糖尿病藥物診療新進(jìn)展

1、糖尿病藥物診療新進(jìn)展 王瑞莉,主要內(nèi)容,糖尿病的治療藥物的新進(jìn)展,2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑,中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo),多種發(fā)病機(jī)制共同影響T2DM的發(fā)生和進(jìn)展,Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,主要內(nèi)容,2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑,中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo),糖尿病治療藥物的分類,一、口服降糖藥物二、胰高糖素樣多肽1三、鈉葡萄

2、糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑四、胰島素五、減重手術(shù),一、口服降糖藥物分類,促泌劑,非促泌劑,磺脲類胰島素促分泌劑第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖）， 格列齊特（達(dá)美康），格列吡嗪（瑞易寧、美吡達(dá)），格列喹酮（糖適平），格列美脲（亞莫利）非磺脲類胰島素促分泌劑-瑞格列奈（諾和龍，孚來迪）-那格列奈（唐力）DPP-4抑制劑西格列?。ń葜Z維），維格列?。丫S樂），沙格列?。ò擦桑?，利格列汀（歐唐寧）

3、，阿格列?。嵝滥牵?,,雙胍類-苯乙雙胍-二甲雙胍（格華止）葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖（拜糖平）-伏格列波糖（倍欣）-米格列醇噻唑烷二酮類-羅格列酮（文迪雅）-吡格列酮（瑞彤，艾?。?DPP-4 （二肽基肽酶-4 ）抑制劑,DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。 GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國內(nèi)上市的DPP-

4、4抑制劑：,二、胰高糖素樣多肽1（GLP-1）,GLP-1對不同靶組織具有多重積極作用,心臟保護(hù)作用心臟輸出,,,大腦神經(jīng)保護(hù)作用食欲,,,胰島素分泌和合成β細(xì)胞新生β細(xì)胞凋亡α細(xì)胞胰高糖素分泌,,,,胃,胃排空,,葡萄糖輸出,,胰島素敏感性,,胰腺,肝臟,心臟,肌肉,腸道,,Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;2131–57,血糖,二、胰高糖素樣多肽1（GLP-1）,GLP-

5、1受體激動劑通過激動C-LP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。GLP-1受體激動劑不僅能夠有效控制血糖，還有顯著降低體重和減少心血管危險因素的作用，且單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。GLP-1受體激動劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用。,二、胰高糖素樣多肽1（GLP-1）,GLP-1受體激動劑的常

6、見胃腸道不良反應(yīng)（如惡心，嘔吐等）多為輕到中度，主要見于初始治療時，副作用可隨治療時間延長逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物。目前在國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑：,三、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑,SGLT2抑制劑主要作用于腎臟近端小管鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2。通過抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)體，防止已濾過的葡萄糖在腎臟內(nèi)重吸收，因此葡萄糖能經(jīng)過腎單位、Bellini管和輸尿管，最后經(jīng)由尿液排出，從而清除尿液中過量的葡萄糖。目前有

7、幾個SGLT2抑制劑正在研發(fā)中。dapagliflozin（達(dá)格列凈）已經(jīng)在歐洲獲得批準(zhǔn)，canagliflozin獲得美國批準(zhǔn)。還有其他處于研發(fā)階段的”flozins”藥物，所以這一類全新藥物有多個品種。因為其不依賴于胰島素的作用機(jī)制，在原則上，應(yīng)該能夠用于2型糖尿病自然病程的任何階段。,三、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑,SGLT2抑制劑作為一個非胰島素依賴型藥物，可以用于早期患者現(xiàn)有單藥治療的附加藥物。如果腎功能尚

8、可，SGLT2抑制劑可發(fā)揮降血糖作用，降低體重或預(yù)防體重增加，可能在某種程度上降低血壓。SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素，可以輕度或顯著減少胰島素的用量，減少或避免胰島素劑量滴定的需要。SGLT2抑制劑可在糖尿病任何階段與其他治療聯(lián)合使用以幫助控制高血糖，前提是患者的腎功能尚可。,四、常用胰島素的分類,短效胰島素（RI）中效胰島素（NPH）長效胰島素（PZI）預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）預(yù)混胰島素（50R）,速效胰島素類似

9、物門冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）谷賴胰島素2. 長效胰島素類似物甘精胰島素（來得時）地特胰島素（諾和平）3. 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混門冬胰島素30（諾和銳30）預(yù)混賴脯胰島素25（優(yōu)泌樂25）預(yù)混賴脯胰島素50（優(yōu)泌樂50）預(yù)混門冬胰島素50（諾和銳50）,人胰島素,胰島素類似物,四、胰島素的最新應(yīng)用,一、改變輸注方式：口頰吸收、口服、吸入---還難實現(xiàn)二、超長效和超短效胰島素：目前新型皮下注射

10、胰島素包括已經(jīng)在歐洲國家、墨西哥和日本上市的超長效德谷胰島素和LY2605541，超短效胰島素包括Bio-125、FLAsp和含透明質(zhì)酸酶的胰島素類似物等。,五、減重手術(shù)治療糖尿病的機(jī)理,目前對于外科手術(shù)治療2型糖尿病的機(jī)制尚不明確，存在多種假設(shè)，一般認(rèn)為，手術(shù)治療2型糖尿病的作用機(jī)理和以下因素有關(guān)：首先，減重手術(shù)后減少了食物的攝入與吸收，從而減少能量的攝取與糖代謝負(fù)荷，消耗自身多余的脂肪，減少由于單純性肥胖的脂肪堆積所造成的胰島素抵

11、抗。其次，胃腸道重建后改變了腸-胰島素軸激素的分泌，從而改善糖代謝。,五、減重手術(shù)治療糖尿病的手術(shù)方式,減肥手術(shù)(bariatric surgery)發(fā)展至今已開發(fā)出數(shù)十種術(shù)式, 隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，大多的減肥手術(shù)現(xiàn)在都可以在腹腔鏡下進(jìn)行，從而減少了患者的手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛以及住院時間，術(shù)后恢復(fù)也更快。目前國內(nèi)外開展較廣泛的主要有以下幾種：腹腔鏡胃可調(diào)節(jié)束帶術(shù)Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)袖狀胃切除術(shù),五、減重手術(shù)的適應(yīng)征,

12、年齡在18-60歲之間，身體一般狀況較好，手術(shù)風(fēng)險較低，經(jīng)生活方式干預(yù)和各種藥物治療難以控制的2型糖尿病或伴發(fā)疾?。℉bA1c>7.0%），并符合以下條件的2型糖尿病患者，可以考慮減重手術(shù)治療?？蛇x適應(yīng)癥：BMI>32kg/m²,有或無合并癥的2型糖尿病，可行胃腸減重手術(shù)。慎選適應(yīng)癥：BMI 28~32kg/m²且有2型糖尿病，尤其存在其他心血管風(fēng)險因素時，可慎重選擇減重手術(shù)。暫不推薦： BMI 2

13、5~28kg/m²，如果合并2型糖尿病，并有向心性肥胖（腰圍男性>90cm,女性>85cm）,且至少有額外的下述2條代謝綜合征組分：高甘油三酯、低HDL-C水平、高血壓。手術(shù)應(yīng)在患者知情同意情況下，嚴(yán)格按研究方案進(jìn)行。這些手術(shù)的性質(zhì)應(yīng)被視為純粹的臨床研究，且事先應(yīng)有倫理委員會批準(zhǔn)；目前證據(jù)不足，暫不推薦為臨床常規(guī)治療方法。,主要內(nèi)容,中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo),2型糖尿病高血糖控制的策略和治療路徑,2型糖尿病高血糖