新生兒缺氧缺血性腦病診治進(jìn)展

1、HIE治療策略的國內(nèi)外研究動態(tài),,一.缺氧缺血性腦損傷的發(fā)病機(jī)理,1.急性損傷 缺氧缺血后導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙,結(jié)果是:（1）高能磷酸儲備被耗竭（2）乳酸堆積（3）細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能不能維持（4）瀑布樣反應(yīng)，鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞壞死與凋亡,,2.繼發(fā)性腦損傷 可在宮內(nèi)或生后開始，在急性損傷后6~24 小時發(fā)生：（1）凋亡逐漸加重，再次發(fā)生能量衰竭（2）氧自由基和再灌注損傷（3）炎性介質(zhì)（IL-1,TNF)毒性作用。,

2、二.根據(jù)發(fā)病機(jī)理對干預(yù)的指導(dǎo),1.HIE發(fā)病機(jī)理最早最根本的是能量代謝障礙，隨后發(fā)生一系列瀑布反應(yīng)。2.缺氧缺血后神經(jīng)細(xì)胞死亡以凋亡為主，嚴(yán)重缺氧缺血產(chǎn)生壞死，壞死進(jìn)展快，5天內(nèi)即停止。抓緊生后三天內(nèi)治療對防治壞死最為重要。,,3.凋亡進(jìn)展慢，持續(xù)時間長，是可逆的，阻斷凋亡可減少神經(jīng)后遺癥。4.HIE病理生理改變復(fù)雜，非一藥一方所能奏效，治療應(yīng)是綜合性的。5.神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)慢，治療應(yīng)較長時間，尤其對重度和部分中度HIE。,三.Per

3、lman對HIE 干預(yù)策略的建議,美國紐約市康內(nèi)爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授美國兒科學(xué)會神經(jīng)學(xué)組組長發(fā)表于：Pediatrics, 2006;117:3 Clinic Therapy,2006;28(9),,1.治療應(yīng)針對壞死和凋亡兩個不同病理過程給與不同干預(yù)措施；2.早期明確診斷，早期治療；3.重視支持治療,保證腦組織得到足夠的 灌注和營養(yǎng)；4.給與各種可能的干預(yù)，停止腦損傷繼續(xù)發(fā)展。,四.Perlman對今后干預(yù)研究的設(shè)想,1.

4、在開始治療研究前列出需要解決的關(guān)鍵問題；2.明確重要問題的研究設(shè)計；3.確定總的治療原則和神經(jīng)保護(hù)治療各個重要策略；4.確定今后研究要達(dá)到的目的；5.建立臨床科研協(xié)作網(wǎng)；6.對亞低溫治療繼續(xù)進(jìn)行研究。,五.治療原則與要求(國內(nèi),90年代),1.盡量爭取早治,生后6小時內(nèi)最長不超過24小時。2.治療應(yīng)采取綜合措施,保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各臟器功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)(三支持,三對癥)。3.治療應(yīng)及時認(rèn)真,每項干預(yù)措施必須確實(shí)達(dá)到目的。,,

5、4.必須有足夠療程，中度14~28天，重度可延長至28天以上。5.治療過程中仔細(xì)檢查神經(jīng)癥狀變化，隨時評估病情好轉(zhuǎn)程度，判定療效。6.對治療要有信心，爭取家長配合。,六.如何做到早期診斷,臨床診斷 1.詳細(xì)了解分娩經(jīng)過，窒息程度，復(fù)蘇過程； 2.重度HIE根據(jù)生后昏迷，驚厥，呼吸不規(guī)律，便可診斷； 3.中度HIE根據(jù)有無意識障礙，肌張力改變，原始反射異常來診斷， 上述神經(jīng)癥狀持續(xù)至生后3小時以上便可認(rèn)為有腦損傷

6、。,,確定診斷 1.臍動脈血?dú)鈖H<7.0 (?)； 2.振幅整合腦電圖（aEEG)出現(xiàn)振幅異常或癲癇波形； 3.磁共振彌散成象（DWI）出現(xiàn)異常高信號，生后3小時便可診斷。,七.如何防止產(chǎn)生壞死,1.壞死主要發(fā)生在重度HIE, 壞死發(fā)生早，進(jìn)展快(3~5天即停止），不能逆轉(zhuǎn)，不能治療，重點(diǎn)在預(yù)防。2.做好孕期保健，產(chǎn)時監(jiān)護(hù)，防止發(fā)生嚴(yán)重宮內(nèi)缺氧。3.產(chǎn)時遇到難產(chǎn)，胎兒缺氧，必須迅速正確處理，必要時提前結(jié)束分娩。4.有

7、效阻斷凋亡，避免發(fā)展成壞死。,七.如何防止產(chǎn)生壞死,5.胎兒娩出后防止再次發(fā)生缺氧，做好支持治療和對癥處理，維持血糖，血?dú)夂脱汗嘧⒃谡７秶?.積極治療其他窒息并發(fā)癥如胎糞吸入，缺氧性心肌損害，腎損害等。7.有條件可做亞低溫治療，絕對防止發(fā)生高熱。8.三天后可用神經(jīng)保護(hù)藥或高壓氧治療。,八.如何阻斷凋亡,1.生后三天內(nèi)做好三支持、三對癥，尤其注意控制驚厥，防止低血糖和消除腦水腫；2.經(jīng)上述處理后，中度HIE在第4~5天神經(jīng)癥

8、狀好轉(zhuǎn)，可開始用神經(jīng)保護(hù)藥和/或高壓氧治療；3.有條件者生后6小時內(nèi)開始用亞低溫治療，持續(xù)72小時；,八.如何阻斷凋亡,4.神經(jīng)保護(hù)藥和高壓氧連用10~14天，或用至神經(jīng)癥狀消失，NBNA評分>35；5.28天后仍未達(dá)到上述要求,可每月用神經(jīng)保護(hù)藥和/或高壓氧7~10天,用至神經(jīng)癥狀消失或6個月時,同時做康復(fù)治療；6.生后三個月或六個月時復(fù)查MR或CT。,九.HIE治療國外研究動態(tài)（1970年~2010年）,1.傳統(tǒng)的保守

9、理念：神經(jīng)細(xì)胞損傷不能修復(fù)，死亡不能再生，治療無效；2.上世紀(jì)70~80年代: 研究預(yù)報預(yù)后；3.80~90年代中期: 研究瀑布反應(yīng),鈣離子通道阻斷劑,興奮性氨基酸抑制劑；4.90年代中期~至今:亞低溫用于臨床治療HIE。,亞低溫治療HIE的國外評價,1.是國外治療HIE唯一方法,近期療效明顯,遠(yuǎn)期療效尚未肯定；2.亞低溫是魔瓶里跳出來的神仙嗎? 統(tǒng)計全美NICU僅6.4%用亞低溫治療,其中76.9%是大學(xué)附屬醫(yī)院(Am

10、J Perinatol. 2007)。3.HIE病理復(fù)雜,不是亞低溫都能解決,亞低溫療效并不令人十分滿意(Perlman)。,亞低溫療效比較(中、重度腦病),亞低溫療效比較,,最近報道 Lancet Neurol Apr 2011美國John Hopkins University NICU亞低溫治療HIE療效:減少腦癱及其他神經(jīng)后遺癥發(fā)生率40%；減少HIE病死率30%。,英國牛津大學(xué)提出,4.發(fā)展中國家用亞低溫的倫理與臨床

11、問題 a.既往亞低溫很少在發(fā)展中國家開展； b.發(fā)展中國家產(chǎn)前保健,接生方法,復(fù)蘇技術(shù), 嬰兒體質(zhì)與發(fā)達(dá)國家不一樣； c.發(fā)展中國家社會習(xí)俗,人文思想,宗教信仰與發(fā)達(dá)國家不一樣,人民是否能接受亞低溫治療尚需調(diào)查研究。,十.國外神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展,1.HIBD動物模型制作改進(jìn) a.不同缺氧時間形成不同程度腦損傷； b.延續(xù)觀察至損傷后幾周甚至幾月，評估損傷的長期結(jié)局； c.對預(yù)防和治療提供有價值的證據(jù)， d.有

12、可能觀察藥物對腦損傷的影響和作用。,,2.生物標(biāo)記法(Biomarker)的廣泛應(yīng)用 a.識別各種不同來源,不同功能的祖細(xì)及其分化成的各種成熟細(xì)胞； b.觀察神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖,分化和移行至損傷部位的途徑； c.研究治療對未成熟細(xì)胞衍生和移行的影響。,,3.室管膜下區(qū)的發(fā)現(xiàn) (Subventricular Zone,SVZ) a.是腦內(nèi)前體細(xì)胞(祖細(xì)胞)的積聚處,位于側(cè)腦室與齒狀回之間； b.在人類妊

13、娠第三期發(fā)育明顯,被認(rèn)為是生發(fā)基質(zhì)的一部分； c.內(nèi)含各種不同階段,不同譜系的未成熟細(xì)胞； d.新生腦SVZ內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量較成人多。,,4.新的神經(jīng)生物理念缺氧缺血后可激活SVZ內(nèi)前體細(xì)胞，加快增殖速度，使SVZ內(nèi)前體細(xì)胞數(shù)量增多。HI 損傷——SVZ前體細(xì)胞增生——新生神經(jīng)元增多——從SVZ移行至嗅球——白質(zhì)——損傷區(qū)此過程需神經(jīng)營養(yǎng)因子，間質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1),細(xì)胞外基質(zhì)參與。,,5.缺氧缺血后腦的自身修復(fù)

14、HI 后第三天開始,持續(xù)一周,損傷區(qū)周圍神經(jīng)干細(xì)胞大量增生；SVZ內(nèi)前體細(xì)胞也大量增加,分化為神經(jīng)元和少膠質(zhì)細(xì)胞；損傷后數(shù)周至數(shù)月,SVZ前體細(xì)胞池擴(kuò)大,產(chǎn)生新的細(xì)胞代替受損的細(xì)胞。,今后研究進(jìn)展的設(shè)想,1.組織全國性或跨國性多中心協(xié)作2.產(chǎn)兒協(xié)作，在產(chǎn)程中及早發(fā)現(xiàn)缺氧性腦損傷的金指標(biāo)，及時結(jié)束分娩；3.根據(jù)新的神經(jīng)生物學(xué)理念，研究有發(fā)展前景的神經(jīng)保護(hù)藥，開發(fā)細(xì)胞學(xué)治療；4.繼續(xù)研究亞低溫治療，以及亞低溫合并藥物治療的療效研究

15、。,國外正在研究的有潛在前景的神經(jīng)保護(hù)藥,1.紅細(xì)胞生成素 8.左乙拉西坦2.別嘌醇 9.大麻素 10.興奮性氨基酸拮抗劑3.氙11，氧自由基清除劑 11.氧自由基清除劑4.褪黑素5.N-乙酰半胱氨酸6.a2-腎上腺