對(duì)抗copd治療的新靶點(diǎn)、新思路

1、1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肺功能改變的自然進(jìn)程,不吸煙者,吸煙者,2,遺傳因素影響肺功能的下降,Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 61-68,3,吸煙和其他致炎物質(zhì),蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺氣腫),粘液過(guò)度分泌,,,,CD8+ 淋巴細(xì)胞,,,肺泡巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,,,纖維化(

2、阻塞性細(xì)支氣管炎),,成纖維細(xì)胞,,,,,單核細(xì)胞,,中性粒細(xì)胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,COPD病理生理機(jī)制,老化,遺傳,4,吸煙和其他致炎物質(zhì),蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺氣腫),粘液過(guò)度分泌,,,,CD8+ 淋巴細(xì)胞,,,肺泡巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,,,纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎),,成纖維細(xì)胞,,,,,單核細(xì)胞,,中性粒細(xì)胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,C

3、OPD現(xiàn)有藥物的治療靶點(diǎn),氧療戒煙（NRT、Varenicline）,祛痰藥物,支氣管擴(kuò)張劑,糖皮質(zhì)激素,5,COPD治療的瓶頸,目前對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍很模糊重視肺實(shí)質(zhì)改變，輕氣道病變藥物治療尚無(wú)突破性進(jìn)展尚無(wú)藥物被證實(shí)能阻止疾病進(jìn)展或降低死亡率 科學(xué)家們對(duì)尋找COPD的治療新靶點(diǎn)和新藥物之努力從未停止過(guò)…,CHEST 2008;134:1278–1286,6,吸煙和其他致炎物質(zhì),蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺

4、氣腫),粘液過(guò)度分泌,,,,CD8+ 淋巴細(xì)胞,,,肺泡巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,,,纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎),,成纖維細(xì)胞,,,,,單核細(xì)胞,,中性粒細(xì)胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,正在開(kāi)發(fā)中藥物的治療靶點(diǎn),抗蛋白酶NE抑制劑MMP-9抑制劑,戒煙藥,新型支氣管擴(kuò)張劑,炎癥介質(zhì)拮抗劑,維A酸干細(xì)胞,逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗,廣譜抗炎藥,7,新型戒煙藥,8,,nAcc= Nucleus Accumbe

5、ns. Adapted from Picciotto et al. Nicotine Tob Res. 1999;1:S121-S125.,尼古丁的中樞作用機(jī)制,尼古丁在中樞神經(jīng)主要與位于腹側(cè)核 (VTA)的包含尼古丁乙酰膽堿受體受體的?4?2亞單位結(jié)合,尼古丁在VTA與?4?2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合, 在伏核(nAcc) 產(chǎn)生多巴胺（DA），產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng),9,新型支氣管擴(kuò)張劑,10,改良的β2受體激動(dòng)劑,長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑：每日

6、使用一次茚達(dá)特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)茚達(dá)特羅：有效的小氣道擴(kuò)張劑支氣管擴(kuò)張作用超過(guò)24小時(shí)起效迅速無(wú)明顯副作用或耐藥現(xiàn)象,長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的主要手段改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴(kuò)張劑,CHEST 2008;134:1278–1286,11,茚達(dá)特羅擴(kuò)張小氣道，快速起效,在人肺切片中，使用卡巴膽堿收縮小氣道，然后給予茚達(dá)特羅等4種藥物，評(píng)估起效速

7、度沙丁胺醇、福莫特羅和茚達(dá)特羅的起效時(shí)間分別為1.6、2.0和3分鐘，顯著快于沙美特羅（6.6分鐘）（P<0.05）,時(shí)間（小時(shí)）,氣道管腔面（最大擴(kuò)張的比例%）Airway lumen surface（% maximal relaxation）,J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:270–275,沙美特羅,,福莫特羅,茚達(dá)特羅,沙丁胺醇,,4種藥物擴(kuò)張小氣道的起效速度,12,茚達(dá)特羅有效擴(kuò)張小氣道,給

8、藥后第4、6小時(shí)，茚達(dá)特羅的擴(kuò)張效果顯著優(yōu)于沙美特羅茚達(dá)特羅對(duì)小氣道的擴(kuò)張作用可持續(xù)24小時(shí),時(shí)間（小時(shí)）,對(duì)照組茚達(dá)特羅福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇,氣道管腔面（治療前比例%）Airway lumen surface（% pre-treatment）,J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:270–275,*與安慰劑比較P<0.05；#與沙美特羅比較，P<0.05,4種藥物擴(kuò)張小氣道的持續(xù)時(shí)

9、間,13,吸入型抗膽堿能藥,噻托溴銨：吸入型（每日一次）抗膽堿能藥COPD治療的重要進(jìn)展長(zhǎng)效吸入型毒蕈堿拮抗劑（開(kāi)發(fā)中）阿地溴銨(aclidinium bromide)格隆溴銨(glycopyrrolate)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與長(zhǎng)效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)可互相疊加正在開(kāi)發(fā)：聯(lián)合吸入制劑、二者偶聯(lián)的單分子藥物,CHEST 2008;134:1278–1286,14,其它潛在支氣管擴(kuò)張劑,鉀通道開(kāi)放劑離體試驗(yàn)可

10、擴(kuò)張人支氣管Rho激酶抑制劑肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑直接平滑肌肌球蛋白抑制劑,CHEST 2008;134:1278–1286,15,廣譜抗炎藥物,16,磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑,PDE4：中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的最主要PDE選擇性PDE4抑制劑：羅氟司特(roflumilast)口服：可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量。因耐受性問(wèn)題，使用劑量有限,CHEST 2008;134:12

11、78–1286,17,羅氟司特可降低COPD患者痰液中炎性細(xì)胞數(shù)量,與安慰劑相比，羅氟司特可顯著降低COPD患者痰中的嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量,Thorax 2007;62:1081–1087,,,升高,下降,總體細(xì)胞計(jì)數(shù),嗜酸粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,絕對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)（與基線相比的變化(%),,安慰劑羅氟司特,,一項(xiàng)交叉研究，入選38例COPD患者，隨機(jī)分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。,安慰劑和羅氟司特

12、組痰液中細(xì)胞的計(jì)數(shù),18,羅氟司特可改善COPD患者肺功能,與安慰劑相比，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能,Thorax 2007;62:1081–1087,,,改善,惡化,治療前FEV1,治療后FEV1,FEV1（與基線相比的變化(ml),,安慰劑羅氟司特,,一項(xiàng)交叉研究，入選38例COPD患者，隨機(jī)分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。,安慰劑和羅氟司特組肺功能比較,19,NF-κB抑制劑,核因

13、子(NF)-κB調(diào)節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-α及其他炎癥細(xì)胞因子、MMP9的表達(dá)。COPD患者巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中NF-κB處于被激活狀態(tài)抑制NF-κB的作用有多種途徑，而NF-κB激酶2 (IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多種IKK2抑制劑正處于開(kāi)發(fā)狀態(tài)，尚未用于COPD患者疑慮：長(zhǎng)期抑制NF-κB是否導(dǎo)致免疫功能受損,CHEST 2008;134:1278–1286,20,磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑

14、,PI3K通過(guò)脂類第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，包括固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)PI3K-γ抑制劑可能有抗炎癥作用PI3K-γ亞型參與中性粒細(xì)胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因?qū)е轮行粤＜?xì)胞遷移和活化能力下降、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能受損PI3K-δ與炎癥基因表達(dá)有關(guān)幾種PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制劑正在研發(fā)中,CHEST 2008;134:1278–1286,21,過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）激活劑,PPAR屬類固

15、醇受體超家族，亞型α、γ和δ表達(dá)廣泛PPAR-α和 PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用PPAR-γ激動(dòng)劑，如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)可抑制單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡提示它們可能有抗COPD炎癥作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表達(dá)下調(diào),且與肌無(wú)力有關(guān)提示PPAR-α激動(dòng)劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無(wú)力,CHEST 20

16、08;134:1278–1286,22,蛋白酶拮抗劑,23,開(kāi)發(fā)思路,具有彈性蛋白水解活性的金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)是藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用可能需要開(kāi)發(fā)亞型選擇性藥物，或采用吸入給藥,CHEST 2008;134:1278–1286,24,MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止小氣道增厚,AZ11557

17、272（ MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能防止暴露于煙草煙霧超過(guò)6個(gè)月的豚鼠的小氣道增厚,安慰劑,煙草,煙草+AZ11557272,給藥6個(gè)月后各組動(dòng)物平均氣道厚度,氣道厚度（微米）,Thorax 2007;62：706-713,*與安慰劑組相比，P<0.05,,25,MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止肺氣腫,AZ11557272（ MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能顯著減少暴露于煙草煙霧超過(guò)6個(gè)月的豚鼠的肺總量增

18、加,Thorax 2007;62：706-713,,26,J Appl Physiol, 2007, 102: 200-206J Appl Physiol, 2007,102: 1632-1639,MMP真的是COPD的“元兇”?,27,炎癥介質(zhì)拮抗劑,28,脂質(zhì)拮抗劑,COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4 (LTB4)含量增加LTB4可趨化中性粒和淋巴細(xì)胞目前已有的針對(duì)LTB4主要受體——LTB4受體1(BLT1)的

19、拮抗劑在臨床試驗(yàn)中均無(wú)療效理論上，5-脂氧合酶抑制劑能阻斷內(nèi)源性LTB4產(chǎn)生開(kāi)發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑困難,CHEST 2008;134:1278–1286,29,細(xì)胞因子抑制劑,腫瘤壞死因子(TNF)-α是COPD的一種關(guān)鍵介質(zhì)英夫利西(抗TNF-α單抗)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和哮喘患者有效，但治療COPD效果不顯著研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴(yán)重肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)升高研究中的細(xì)胞因子靶點(diǎn)：白介素(

20、IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受體抗體tocilizumab，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效,但尚未研究對(duì)COPD的療效,CHEST 2008;134:1278–1286,30,趨化因子拮抗劑,CXC配體(CXCL)8的阻斷抗體可輕微改善COPD的呼吸困難癥狀CXCR1/2 拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內(nèi)毒素后出現(xiàn)的肺內(nèi)中性粒細(xì)胞炎癥COPD患者體內(nèi)的CXCR3配體CXCL9、10和11水平均升高，且表達(dá)CX

21、CR3的T細(xì)胞數(shù)量增加提示，CXCR3可能成為新的藥物靶點(diǎn)COPD患者體內(nèi)CCL5水平升高，CCR5拮抗劑已用于治療艾滋病，有望在COPD患者中進(jìn)行檢測(cè),CHEST 2008;134:1278–1286,31,趨化因子拮抗劑,,CHEST 2008;134:1278–1286,32,趨化因子與COPD的關(guān)系絕非簡(jiǎn)單!,,33,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）抑制劑,TGF-β可能在COPD患者FEV1和活動(dòng)能力進(jìn)行性下降中起關(guān)鍵作用

22、氧化應(yīng)激狀態(tài)或吸煙時(shí),TGF-β被激活；COPD患者小氣道內(nèi)TGF-β相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)TGF-β受體酪氨酸激酶(激動(dòng)素受體樣激酶5)的小分子抑制劑SD-280已被開(kāi)發(fā)，在哮喘模型中證實(shí)能抑制氣道纖維化,CHEST 2008;134:1278–1286,34,肺 再 生,35,維A酸,維A酸的作用肺臟發(fā)育過(guò)程中增加肺泡分隔逆轉(zhuǎn)彈性蛋白酶處理導(dǎo)致的組織學(xué)和生理學(xué)變化（僅在大鼠和小鼠中證實(shí)）人類6歲肺泡形成已停止，因此對(duì)于肺氣腫是

23、否可逆尚存爭(zhēng)議臨床研究：全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個(gè)月后，臨床指標(biāo)、患者健康狀態(tài)或CT掃描均無(wú)任何改善,CHEST 2008;134:1278–1286,36,干細(xì)胞,人胚胎干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，后者可修復(fù)損傷肺泡。成人骨髓干細(xì)胞可能也適合肺部定植干細(xì)胞修復(fù)肺損傷的顧慮技術(shù)上：如何把干細(xì)胞移植到肺泡風(fēng)險(xiǎn)：癌癥或畸胎瘤,CHEST 2008;134:1278–1286,37,逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗,38

24、,染色體結(jié)構(gòu)變化與基因表達(dá),CHEST 2006;129:151–155,39,提示：提高HDAC2表達(dá)和活性，以逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗可能是一種新的治療策略,CHEST 2006;129:151–155,40,茶堿,口服低劑量茶堿?肺泡巨噬細(xì)胞中HDAC2表達(dá)增加?皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性可能恢復(fù)茶堿的作用機(jī)制似乎并不依賴于PDE抑制提示：探索茶堿對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)性的重建機(jī)制，進(jìn)而規(guī)避茶堿本身副作用和藥物相互作用,CHEST 2008;1

25、34:1278–1286,41,抗氧化劑,COPD患者體內(nèi)氧化壓力增加，病情急性加重時(shí)更明顯氧化應(yīng)激抑制HDAC2活性和表達(dá)，患者對(duì)皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)性降低抗氧化劑有可能逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗，但基于谷胱甘肽的抗氧化劑相對(duì)較弱，且會(huì)被氧化應(yīng)激滅活更強(qiáng)更穩(wěn)定的抗氧化劑超氧化物歧化酶類似物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫氧化酶抑制劑,CHEST 2008;134:1278–1286,42,大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類藥物似可抑制NF-κB和其