流感趙連三華西醫(yī)院

1、流行性感冒Influenza,四川大學(xué)華西醫(yī)院感染病中心 趙連三,雅安市人民醫(yī)院 李民,流行性感冒（influenza）簡(jiǎn)稱流感，是一種由流感病毒所致的急性發(fā)熱性呼吸道傳染??；通過(guò)飛沫傳播，具有高度傳染性，幾乎每年都會(huì)在世界某個(gè)地區(qū)爆發(fā)流行。 臨床特點(diǎn)為起病急，病程短，有高熱、頭痛、乏力等顯著的全身中毒癥狀，但呼吸道癥狀相對(duì)較輕。,流感是一種古老的呼吸道傳染病。早在公元前412年，希波克拉底就在醫(yī)學(xué)典籍中記述了與流

2、感臨床特點(diǎn)頗為類(lèi)似的呼吸道疫病流行。,流感病毒（influenza virus）屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae）。 1933年，Smith等人從雪貂體內(nèi)分離出甲型流感病毒，確定了流感的病原體。,流感的病原學(xué),,1982年，我國(guó)學(xué)者郭元吉等分離出豬的丙型流感病毒。,流感病毒是RNA病毒,由包膜和核殼體構(gòu)成。 病毒顆粒的包膜表面有兩種形態(tài)不一的糖蛋白突起: HA、NA； 即血凝素和神經(jīng)氨酸酶。,它們?cè)诹鞲?/p>

3、病毒的感染、復(fù)制、及擴(kuò)散、傳播、變異機(jī)制中，發(fā)揮重要的作用。,根據(jù)病毒核蛋白和膜基質(zhì)蛋白抗原性不同，將流感病毒分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。 按照HA和NA抗原的不同，又將同型病毒分為若干亞型。 以甲型流感病毒威脅性最大，可感染人類(lèi)及不同種類(lèi)的動(dòng)物，包括鳥(niǎo)、馬、豬及海洋哺乳動(dòng)物；而乙型及丙型流感病毒則主要是人類(lèi)流感的致病原。,流感病毒的分型,,,,,,,流感病毒對(duì)干燥、紫外線照射、乙醚、甲醛等常用消毒劑都很敏感，對(duì)高溫抵

4、抗力弱，加熱到56℃數(shù)分鐘后即喪失致病性，100℃1分鐘即被滅活。 在溫度低的環(huán)境下，病毒較為穩(wěn)定，在4℃能存活1個(gè)多月。,流感病毒的抵抗力,,通過(guò)其表面的HA，甲、乙型流感病毒與細(xì)胞表面包含唾液酸的受體相互作用，從而附著并穿入易感細(xì)胞。 病毒基因的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制發(fā)生在宿主細(xì)胞核內(nèi)。子代病毒RNA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)后，與新合成的病毒蛋白共同裝配成核殼體，以出芽方式從細(xì)胞膜釋放出子代病毒顆粒。,流感病毒的復(fù)制,,流感病毒很容易變異，基因組自

5、發(fā)的點(diǎn)突變聚集到一定程度時(shí)，即引起HA和NA抗原漂移（Antigenic drift）。這種在較小程度上發(fā)生的基因變異，每年或每幾年頻繁發(fā)生。 若兩種不同亞型毒株感染細(xì)胞，使其基因組發(fā)生重組，則可引起抗原位移（Antigenic shift），導(dǎo)致新血清型的出現(xiàn)。,流感病毒的變異,,HA及NA的各自變異不斷組合成新的變異株，足夠大的變異使人群中對(duì)原有流行株所建立的免疫屏障不再能發(fā)揮有效的保護(hù)作用。 當(dāng)人群充分易感時(shí)，變異株的攻擊

6、就引起疫情爆發(fā)，這是導(dǎo)致流感大流行反復(fù)發(fā)生的重要原因。 顯著的變異主要發(fā)生于甲型流感病毒，乙型流感病毒則少見(jiàn)得多，而丙型流感病毒一般不發(fā)生。,流行特征： 突然發(fā)病、傳播迅速、流行廣泛、發(fā)病率高、流行過(guò)程短，大都出現(xiàn)于冬季。 乙型流感常引起中等流行，或局部地區(qū)和群體的小流行。 丙型流感一般不引起流行，主要為散發(fā)，侵犯嬰幼兒。,流感的流行病學(xué),,1918年大流行時(shí)的臨時(shí)醫(yī)院,流感病毒對(duì)人類(lèi)威脅的嚴(yán)重性主要取決于其流行的規(guī)模。

7、 甲型流感病毒常常造成暴發(fā)流行或大流行，故危害更大，流感的世界性大流行已經(jīng)發(fā)生多次，均是甲型流感病毒感染引起。,20世紀(jì)發(fā)生的人類(lèi)流感大流行,傳染源 主要為急性期病人、及隱性感染者。 自潛伏期末到發(fā)病后3天，從患者口鼻排出大量病毒，排毒時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)病后7天；以病初2－3天傳染性最強(qiáng)。 在流行期間，隱性感染和輕型患者人數(shù)眾多，體內(nèi)雖有病毒增殖，但無(wú)明顯癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，是對(duì)公共衛(wèi)生威脅最大的傳染源。,以飛沫傳播為主。

8、 病毒存在于病人或隱性感染者的呼吸道分泌物中，通過(guò)談話、咳嗽或打噴嚏等，以飛沫或氣溶膠形式散播于空氣中，易感者吸入后即受染。 因此，流感傳播速度極快，流行狀況與人口密集程度相關(guān)。 病毒污染飲食、餐具、毛巾等間接傳播的可能性也存在。,傳播途徑,,流感病毒極易變異，感染后免疫保護(hù)維持的時(shí)間不長(zhǎng)； 而且，流感病毒的三個(gè)型別之間、以及同型病毒的亞型之間均無(wú)交叉免疫； 所以，人群對(duì)流感病毒普遍易感。,流感的易感人群,,流感病毒致病

9、的主要機(jī)理是病毒復(fù)制引起的細(xì)胞損傷及死亡。 此外，甲、乙型流感病毒還可以誘導(dǎo)受感染的細(xì)胞發(fā)生凋亡。,發(fā)病機(jī)制與病理解剖,,流感病毒可感染呼吸道的所有各類(lèi)細(xì)胞，并能在內(nèi)復(fù)制。呼吸道分泌物中的病毒量與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。 外周血白細(xì)胞亦可感染流感病毒，導(dǎo)致趨化性、吞噬作用、及增殖能力的缺陷，使流感患者繼發(fā)細(xì)菌感染；繼發(fā)感染的細(xì)菌又進(jìn)一步增強(qiáng)病毒的復(fù)制。,單純型急性流感病人的喉、氣管、支氣管存在廣泛的炎癥病變、粘膜損傷和水腫、纖毛細(xì)胞脫

10、落。甚至支氣管粘膜上皮廣泛脫落，深及基底層細(xì)胞。病變累及氣道越遠(yuǎn)端，組織的病理反應(yīng)就越顯著。 通過(guò)上呼吸道感染播散或經(jīng)直接吸入到達(dá)肺泡，流感病毒可引起原發(fā)性病毒性肺炎。,流感病毒感染后可以激發(fā)機(jī)體的免疫保護(hù)反應(yīng)。 感染2周內(nèi)即可產(chǎn)生針對(duì)HA的IgM、IgA、IgG抗體。 它們可以阻斷流感病毒對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和穿入，故有中和病毒、阻止感染的作用。,流感的潛伏期約1－3天，最短僅數(shù)小時(shí)。起病急驟，可分為不同的臨床類(lèi)型： 單純型

11、 肺炎型 胃腸型 中毒型,流感的臨床表現(xiàn),,最常見(jiàn)，以發(fā)熱、全身中毒癥狀為主。高熱39－40℃，持續(xù)3＋天；伴畏寒或寒戰(zhàn)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、全身不適、及納差等。中毒癥狀的嚴(yán)重程度與體溫高低有關(guān)。輕癥者類(lèi)似普通感冒而易被忽視。 也可有畏光、流淚、及動(dòng)眼時(shí)疼痛、及鼻塞、流涕、咽痛、口腔粘膜皰疹，聲嘶等，咳嗽可并不顯著。 患者呈急性熱病容、眼結(jié)膜輕度充血、咽部充血，肺

12、部聽(tīng)診多為（－）。 退熱后全身癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但病后感軟弱倦怠，往往2周后才能完全康復(fù)。,單純型流感,,嬰幼兒患流感時(shí)，炎癥易波及整個(gè)呼吸道和肺部，病情較嚴(yán)重；可因嚴(yán)重的喉、氣管、支氣管炎伴粘稠痰液，而發(fā)生哮喘性細(xì)支氣管炎，甚至呼吸道梗阻征象。 老年流感患者出現(xiàn)肌痛及頭痛較少，但肺部并發(fā)癥發(fā)病率更高。,可由單純型轉(zhuǎn)為肺炎型，或直接表現(xiàn)為肺炎型，系因流感病毒感染自上呼吸道向下呼吸道蔓延引起。病程長(zhǎng)達(dá)3－4周。病死率高，>

13、50％。 流感肺炎型容易發(fā)生于有潛在的肺部及心臟疾病患者、孕婦、嬰幼兒及老年人、或免疫缺陷者。 患者高熱持續(xù)不退，迅速出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、劇咳、有少量泡沫痰或泡沫粘液痰、或痰中帶血。 胸片見(jiàn)肺部雙側(cè)呈散在性絮狀陰影，由肺門(mén)向四周擴(kuò)散。,,流感肺炎型,胃腸型 患者多為兒童，以惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛為主要癥狀，一般2-3日即可恢復(fù)。 中毒型 極少見(jiàn)。 病毒侵入神經(jīng)系統(tǒng)，引起病毒性腦炎的表現(xiàn)，如高熱、昏迷，譫妄，

14、抽搐等，并出現(xiàn)腦膜刺激征，腦脊液細(xì)胞數(shù)可輕度增加。,,,,外周血象 急性期外周血白細(xì)胞總數(shù)減少，淋巴細(xì)胞數(shù)相對(duì)增加。 合并細(xì)菌感染時(shí)，白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例增高。,,實(shí)驗(yàn)室檢查,病原學(xué)檢查 主要用于流行病學(xué)研究，包括：取患者鼻咽部拭子，涂片檢測(cè)流感病毒抗原、PCR技術(shù)檢測(cè)病毒基因，及培養(yǎng)分離病毒； 或取急性期及病后3-4周的雙份血清測(cè)定特異性抗體，若滴度有4倍以上增長(zhǎng)，則有診斷意義。,繼發(fā)細(xì)菌感染性肺炎，或病毒

15、/細(xì)菌混合感染性肺炎。 表現(xiàn)為以流感起病，2-3天后病情加重。 患者體溫較前更高，可伴寒戰(zhàn)，全身中毒癥狀更著，咳嗽加劇，咯膿痰，肺部滿布羅音，白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞比例顯著增高。 痰培養(yǎng)可檢出病原菌。,,流感的并發(fā)癥,Reye綜合征 病因不明，主要發(fā)生于2-16歲的患兒，是流感的肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，出現(xiàn)腦水腫和缺氧性神經(jīng)細(xì)胞退行性變，肝細(xì)胞脂肪變性。 患者在流感熱退數(shù)日后出現(xiàn)惡心、嘔吐，繼而出現(xiàn)嗜睡、昏迷、驚

16、厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 腦脊液壓力升高、細(xì)胞數(shù)正常、肝臟腫大而無(wú)明顯黃疸、肝功能輕度損害、血氨增高。,在流行期間，流感診斷較易。若在短期內(nèi)大批出現(xiàn)有發(fā)熱伴上呼吸道感染癥狀的患者，尤其是發(fā)生在同一群體內(nèi)，且并無(wú)明顯的年齡分布限制，則應(yīng)考慮流感的可能。診斷可依據(jù)：① 流感接觸史； ② 典型的臨床癥狀和體征； ③ 實(shí)驗(yàn)室檢查。,流感的診斷,,,普通感冒或上呼吸道感染 癥狀一般較輕，發(fā)熱程度不高或不發(fā)熱，無(wú)明顯中毒癥狀。

17、 不過(guò)，“重癥感冒”患者臨床表現(xiàn)頗重，高熱伴全身中毒癥狀；但重感病例多孤立出現(xiàn)，可與流感流行相鑒別。,流感的鑒別診斷,,非典型性肺炎 由病毒、支原體、或衣原體等感染所引起的肺間質(zhì)炎癥；通常傳染性弱，起病緩，病程較遷延，約2-6周。 咳嗽等呼吸道刺激癥狀較著，而全身癥狀則一般不重。 胸片檢查可見(jiàn)肺部斑片狀或網(wǎng)狀陰影，白細(xì)胞總數(shù)不增高。,傳染性非典型肺炎（ SARS， sudden acute respiratory

18、 syndrome）,由冠狀病毒感染所致，傳染性強(qiáng)，易流行；有高熱、顯著的全身中毒癥狀。 SARS患者存在明顯的呼吸困難，重者可死于呼吸衰竭，確診有賴于病原學(xué)檢查。,流行性腦脊髓膜炎（流腦） 由腦膜炎球菌引起的化膿性腦膜炎。冬春季多見(jiàn)，好發(fā)于兒童；其早期癥狀與流感相似，例如突然高熱及頭身痛等。 但流腦患者頭痛劇烈得多，有項(xiàng)強(qiáng)等腦膜刺激癥狀，血象顯示中性白細(xì)胞數(shù)升高；腦脊液混濁，壓力增高，細(xì)胞數(shù)增多，以中性白細(xì)胞為主。,單純型

19、流感一般預(yù)后良好；但老幼體弱患者，尤其有并發(fā)癥者，仍有可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。在1918年的世界性大流行期間，死亡人數(shù)超過(guò)二千萬(wàn)以上。,流感的預(yù)后,,【治療】流感的治療原則以對(duì)癥支持為主，對(duì)甲型流感可以早期試用抗病毒藥物。,,一般治療 呼吸道隔離1周，或至主要癥狀消失。 宜臥床休息，飲食易消化，保持鼻咽及口腔清潔，預(yù)防并發(fā)癥。一般不用抗生素。 對(duì)發(fā)熱頭痛者應(yīng)對(duì)癥治療；但不宜使用含有阿斯匹林的退熱藥，尤其16歲以下患者。因?yàn)?/p>

20、阿斯匹林可能與Reye綜合征的發(fā)生有關(guān)。,抗病毒治療 金剛烷胺和金剛乙胺對(duì)甲型流感有效（但約有30％毒株耐藥 ）；對(duì)乙、丙型流感無(wú)效。 劑量為每日100mg口服b.i.d.x 5天；可在1－2天內(nèi)減輕發(fā)熱等全身中毒癥狀，緩解呼吸道癥狀。,老年人劑量應(yīng)減半。腎功能不全患者的劑量須調(diào)整：金剛脘胺的劑量在肌酐清除率≤50 ml／min時(shí)酌量減少，并密切觀察其不良反應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)停藥。肌酐清除率<10 ml/min時(shí)，減為l

21、00 mg／d。 副作用一般較輕，有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕微頭痛等，也可有惡心和嘔吐胃腸道反應(yīng)。停藥后大多可迅速消失。,奧司他韋（達(dá)菲） 對(duì)甲、乙型流感病毒均有很好作用，耐藥發(fā)生率低。 成人75 mg，每天2次，連服5天，應(yīng)在癥狀出現(xiàn)2天內(nèi)開(kāi)始用藥。兒童減量，1歲以下兒童不推薦使用。 奧司他韋不良反應(yīng)少，一般為惡心、嘔吐等，也有報(bào)道腹痛、頭痛、頭暈、失眠、咳嗽、乏力者。 對(duì)肌酐清除率 < 30ml／mi

22、n的病例，應(yīng)將奧司他韋減量至75 mg，每天1次。,繼發(fā)性細(xì)菌感染的治療 根據(jù)送檢標(biāo)本（如痰液）細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選擇有效的抗菌藥物。,急性期患者應(yīng)予呼吸道隔離，以控制傳染源。 流行期間應(yīng)避免到人群密集的公共場(chǎng)合；發(fā)生大流行時(shí)，應(yīng)控制大型集會(huì)活動(dòng)，以切斷傳播途徑。 由于人群普遍易感，所以，疫苗接種是預(yù)防流感的有效措施。分為減毒活疫苗及滅活疫苗兩種。,,流感的預(yù)防,流感病毒易于變異。 必須在全面掌握流感疫情

23、的基礎(chǔ)上，每年對(duì)可能流行的病毒株及時(shí)進(jìn)行預(yù)測(cè)，然后針對(duì)可能流行的病毒株型別研制生產(chǎn)出相應(yīng)的流感疫苗。,WHO在全球設(shè)立110個(gè)流感監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)，形成全球性監(jiān)控網(wǎng)，每周公開(kāi)發(fā)布流感疫情通報(bào)。,每年，WHO根據(jù)當(dāng)年和歷年的全球流感流行監(jiān)測(cè)報(bào)告，預(yù)測(cè)來(lái)年全球各地區(qū)流感流行的可能優(yōu)勢(shì)株，建議流感疫苗的毒株選擇。 生產(chǎn)的流感疫苗涵蓋兩個(gè)甲型株、一個(gè)乙型株的抗原成分。鑒于丙型流感臨床表現(xiàn)輕微，故目前研制的流感疫苗并不包括針對(duì)丙型流感的成分。 當(dāng)

24、疫苗與流行中的病毒抗原性相似時(shí)，預(yù)防效果達(dá)70％－90％。,年齡在6個(gè)月以上者 都可以考慮接種流感疫苗,年齡在6個(gè)月以上者都可以考慮接種流感疫苗。重點(diǎn)推薦對(duì)象是： 60歲以上老人、小學(xué)生和托幼機(jī)構(gòu)兒童、醫(yī)務(wù)工作者（特別是一線人員）、慢性病患者和體弱多病者。 旅游、服務(wù)行業(yè)人員，公交司乘人員和經(jīng)常出差人員也建議接種。以下人群禁止接種流感疫苗： 懷孕3個(gè)月以內(nèi)的孕婦、急性發(fā)熱性疾病患者、慢性病發(fā)作期、格林巴利綜合癥患者、嚴(yán)

25、重過(guò)敏體質(zhì)者。,目前在我國(guó)使用的流感疫苗有三種：全病毒滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。每種疫苗均含有甲1、甲3和乙型三種組份。12歲以下兒童不能使用全病毒滅活疫苗。 疫苗接種反應(yīng)：注射局部輕微疼痛、紅腫等短暫反應(yīng)；有的可有低熱、不適全身反應(yīng)。對(duì)雞蛋蛋白高度過(guò)敏者，可能發(fā)生急性超敏反應(yīng)。,接種后產(chǎn)生的抗體水平隨著時(shí)間的延續(xù)而下降，并且每年疫苗所含毒株成分因流行優(yōu)勢(shì)株不同而有所變化，故每年都需要接種當(dāng)年度的流感疫苗。 在流感流行