流感指導(dǎo)原則課件

1、1,中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿),中日友好醫(yī)院 張洪春2013.11.16,2,指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容,概述 臨床試驗研究要點 ： 臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?診斷標(biāo)準(zhǔn) 受試者選擇 退出或中止標(biāo)準(zhǔn) 療程與觀察時點設(shè)計 有效性評價 安全性評價 合并用藥 試驗的質(zhì)量控制

2、 統(tǒng)計方法 隨訪,3,定義：流行性感冒（Influenza）簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。傳染性強，發(fā)病率高，容易引起暴發(fā)流行或大流行。典型臨床特點：起病急，高熱、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。流感流行病學(xué)特點：傳染性強；發(fā)病率高；容易引起暴發(fā)流行或大流行。,概 述,流感分型及特點,甲型流感：甲型病毒容易發(fā)生變異，常引起大流行和中小流行。乙型流感：乙型病毒變異較少

3、，可引起暴發(fā)或小流行丙型流感：丙型病毒較穩(wěn)定，多引起散發(fā)病例本指導(dǎo)原則主要針對季節(jié)性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗設(shè)計,4,臨床試驗研究要點,臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ辉\斷標(biāo)準(zhǔn)受試者選擇退出或中止標(biāo)準(zhǔn)療程與觀察時點設(shè)計有效性評價安全性評價合并用藥試驗的質(zhì)量控制統(tǒng)計方法隨訪,5,臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?改善臨床癥狀抑制流感病毒退熱,6,改善臨床癥狀,用于治療流感輕癥無并發(fā)癥者，觀察試驗藥物對流感病 程的控制（

4、如縮短病程）及相關(guān)癥狀緩解的程度。對流感病程的控制（如縮短病程），主要是縮短流感癥狀/體征持續(xù)時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、發(fā)冷（惡寒）和(或) 出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對流感相關(guān)癥狀/體征緩解的程度，主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。,7,抑制流感病毒：主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對抗流感病毒的干預(yù)強度。退熱：用于治療流感所致的高熱等特殊表現(xiàn)的試驗，在確保受試者安全

5、的前提下，合理評估對高熱等特殊表現(xiàn)的干預(yù)程度。,8,9,診斷標(biāo)準(zhǔn),流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn),流行病學(xué)史：接觸過流感病人；在流感爆發(fā)區(qū)居住等臨床表現(xiàn)：急起高熱（腋下體溫≥38℃）；畏寒、頭痛、頭暈、渾身酸痛、乏力等中毒癥狀；咽痛、干咳等呼吸道癥狀，但卡他性癥狀常不明顯；少數(shù)病例有消化道癥狀及并發(fā)肺部感染，甚至循環(huán)衰竭的表現(xiàn)。實驗室檢查：從受試者呼吸道標(biāo)本中分離和鑒定到流感病毒，為病原學(xué)檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”；抗體檢測可以作為輔助診斷,10,中醫(yī)證

6、候診斷標(biāo)準(zhǔn),風(fēng)熱犯衛(wèi)證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗；舌質(zhì)紅，苔薄或薄膩，脈浮數(shù)風(fēng)寒束表證：發(fā)病初期，惡寒，發(fā)熱或未發(fā)熱，身痛頭痛，鼻流清涕，無汗；舌質(zhì)淡紅，苔薄而潤表寒里熱證：表寒惡寒，壯熱，頭痛，身體酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌紅，苔薄或黃，脈數(shù)濕熱壅滯證：身熱口渴，肢體倦怠、酸楚，頭痛，胸悶、腹脹，脘痞嘔惡，便溏不爽，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù),11,,由于流感病毒（毒株）不同類型、流行季節(jié)與地域等因素

7、的不同，臨床證候的類型存在一定的差異。研究者可根據(jù)當(dāng)時流行的流感類型、臨床表現(xiàn)、試驗藥物的功能主治、目標(biāo)適應(yīng)癥的特點，以衛(wèi)生管理部門發(fā)布的臨床指南或?qū)＜夜沧R等證候標(biāo)準(zhǔn)為參考。,13,受試者選擇,納入標(biāo)準(zhǔn),為流行性感冒的確診病例，以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應(yīng)根據(jù)受試者的具體情況，確定適宜受試者體溫特點或病情條件作為研究對象。由于

8、流行性感冒為自限性疾病，應(yīng)規(guī)定納入病例的病程。,14,排除標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，以及倫理學(xué)等因素合理制定。排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。對于妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或有藥物過敏（史）者，以及一年內(nèi)接種過流感疫苗者，也不宜參加研究。,15,對照藥選擇,流感輕癥無并發(fā)癥的受試者：在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上，建議臨床試驗采用安慰劑對照。選用陽性藥物對照的：陽性藥物必需具有充分的有效性證據(jù)、在功能主治

9、方面與試驗藥物具有可比性。,16,17,退出或中止標(biāo)準(zhǔn),受試者的退出,試驗中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的，該受試者一般應(yīng)退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申辦者應(yīng)擬定病情惡化時，是否決定受試者退出的具體標(biāo)準(zhǔn)，并會同研究者討論核準(zhǔn)。根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退出試驗,或受試者雖未明確提出退出試驗,但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)。無論何種原因,對研究者或受試者決定退出試驗的病例,應(yīng)保留

10、其原始病歷及病例記錄表,并以其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為最終結(jié)果,對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。,18,試驗中止,臨床試驗中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題，研究者認(rèn)為受試者安全性可能受到損害危險，應(yīng)及時中止臨床試驗；試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應(yīng)及時中止臨床試驗；在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)，應(yīng)及時中止臨床試驗；臨床方案設(shè)計較好，但在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)等，應(yīng)及時中止臨床

11、試驗。,19,療程與觀測時點設(shè)計,根據(jù)臨床試驗?zāi)康乃幬锾幏教攸c主要療效指標(biāo)的變化特點，設(shè)定合理的療程和觀測時點,療程與觀測時點設(shè)計,對于定位于改善臨床癥狀的試驗：一般入組受試者體溫在38℃以上，病程48小時以內(nèi)。以相關(guān)癥狀緩解程度為主要目的，療程3-5天。以流感病程控制（如縮短病程）為主要目的，服藥療程可適當(dāng)延長。對于定位于病原學(xué)觀察的試驗：應(yīng)根據(jù)當(dāng)年流感的病原學(xué)與發(fā)病特點確定為療程，一般為3-6天，隨訪3天，建議每天隨訪。對于

12、定位于退熱等特殊作用的試驗：入組受試者體溫應(yīng)在39℃以上，病程24小時以內(nèi)，療程為1-3天。重點觀察開始退熱時間（以小時為單位計），以及體溫開始降至正常而且沒有發(fā)生反彈，即恢復(fù)正常的時間（以小時為單位計）。合理制定體溫監(jiān)測時點。,21,有效性評價,根據(jù)臨床試驗?zāi)康暮投ㄎ?，確定主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo),有效性評價,對于定位于改善臨床癥狀的試驗：對流感病程的控制（如縮短病程）的，主要療效指標(biāo)是流感痊愈時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉

13、酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或) 出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對相關(guān)癥狀緩解的程度，主要療效指標(biāo)是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞，以這些癥狀的改善程度來評價。對于定位于病原學(xué)觀察的試驗：以病毒的關(guān)聯(lián)性指標(biāo)作為主要療效評價指標(biāo)。對于定位于高熱等特殊表現(xiàn)的臨床試驗：對于高熱應(yīng)以退熱緩解來評價?；驗槠渌厥獗憩F(xiàn)的，應(yīng)減低發(fā)生并發(fā)癥，住院發(fā)生率等指標(biāo)做評價。,23,安全性評價,安全性：首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、

14、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。其次，應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼炈幬锟赡艽嬖跐撛诘陌踩詥栴}，設(shè)計相應(yīng)的安全性指標(biāo)，并制定合理的訪視時點。不良反應(yīng)：試驗過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實驗室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時觀察受試者病情變化，并及時復(fù)查、追蹤，進(jìn)行綜合分析。不良事件：重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等研究。,24,合并用藥,在實施臨床研究時，依據(jù)研究目的的不同，有針對性選擇需要的對癥治療和用藥。如研

15、究不是針對高熱或咳嗽時，應(yīng)對流感本身出現(xiàn)的高熱或咳嗽癥狀作對癥處理。從倫理學(xué)角度，可以使用統(tǒng)一的解熱鎮(zhèn)痛藥或止咳藥，但必須注意對癥治療藥物選擇時，其臨床定位和作用特點之間的相關(guān)性。如研究是針對高熱或咳嗽時，使用了影響有效性評價的治療藥物，建議按無效病例統(tǒng)計有效性，療效應(yīng)為“無效”。,25,合并用藥,受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿病藥物的，在試驗中要如實記錄服藥情況，在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥造成對試驗藥物

16、研究安全性和有效性評價的影響。,26,試驗的質(zhì)量控制,隨機、雙盲：為了保證研究的一致性，研究過程中實施雙盲操作，保證受試者隨機入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失訪：研究者要如實報告脫落和失訪的實際情況，不能隨意剔除相應(yīng)的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗藥物的不良反應(yīng)等情況。,27,統(tǒng)計方法,統(tǒng)計量：計算參考該藥以前治療其他類型流感的有效率 ；也可參考該藥有效率的預(yù)實驗統(tǒng)計學(xué)分析：根據(jù)具體情況可選擇t檢驗，x2

17、檢驗，非參數(shù)檢驗等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。,28,隨 訪,隨訪內(nèi)容：結(jié)局事件或觀察終點（病情痊愈、好轉(zhuǎn)、有效、無效、加重、出現(xiàn)并發(fā)癥）隨訪方式：電話隨訪、信件隨訪、家庭訪視、醫(yī)院病歷、和門診隨訪等。隨訪時點：由研究目的、研究結(jié)局的變化速度、被研究疾病的自然病程、暴露因素的性質(zhì)、研究的人力物力等條件來決定。,29,本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥新藥治療流感的臨床試驗研究設(shè)計、實施和總結(jié)中需要考慮的一般性原則，不能代替研究者的臨床實踐。臨床試驗應(yīng)