糖尿病研究和治療新進展2016125

1、糖尿病研究和治療新進展,長沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 歐陽俊,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。,American Diabetes Accosiation, 2003,WHO血糖指標圖示,,,,,,,,,糖尿病,,IGR,,,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小時

2、血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,,IGR=IFG+IGT,,,診斷時應注意：,除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應在另1日重復試驗以確認符合診斷標準；血糖為靜脈血漿葡萄糖隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關(guān)系空腹指無能量攝入至少8小時隨機血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG診斷標準應在非應激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進行尿糖測定不能用于診斷,糖尿病的炎癥起

3、因被發(fā)現(xiàn),炎癥是糖尿病患者發(fā)生心臟病、中風、腎臟疾病及其他相關(guān)并發(fā)癥的主要原因之一?，F(xiàn)在華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了慢性炎癥的一個可能的觸發(fā)因素。飲食中脂肪含量太高會通過刺激慢性炎癥促進胰島素抵抗。但是研究人員發(fā)現(xiàn)當某些免疫細胞不再生成脂肪酸，即使是在高脂飲食的喂養(yǎng)下，小鼠也不會發(fā)展為糖尿病并且不會出現(xiàn)慢性炎癥。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nature上。研究人員表示，雖然我們?nèi)〉玫囊恍┽t(yī)學進展已經(jīng)讓糖尿病患者發(fā)生心臟病

4、和中風的風險下降，但是那些接受了最佳治療的病人仍然可能死于慢性炎癥誘發(fā)的并發(fā)癥，一些免疫細胞參與了慢性炎癥的發(fā)生。,糖尿病分型,1型糖尿病 A.免疫性 B.特發(fā)性2型糖尿病其他特異型 A. B細胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學制劑所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常

5、見的免疫介導的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征妊娠糖尿病,糖尿病治療的基本目標,緩解癥狀改善生活質(zhì)量預防各種急、慢性并發(fā)癥減少死亡率治療各種伴發(fā)疾病,糖尿病的治療,飲食治療運動治療藥物治療血糖監(jiān)測糖尿病教育,降糖藥物的種類,磺脲類（SU） 非SU促胰島素分泌劑 雙胍類（MET） 噻唑烷二酮類（TZDs） a-糖苷酶抑制劑（AGI）

6、胰島素,第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點,名 稱 半衰期 峰 值 作用時間 最大劑量 腎臟排泄 (h) (h) (h) (mg) (%)格列本脲 2-4 4 20-24 20 50格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30

7、 89格列齊特 6-15 3-6 10-15 320 80格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5格列美脲 4-7 3-5 24 8 60,,,,磺脲類藥物

8、繼發(fā)性失效的原因及處理,原因：胰島素抵抗進一步增加 B細胞功能進一步惡化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被識別的LADA處理：改用另一種第二代磺脲類藥物 加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑 改用或聯(lián)合應用胰島素,非SU促胰島素分泌劑,瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用機制:與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié)合,促進胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點

9、不同另外,格列奈類促進餐后早期胰島素分泌的作用較SU劑類強,控制餐后血糖較SU劑佳,低血糖發(fā)生率少.,雙胍類藥物作用機制,作用機制：1、增加外周組織對胰島素的敏感性2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖3、增加骨骼肌胰島素介導的葡萄糖攝取和氧化，降低 餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化,噻唑烷二酮類藥物作用機制,作用機制：1、降低胰島素抵抗性，增強胰島素作用2、作用于各種胰島素敏感

10、組織，主要使脂肪組織 葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加3、改善脂質(zhì)代謝,a-糖苷酶抑制劑,一、種類：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用機制： 小腸淀粉、糊精和雙糖的吸收需要a-糖苷酶 抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收 降低餐后血糖,胰島素,直接降低血糖通過降低高血糖而改善β細胞功能和胰島素抵抗不興奮內(nèi)源性胰島素釋放,胰島素使用適應證,1型糖尿病2

11、型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增 多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,2型糖尿病胰島素治療的適應癥,對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療胰島素的應用形式有補充、替代及強化治療,,糖尿病的胰島素治療,

12、基礎(chǔ)胰島素作用,抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生,替代和強化治療 兩次早晚餐前予混胰島素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,正常人的胰島素分泌,正常人每天分泌胰島素40—50u，基礎(chǔ)分泌0.5—1 u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:0

13、0,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin µU/ml),基礎(chǔ)－餐前強化胰島素給藥吸收模式,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,胰島素強化治療適應證,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（胰島素替代治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病,胰島素強化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計:全胰

14、切除病人日需要40～50單位； 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,胰島素強化治療，胰島素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%胰島素泵（CSII） 40

15、%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進食),胰島素補充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥,,胰島素補充治療的原則,白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不

16、超過20U。注射時間在pm 9-11點。每3天增加1-2U,直至空腹血糖達到滿意標準。如睡前劑量超過20u,或2個月后HbA1c>7.0%,則改為二次胰島素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH監(jiān)測空腹血糖。,NPH 胰島素用量估計● 空腹平均血糖（MMOL/L)● 體重（公斤）除以10 (胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位),2型糖尿病病人使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能

17、減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7 am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷,,胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如

18、增敏劑，a—糖苷酶抑制劑,恢復口服降糖藥物治療指征 ? 空腹及餐后血糖達滿意控制水平?全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應激已消除,p<0.0001,p=0.016,p<0.0001,p<0.0001,p<0.0001,p<0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000;

19、 321: 405–412.,UKPDS –平均HbA1c 降低1%帶來的收益 *?,危險下降（ % ）,? At 7.5 to <12.5 years,,,,,,,,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點,微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,蝸牛毒液可被開發(fā)成速效胰島素有望徹底治療糖尿病,近

20、日，來自美國和澳大利亞的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，從海中生長的錐形蝸牛（雞心螺）體內(nèi)提取出的毒液或許能夠幫助開發(fā)超級速效的胰島素，這或許就為開發(fā)治療糖尿病的新型療法提供了一定幫助。研究者表示，他們揭示了錐形蝸牛毒液胰島素的三維結(jié)構(gòu)，同時他們還闡明了高效的天然蛋白Con-Ins G1（cone snail venom insulin G1）為何比人類胰島素更加快速的發(fā)揮作用。,口服胰島素讓糖尿病治療不再疼痛,科學家正在開發(fā)一種新方法通過微小的

21、囊泡載體進行口服給藥，將胰島素運送到小腸進入血液，而不需要注射。研究人員在美國化學學會第252屆全國會議和博覽會上介紹了他們的最新工作進展。"我們正在開發(fā)一種叫做Cholestosome的新技術(shù)，這是一種基于脂質(zhì)分子的中性顆粒。"領(lǐng)導該項研究的Mary McCourt博士這樣說道?？诜葝u素的最大障礙是如何使胰島素通過胃部，類似胰島素這樣的蛋白質(zhì)不能適應胃的極端酸性環(huán)境，會在轉(zhuǎn)移到小腸進入血液之前就發(fā)生降解。,膠

22、囊化胰島細胞——治糖尿病再也不用打針啦！,最近，來自美國MIT波士頓兒童醫(yī)院以及其他研究單位的研究人員提出了一種新的胰島細胞移植方法。他們設計了一種新型材料能夠在進行胰島細胞移植之前將細胞包裹起來，研究人員在小鼠模型上進行了實驗檢測，結(jié)果表明這些膠囊化的人類細胞能夠治療糖尿病，并且效果長達六個月，同時不會引起機體產(chǎn)生免疫應答。,干細胞療法治療糖尿病日漸成熟科學家已經(jīng)實現(xiàn)利用病人組織獲得β細胞,最近，來自華盛頓大學醫(yī)學院和哈佛大學的研

23、究人員利用1型糖尿病病人組織形成的誘導多能干細胞分化得到具有胰島素分泌功能的β細胞，為治療糖尿病找到一個新的潛在方法。1型糖尿病病人自身無法合成胰島素，因此需要常規(guī)注射胰島素幫助控制血糖。這項最新發(fā)現(xiàn)表明糖尿病個體化治療已見曙光。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nature Communication上。,我國采用豬胰島移植治療1型糖尿病，取得重大進展 ！,我國是一個糖尿病大國，胰島移植作為一種潛在的可治愈糖尿病的治療方法，一直是糖尿

24、病研究領(lǐng)域的熱點。研究證明胰島移植不僅能糾正代謝異常，重建葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定，并能防止糖尿病性微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。但是人胰島供體有限和排異反應兩個問題亟待解決。4月15日，中南大學召開新聞發(fā)布會，由中南大學湘雅三醫(yī)院王維教授和莫朝輝教授領(lǐng)軍的團隊，用調(diào)教細胞“哨兵”技術(shù)，成功將“五星級豬”的胰島移植到3位1型糖尿病患者身上。3例臨床異種胰島移植實驗結(jié)果，遠遠超過了同期國際異種胰島移植研究領(lǐng)域的結(jié)果，水平居世界之冠。,口服細菌性疫苗根治1

25、型糖尿病,近日，在波士頓舉辦的2016年內(nèi)分泌學會年會上，來自美國貝克曼研究所的研究人員通過研究表示，一種包含活性沙門氏菌的聯(lián)合疫苗可以安全有效地抑制糖尿病小鼠的癥狀，其未來或許可以作為治療人類糖尿病的有效療法。研究者Mohamed I. Husseiny Elsayed博士指出，當前1型糖尿病療法的標準就是治療患者機體出現(xiàn)的癥狀，即高血糖和其它不良表現(xiàn)，但這卻并沒有解決機體深層次的自身免疫問題；此前研究結(jié)果表明，以正確方式和劑量為基

26、礎(chǔ)的免疫療法或可作為一種聯(lián)合療法來有效治療糖尿病患者，而這在小鼠模型中也得到了相應的效應證據(jù)。,屠呦呦團隊的青蒿素或可治糖尿病,由我國藥學家屠呦呦和她的團隊研制出的青蒿素藥物至今仍然是世界范圍內(nèi)最主要的抗瘧藥物，成功挽救了數(shù)百萬人的生命。12月1日，在線發(fā)表于美國Cell（《細胞》）雜志上的一項突破性研究表明，這一藥物或許還可以拯救數(shù)億糖尿病患者。來自奧地利科學院CeMM分子醫(yī)學研究中心等機構(gòu)的科學家，利用一種特別設計的、全自動化的分析