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶（治療前、治療開始、增加劑量后12周。）⑶關(guān)注病人的主訴和體征，對(duì)ALT增高者要檢查總膽紅素和凝血酶原時(shí)間。⑷一旦出現(xiàn)顯著肝損傷和肝衰竭客觀證據(jù)，應(yīng)立即停藥并請(qǐng)肝病專家協(xié)助診治。⑸無癥狀孤立性輕度肝酶增高無需中

36、斷用藥，可酌情加用保肝藥物。⑹無癥狀孤立性明顯肝酶增高，半月內(nèi)復(fù)查仍明顯增高需減量或停藥。如果是NAFLD且無肝功不全則可繼續(xù)使用，但需加用保肝藥物和加強(qiáng)代謝紊亂的控制。⑺慢性肝炎但無肝功不全、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可以安全使用他汀類藥物，通常無需減少劑量和加強(qiáng)肝酶監(jiān)測(cè)。,4.關(guān)于肝功能的監(jiān)測(cè)—專家共識(shí),他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸及處理,他汀相關(guān)肝酶異常,肝酶明顯升高（>3倍）減量或停藥,觀察（鑒別：酒，脂

37、肪肝，肝炎，其他藥物），多為一過性。特別是治療初期,,,肝酶輕度升高（<3倍），無癥狀，不需調(diào)整劑量，70%可自行下降。（過度焦慮患者減量觀察？）,繼續(xù)治療并監(jiān)測(cè)中肝酶持續(xù)進(jìn)行性增高(>3倍)，考慮停藥觀察，排查原因,,即使減量或停藥，肝酶明顯升高伴有癥狀，黃疸，膽紅素升高，停藥轉(zhuǎn)消化科處理,,主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的心血管藥物,降壓藥,地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛,抗心律失常藥,胺碘酮

38、、奎尼丁普羅哌酮,抗凝藥物,氯吡格雷阿加曲班,,,,他汀與肌毒性,臨床實(shí)踐中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為0.3%－33％。 肌毒性隨著單一他汀的劑量增加發(fā)生率增高，目前尚缺乏他汀之間肌毒性比較的材料。 聯(lián)合用藥仍然是他汀相關(guān)肌損害的一個(gè)重要原因，尤其表現(xiàn)在與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)。,他汀與肌毒性,NLA對(duì)肌病的新定義：肌病 肌痛癥狀（肌肉疼痛）、無力和（或）痙攣，加血清肌酶>10倍ULA。當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐

39、受的肌肉癥狀，即使肌酶并未超過正常上限10倍，也應(yīng)考慮疾病發(fā)生的可能，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。橫紋肌溶解 肌酶>10 000IU/L，或肌酶>10倍ULA伴血清肌酐升高。,他汀與肌毒性,NLA專家組提出了肌病易感性因素： 70歲以上的老年人，腎功能損害（肌酐清除率<30mg/dl），肝功能損害。與CYP3A4抑制劑或底物合用，貝特類，煙酸。并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性疾病的易感性。而下列情況不影響他汀

40、的安全性： 糖尿病蛋白尿、基線肌酶處于2-5倍ULA，劇烈運(yùn)動(dòng)，種族，樹脂類藥物，ω-3-脂肪酸、植物固醇、膽固醇吸收抑制劑。,西立伐他汀退市事件引發(fā)對(duì)他汀安全性的關(guān)注,2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市,Furberg CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.,他汀與腎功能,嚴(yán)重腎功能是他汀性疾病

41、的易感因素，反過來，他汀是否能引起腎損害,他汀與腎功能,NLA結(jié)果在目前FDA批準(zhǔn)使用的劑量?jī)?nèi)，并沒有發(fā)現(xiàn)他汀可引起腎損害。 另有一些研究發(fā)現(xiàn)他汀具有腎臟保護(hù)性效果。大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組發(fā)生腎功能衰竭和其他腎病的比例相近。,,,,,0,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,24,12,18,36,30,0,10,5,20,15,30,25,35,P=0.12

42、,（％）患者,安慰劑,瑞舒伐他汀,月,2007年CORONA研究曾以失敗告終：瑞舒伐他汀未能顯著減少患者主要終點(diǎn)事件,N Engl J Med 2007;357,,8%,主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中,N Engl J Med online同期發(fā)表評(píng)論討論CORONA研究,血脂水平顯著改善LDL-C ↓44%HDL-C ↑2mg/dL（變化百分比）,終點(diǎn)事件無顯著獲益,,X,可能原因：入選人群老年高危這些

43、患者得到了充分治療他汀對(duì)心衰的影響可能有更復(fù)雜的機(jī)制,Frederick A. et al. n engl j med 10.1056/NEJMe0707221,2010年…… 他汀調(diào)脂治療,風(fēng),起涌時(shí),云,,,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.Rory E Collins. presented at the scientific sessio

44、ns 2008 of the American Heart Associationhttp://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm,,強(qiáng)效降脂以犧牲安全性為代價(jià),多項(xiàng)循證證據(jù)挑戰(zhàn)他汀治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn),2010年,4月,1月,VOYAGER薈萃分析1,瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性數(shù)據(jù)2-4,阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中

45、對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響5,基于SEARCH研究6 ，F(xiàn)DA就辛伐他汀80mg增加肌病發(fā)出警告7,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM,et al

46、. JAmCollCardiol. 2010;55(12):1266-1273.,VOYAGER介紹,一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYA

47、GER：患者基線特征,?定義為確診的動(dòng)脈粥樣硬化疾病，糖尿病，致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常(TG≥150mg/dL或HDL-C<40mg/dL)ApoB=載脂蛋白 B; IQR=四分位數(shù)范圍; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; SD=標(biāo)準(zhǔn)差,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中

48、國(guó)注冊(cè),Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效,傾向于瑞舒伐他汀,傾向于阿托伐他汀,,,***p<0.001 與阿托伐他汀相比；?p<0.05 與瑞舒伐他汀相比；???p<0.001 與瑞舒伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),Nicholls SJ, e

49、t al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效,傾向于瑞舒伐他汀,傾向于辛伐他汀,,,***p<0.001 與辛伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER的啟示,他汀劑量加倍可進(jìn)一步降低5%~6

50、%的LDL-C在三種他汀類藥物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的療效顯著優(yōu)于同等劑量或加倍劑量的阿托伐他汀和辛伐他汀,瑞舒伐他汀20mg/d與阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似,,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,,瑞舒伐他汀 20mg/d的安全性在不同人群中得到驗(yàn)證,,,瑞舒伐他汀 20mg/d不增加不良事件發(fā)生率,老年人1,女

51、性2,伴CKD人群3,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響 ：研究設(shè)計(jì),探究在高膽固醇血癥的患

52、者中，與安慰劑相比，阿托伐他汀不同劑量組是否提高血糖及降低胰島素敏感性主要終點(diǎn)：治療兩個(gè)月后觀測(cè)LDL-C、載脂蛋白B、空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平等,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿

53、托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高空腹血漿胰島素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響的啟示：,阿托伐他汀降低LDL-C的療效具有劑量依賴性當(dāng)阿托伐他汀劑量大于20mg ，可顯著降低高膽固醇血癥患者的胰島素敏感性，導(dǎo)致空腹胰島素水平和HbA1c水平提高,提高阿托伐他汀劑量雖然可提高降低LD

54、L-C的療效，但降低胰島素敏感性，影響血糖代謝,,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d進(jìn)一步降低LDL-C 達(dá)14mg/dl,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,S

55、EARCH研究：辛伐他汀80mg/d與20mg/d治療后患者的主要心血管事件無顯著差異,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d增加肌病發(fā)生率,肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+ CK>10x ULN,Rory E Collins. pres

56、ented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,SEARCH研究的啟示,辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀20mg/d進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)14mg/dl無額外的心血管保護(hù)作用提高肌病風(fēng)險(xiǎn)17倍,提高辛伐他汀劑量雖然可提高降低LDL-C的療效，但無額外心血管獲益且提高肌病風(fēng)險(xiǎn),,Rory E Collins. presented

57、at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,基于SEARCH研究結(jié)果……,FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告,http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm,,,最新循證醫(yī)學(xué)帶來他汀治療觀念上的沖擊,取得強(qiáng)效與安全的辯證統(tǒng)一，關(guān)鍵在于藥物的選

58、擇,高劑量他汀治療的強(qiáng)效降脂并不一定給患者帶來獲益，甚至提高了不良效應(yīng),阿托伐他汀的研究1SEARCH 研究2,瑞舒伐他汀20mg/d與阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似，且安全性在不同人群中得到驗(yàn)證,VOYAGER 薈萃分析3瑞舒伐他汀在不同人群的安全性數(shù)據(jù)4-6,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.Rory E

59、 Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart AssociationNicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation.

60、2010;121(9):1069-77.Ridker PM,et al. JAmCollCardiol. 2010;55(12):1266-1273.,我院幾種他汀類藥物的比較,貝特類,亦稱苯氧芳酸類藥物，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表達(dá)，以及抑制apo CⅢ基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。 臨床上可供選擇的貝特類藥物有：非諾貝特(

61、片劑0.1g，3次/d；微?；z囊0.2g,l次/d)；苯扎貝特0.2g, 3次/d。貝特類藥物平均可使TC降低6％～15％，LDL-C降低5～20%，TG降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%。 其適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。 絕對(duì)禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。,,,,,,,,,煙酸類,煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯

62、的降脂作用。適用于高甘油三酯血癥，低高密度脂蛋白血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。 這類藥物的絕對(duì)禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)；相對(duì)禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥。,膽酸螯合劑,考來烯胺、考來替泊對(duì)TG無降低作用甚或稍有升高。此類藥物的絕對(duì)禁忌證為異常β脂蛋白血癥和TG＞4.52mmog/L(400mg/dl)；相對(duì)禁忌證為TG＞2.26mmog/L(2OOmg/dl)。,膽固醇吸收抑制劑,作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，

63、有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。與他汀類合用對(duì)LDL-C、HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，未見有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，安全性和耐受性良好?？紒硐┌凡灰送瑫r(shí)服用,調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用,他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用：已有較多的臨床試驗(yàn)觀察了依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的降脂效果和安全性。 lOmg/d依折麥布與lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，降低LDL-C的作用由單用他汀的19％提高到合用的72％。合

64、用并不增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生。,其他聯(lián)合用藥,他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用 ：均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)， 他汀類與煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用 ：有升高血糖的危險(xiǎn)，他汀類與膽酸螯合劑聯(lián)合應(yīng)用：僅用于其他治療無效或不能耐受者。他汀類與n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用：有增加出血的危險(xiǎn)，并且對(duì)糖尿病和肥胖患者因增加熱卡的攝入而不利于長(zhǎng)期應(yīng)用。,,Thank you for you