胃癌全身治療的新思路

1、流行病學,Data source: GLOBOCAN 2012,胃癌主要治療手段,局部治療,治療策略,免疫治療,胃癌化療藥物的發(fā)展,,NCCN胃癌化療重要依據(jù),新輔助化療：MAGIC in NEJM (Cunningham,2006)術后輔助化療：ACTS-GC(S-1), CLASSIC(XELOX)術后化放療：INT116(SWOG9008)進展期或轉移性治療:紫杉類：TAX V325；OXA/CAPE：REAL2，ML17

2、032(韓國)IRI的應用:TAXV306, FFCD9803；S1的應用：SPIRITS, FLAGS, START靶向藥物：曲妥珠單抗: ToGA；雷莫蘆單抗: REGARD, RAINBOW; 阿帕替尼,胃癌新輔助化療,ECF：MAGIC DDP+5FU: 一項法國III期臨床研究,MAGIC :奠定可切除胃癌新輔助化療地位,主要研究終點：OS次要研究終點：PFS，降級評估,可切除的胃腺癌或胃食管結合部癌或低

3、位食管癌患者（n=503）,3周期ECF+手術+3周期ECF（n=250）,單純手術（n=253）,R,Cunningham et al, NEJM, 2006,MAGIC:新輔助化療顯著延長總生存（OS）,5年生存率38%VS23%,MAGIC研究重要性：,MAGIC研究奠定了圍手術期化療在局部進展期胃癌中地位,5年生存率從23%上升至38%對于局部進展期胃癌患者，圍手術期化療可以實現(xiàn)腫瘤降期，提高手術切除率，減少術后復發(fā)轉

4、移，延長患者生存期，減少圍手術期并發(fā)癥等尤其適用于年輕，PS評分好，胃食管結合部胃癌（EGJ）推薦ECF(1類)及其衍生方案(2A類)作為圍手術期化療方案,法國FFCD多中心III期臨床研究：,CF用法：DDP 100mg/m2, d1; 5FU civ, 800mg/m2/d, d1-5; q28d,主要研究終點：OS次要研究終點：PFS,可切除的胃食管結合部癌或低位食管癌患者（n=224）,2-3周期CF+手術+3-4周期C

5、F（n=113）,單純手術（n=111）,R,Ychou M et al, JCO, 2011,法國FFCD多中心III期臨床研究：,Overall survival,Relapse-free survival,新輔助治療組較單純手術 OS和DFS 顯著延長,,圍手術期化療ECFECF衍生方案DDP+5FU,新輔助5-Fu、奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）對比表柔比星，順鉑和5-Fu（ECF）在局部進展，可切除的胃癌和GEJ的病

6、理學反應,FLOT4 III 期研究中部分數(shù)據(jù)（進行中）,FLOT：多西50mg/m2/d1; 5FU 2600mg/m2/d1; LV200mg/m2/d1，奧沙85mg/m2/d1,q14ECF (X):表柔50mg/m2/d1; 5FU 200mg/m2/d1（希羅達1250mg/m2/d1-14）順鉑60mg/m2/d1,q21,主要研究終點： R0切除率次要研究終點：pCR、腫瘤組織分級改變,胃、胃食管結合腺癌，T2-4

7、和/或 N+（n=714）,4周期FLOT+手術+4周期FLOT,3周期ECF（X）+手術+3周期ECF（X）,R,2015，ASCO,FLOT4 III ：FLOT比EC/XF病理緩解率更高,,,11.6,,14.1,,胃癌術后輔助化療,術后輔助S-1單藥：ACTS-GC 術后輔助XELOX聯(lián)合：CLASSIC 術后輔助放化療：INT0116，ARTIST,胃癌術后輔助化療背景,胃癌手術切除后復發(fā)率高（40%-80%）輔助化療

8、旨在減少復發(fā)率；然而目前沒有普遍接受的輔助化療方案INT-0116和MAGIC分別表明術后放化療和圍手術期化療具有生存獲益在亞洲，有醫(yī)生認為這些研究中手術做的不夠徹底,手術技術,D2切除術是亞洲胃癌治療的標準，最近也被推薦用于歐洲INT-0116和MAGIC試驗未強制進行D2切除許多專家認為D2切除術并不需要術后放療和圍手術期化療在CLASSIC研究之前，只有S-1顯示在D2切除后進行輔助化療可明顯獲益，但單藥化療效果仍受質疑

9、,NCCN指南英文版：術后輔助化療,,術后輔助化療5FUXELOXXELODA+DDP,ACTS-GC:手術vs術后+S-1單藥輔助化療,分層因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期,主要研究終點：OS次要研究終點：RFS，安全性,II期和III期進行D2根治術的胃癌患者（n=1059）,手術+S-1組（n=529）,單純手術組（n=530）,R,Sakuramoto S ,NEJM,2007,S-1用法：術

10、后6周內(nèi)開始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年,ACTS-GC:,Overall survival,Relapse-free survival,,,S-1術后輔助化療較單純手術OS和RFS均有延長,ACTS-GC亞組分析：,II期患者OS和RFS明顯延長,ACTS-GC亞組分析：,IIIA期患者OS和RFS明顯延長,ACTS-GC亞組分析：,IIIB期患者OS和RFS明顯延長，但無統(tǒng)計差異,ACTS-GC亞組分析：,,,,

11、,,,,ACTS-GC意義：,中國NCCN指南推薦S-1單藥用于術后輔助化療（2類推薦） 適應癥：僅適用于D2根治術后患者適于根治術后II期或IIIA期患者；對于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者質疑：對于III期患者S-1單藥是否足夠？局限于日本的研究，其他地區(qū)尚無數(shù)據(jù),來自包括中國，臺灣，韓國在內(nèi)的35個亞洲腫瘤中心的多中心開放型III期臨床試驗,CLASSIC:術后輔助XELOX組vs手術組,分層因素：

12、地區(qū)，年齡，性別，體重分期，分級，部位，淋巴結狀況,主要研究終點：3年DFS次要研究終點：OS，ORR，安全性,II期和IIIB期進行D2根治術的胃癌患者（n=1035）,手術+XELOX組（n=520）,單純手術組（n=515）,R,Sung Hoon Noh, Lancet Oncol,2014,XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14; OXA130mg/m2，d1；q3w共半年,CLA

13、SSIC:,P<0.0001，HR0.58,采用XELOX輔助化療顯著降低胃癌術后復發(fā)風險43%,XELOX組較單純手術組DFS顯著延長,CLASSIC: XELOX組較單純手術組OS顯著延長,P=0.0015，HR0.66,采用XELOX輔助化療顯著降低胃癌術后死亡風險34%,CLASSIC亞組分析：各類人群均有獲益,,,,,,III期a,b亞組和65歲以上老年亞組皆有顯著的生存獲益,CLASSIC意義：,CLASSIC研究達

14、到研究終點，結果優(yōu)于實驗設計預期XELOX組3年DFS顯著高于觀察組，降低復發(fā)風險42%XELOX組5年OS高于觀察組，降低死亡風險34%亞組分析顯示XELOX可使胃癌術后各類人群獲益，無論是年齡或分期，XELOX組的DFS顯著延長，尤其是III期和高齡患者結合ACTS-GC及CLASSIC研究證實S-1和XELOX方案是目前胃癌術后化療的最具循證醫(yī)學支持的方案,,胃癌輔助化療適合人群,R0切除有淋巴結轉移者或T3/4者根治術

15、后應輔助化療T1/2N0M0一般情況下不進行術后輔助化療T2N0M0患者具有高危因素行術后輔助化療：病理類型差、分化程度差、淋巴管、血管、神經(jīng)受侵，年齡小于50歲，或淋巴結清掃數(shù)目<15枚任何R1、R2、M1均應行解救性化療輔助化療看四點：T2(高危)以上，N（+）、M（1）、R（陽性）,術后輔助化療開始時間：術后個臟器功能基本恢復正常，應盡早進行，最好在4-6周開始，不宜超過8-12周；如超過3月再進行輔助化療可能難以

16、帶來生存益處手術分期越晚、淋巴結清掃不徹底、高危因素越多，術后輔助化療宜采取聯(lián)合化療還需結合術后體力恢復情況、年齡和伴隨基礎疾病來進行選擇：如分期較早、高齡、體質差、營養(yǎng)攝入不足而又輔助化療適應癥，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥,,,術后輔助化療基本原則,INT0116：術后放化療vs單純手術,54%D0，36%D1，10%D280%胃遠端，20%賁門69%T3-4，85%淋巴結陽性,胃或胃食管結合部腺癌，IB-IV期，R0切除術

17、后3-6w，PS評分0-2分，臟器功能正常（n=559）,術后CF/5FU化療同步放療（n=282）,單純手術組（n=277）,R,Macdonald JS, NEJM, 2001,同步放化療用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放療180cGy/d，共4500cGy；化療在放療前4天，后3天及放療期間（5/7d）,術后輔助放化療較單純手術OS和RFS顯著提高,INT0116：術后放化療vs單純手術,INT0116亞組

18、分析：彌漫型較少獲益傾向,,,,,,,INT0116解讀：,術后放化療目的：減少局部復發(fā)D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術后局部復發(fā)并非是主要的遠期生存影響因素，術后放化療是否會改善D2根治術后患者的遠期生存有待探討,ARTIST研究設計,XP,XP,XP,XP,XP,XP,XP,XRT,XP,XP,,XP,,XP組（6周期XP）,XPRT組 (2XP/XRT/2XP),X: 卡培他濱，2000 mg/m2/

19、d, D1-14P: 順鉑，60 mg/m2,D1XRT: 卡培他濱1650 mg/m2/d，每日一次；同步5周45Gy放療,1. Lee J, J Clin Oncol 2011.2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,分層因素：疾病分期手術類型（全胃切除術 V 胃次全切除術）,主要研究終點：3年DFS,D2根治術胃腺癌患者 AJCC分期 Ib－IV(M0)（n=458

20、）,R,,ARTIST:,1. Lee J, J Clin Oncol 2011(2014年更新).2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,DFS,OS,,,D2根治術后輔助放化療不能改善患者的DFS和OS,,ARTIST亞組分析：根據(jù)淋巴結狀態(tài)分層,396例淋巴結陽性的患者，兩組3年DFS率有統(tǒng)計學差異（XPRT組 76％ vs XP組72％，p=0.04）,2014 ASCO O

21、ral Abstract Session Abs. 4008.,,ARTIST亞組分析：根據(jù)Lauren分型分層,163例腸型患者，兩組3年DFS率有統(tǒng)計學差異（XPRT組 94％ vs XP組83％，p=0.01）,2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,ARTIST解讀：,INT0116：D0或D1切除術后患者，術后輔助放化療有助于改善生存期ARTIST：D2根治術后輔助放化療不能改善

22、患者的DFS和OS計劃中的亞組分析：放療對于進行D2根治術且LN＋的患者有潛在的生存獲益；不能排除放療對于腸型胃癌有生存獲益,晚期胃癌的治療,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,晚期胃癌的

23、一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,ToGA：HER2陽性晚期胃癌的一線治療,主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動力

24、學,*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判別來選擇Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治療,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組,,晚期胃癌的一線治

25、療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),TAX V325: 比較晚期胃癌患者DCF與CF一線治療的國際多中心III期研究,三藥,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,V325 研究確認了紫杉類藥物在胃癌中的地位,*

26、3-4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應75％的血液學毒性反應中30％伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱,Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,三藥,DCF：Ｄ75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1

27、-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5,來自中國的數(shù)據(jù)：DCF一線治療中國晚期胃癌患者較CF顯著改善轉歸,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,三藥,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1

28、+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,REAL-2：ECF的改良,主要終點：對卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進行非劣性比較,三藥,REAL-2：卡培他濱組的總生存與5-FU組相當EOX組的總生存明顯高于ECF組,Cunningham D, et al. N Engl J

29、Med 2008; 358:36-46.,奧沙利鉑可替代順鉑，卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存,三藥,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,,,ML17032：XP vs. FP一線治

30、療晚期胃癌,主要終點：XP方案的無進展生存期(PFS)不亞于FP方案,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,兩藥,ML17032：XP vs. FP – DFS/OS,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,兩藥,REAL-2 & ML17032薈萃分析：卡培他濱顯示生存獲益,Okines AFC, et al. Ann Onco

31、l 2009; 20:1529-1534.,兩藥,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,SPIRITS：替吉奧聯(lián)合順鉑的一線治療,主要終點：OS次要終點：PFS, TTF, 有效率, 安全性,兩藥,SPIRITS：替吉奧+順鉑較替吉奧單藥顯著延長OS，降低死亡風險,替吉奧聯(lián)合順鉑組較替吉奧單藥組顯著提高客觀緩解率 (54% vs. 31%,P=0.002)替吉奧聯(lián)合順鉑較替

32、吉奧單藥降低23%死亡風險,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,兩藥,SPIRITS：替吉奧+順鉑較替吉奧單藥顯著延長PFS，降低進展風險,替吉奧聯(lián)合順鉑較替吉奧單藥降低43%進展風險,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,兩藥,START：替吉奧聯(lián)合多西他賽的一線治療,主要終點：OS次要終點：TTP, ORR, 安

33、全性,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：主要終點 - OS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,,,兩藥,START：PFS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：可評估疾病亞組的OS

34、&PFS (n=491),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：不可評估疾病亞組的OS&PFS (n=144),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奧聯(lián)合多西他賽在不可評估疾病亞組療效尤為明顯,兩藥,中國小劑量多西他賽聯(lián)合替吉奧的單中心研究,37例患者至少完成1個周期化療累計共完成211個周期化療

35、中位治療周期數(shù)為6(3～14)中位隨訪時間為12個月(5～24個月),李倩等.中國癌癥雜志 2012; 22(8):595-600.,小劑量多西他賽聯(lián)合標準劑量替吉奧一線治療晚期胃癌療效令人滿意，不良反應多為輕度，給藥方便，是值得推廣和嘗試的有效胃癌姑息化療方案,中國小劑量多西他賽聯(lián)合替吉奧的單中心研究,*淋巴結或腹膜；**盆腔、肺、骨等李倩等.中國癌癥雜志 2012; 22(8):595-600.,組織學證實的局部晚期不能手術、

36、復發(fā)或轉移的胃腺癌未接受過化療或(新)輔助化療結束超過6個月出現(xiàn)進展(應用卡培他濱或紫杉類藥物需停藥超過1年)未使用過多西他賽或S-1ECOG評分≤2分預期壽命≥3個月無吞咽困難、消化道梗阻、消化道活動性出血、穿孔等，口服化療藥物無禁忌；各重要臟器功能正無其他腫瘤或同時使用其他抗腫瘤藥物,多西他賽40mg/m2 d1 IV + 替吉奧 80 mg/m2第1～14天 PO, q21d, N=40,低劑量多西他賽聯(lián)合S-1一線治

37、療晚期胃癌：療效、毒性及潛在的預測因素,基線DPD水平與患者的手足毒性程度相關，與療效無相關因素,Cui Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71(1):145-152.,薈萃分析：與5FU相比，S1具有生存獲益,S-1為基礎的方案比較5-FU為基礎的方案，死亡風險下降13％,Huang J, et al. Med Oncol 2011; 28(4):1004-1011.,晚期胃癌的一

38、線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,法國多中心III期臨床研究: FFCD 03-07,主要研究終點: 第一次治療失敗時間(TTF1)次要終點PFS, OS (TTF 2) 毒性ORR, QoLQ

39、LQC30 and STO-22,A: ECX直至疾病進展; FOLFIRI 二線治療,B: FOLFIRI 直至疾病進展 ; ECX 二線治療,從隨機到1/進展 2/治療干預 3/死亡,,ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m² (15 min), cisplatin 60 mg/m² (1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m² x 2/day; D1 =

40、D21Cumulated dose of epirubicin < 900 mg/m² (max 18 cures)FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m² (90 min) + LV 400 mg/m² (2 hrs), 5-FU b 400 mg/m², 5-FU ci 2400 mg/m² (46 hr). D1 = D14,Guimbaud

41、R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,分層因素:可測量病灶WHO PS評分 0-1 or 2既往是否接受化療是否有胃炎病史腫瘤發(fā)生部位臨床研究中心,R,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,TTF,Mos,0,4,8,12,16,20,24,28,32,Log-rank P = .008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77(95% CI: 0.63-0.94),EC

42、X 一線: 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一線 : 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68),ECX,209,108,33,8,4,2,1,1,1,FOLFIRI,207,123,50,19,6,3,2,1,0,OS:ECX 一線: 9.49 mFOLFIRI 一線: 9.72 m,,FOLFIRI毒性更低,=,Guimbaud R, et al. ESMO 2010.

43、Abstract 8010.,FFCD 03-07:TTF1 FOLFIRI較ECX高效低毒，OS無差別,晚期胃癌一線治療新探討,JACCRO GC-06TRIO-013/LOGiCMETGASTRIC,（JACCRO GC-06）：曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥治療晚期胃癌老年患者，多中心、II期臨床研究,研究設計,S-1劑量根據(jù)BSA調整，D1-28：BSA < 1.25 m2：80mg1.25 m2 ≤ BSA &l

44、t; 1.5 m2：100mg1.5 m2 ≤ BSA：120mg曲妥珠單抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要終點：ORR（統(tǒng)計學假設期望的ORR為35％）次要終點：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基線特征,研究結果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究

45、結論,研究達到主要重點，ORR為40％，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥有望為HER2陽性晚期胃癌老年患者帶來生存獲益研究方案的安全性可管理，對于HER2陽性晚期胃癌老年患者或許是較好的方案后續(xù)結果（OS、PFS、TTP）將于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-h

46、oc分析,主要終點：OS次要終點：PFS、安全性,OS結果陰性：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 個月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492,雖然未達到主要終點，但發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中療效似乎更佳，通過年齡及人群分析，尋找適合人群,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-hoc分析,各年齡組，亞洲人群PFS及OS均有改善小于60

47、歲的患者改善最明顯,OS,PFS,亞洲,其他,亞洲,其他,不良事件,TRIO-013/LOGiC研究提示,對于亞洲患者，在不同的年齡亞組中，OS及PFS均有改善；對于其他地區(qū)患者，<60歲人群存在OS及PFS的改善由于其他地區(qū)老年患者（≥60歲）的OS及PFS較低，影響了全組數(shù)據(jù)3/4級不良事件發(fā)生率在各組間并未出現(xiàn)顯著改變可以考慮對于亞洲患者進行CapeOx聯(lián)合LAP的相關研究,Manish A. Shah, et al.

48、 2015 ASCO GI Abs4012,METGASTRIC：FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌，隨機、III期臨床研究,主要終點：ITT人群及MET陽性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強）的PFS次要終點：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,,主要終點——PF

49、S,*IHC以50%為截點,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,,次要終點——OS*,截止到2014.1.29，OS最終分析顯示Onartuzumab組有34名患者(占54.8%)，對照組有30名患者(占49.2%)死亡。MET陰性亞組中， OS的HR為1.09(95%CI 0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab組ORR為60.5%(26/43，4例CR)，安慰劑

50、組為57.1%，(24/42，1例CR)。,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,安全性,治療相關AE報導率在Onartuzumab組患者中為100%，安慰劑組為93.3%≥3級AE發(fā)生率兩組分別為88.3%和78.3%，SAE兩組分別為55%和40%兩組分別有53.3%和33.3%的患者因為AE退出試驗Onartuzumab組更常見（差異≥5% ）的3-5級AE包括：中性粒細胞減

51、少（58% VS 45%），血小板減少（10% VS 3%），外周性水腫（10% VS 0%），肺栓塞 （7% VS 2%）,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,研究結論,在非選擇人群及MET陽性人群中，Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6并未提高轉移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性與以往的研究類似， 其AE包括：水腫，靜脈血栓栓塞等。 Ona

52、rtuzumab組因AE導致治療中止相比安慰劑組更常見,晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過的藥物及當時的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過的藥物及當時的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer

53、 Version 2. 2013.,REGARD： Ramucirumab+BSC vs. 安慰劑+BSC治療經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進展的轉移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,PL：安慰劑,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,REGARD：Ramucir

54、umab組OS顯著延長,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,Ramucirumab － RAINBOW研究,ClinicalTrials.gov. NCT01170663.,主要研究終點：總生存期,國際，III期，隨機，雙盲研究Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進展的轉移性胃食管結合部或胃腺癌的療效,在RAINBOW研究中，RAM聯(lián)合紫杉

55、醇（PTX）在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進展的轉移性胃食管結合部或胃腺癌（mGC）患者中顯示出OS,PFS及ORR的獲益,晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過的藥物及當時的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶或鉑類或伊立替康單藥二線治療晚期胃癌均有獲益,伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療

56、效,RD=緩解持續(xù)時間；TTF=至治療失敗時間Wesolowski R, et al. Lancet Oncol 2009; 10:903-912.,晚期胃癌三線治療：積極探討阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究,隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計,分層因素：根據(jù)受試者轉移臟器數(shù)≤2個，>2個,主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活質量評分（QoL

57、)；安全性 （Safety),R,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者,FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個月 (P=0.0149),FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者mOS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstra

58、ct #4003,阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者mPFS(FAS集),FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P<0.0001）,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者mPFS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P <0.0001）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼組

59、有效控制腫瘤進展,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,治療晚期胃癌III期研究療效小結,阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的無進展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組,INTEGRATE：瑞格非尼治療一

60、、二線失敗晚期胃癌患者隨機、II期、雙盲、安慰劑對照研究,主要終點：PFS次要終點：OS,160mg REG組和安慰劑（PBO）組，給藥方案d1-21，每28天重復，直至疾病進展（PD）或不良反應無法耐受,ASCO 2015.Abstract #4003,INTEGRATE：瑞格非尼治療一、二線失敗晚期胃癌患者隨機、II期、雙盲、安慰劑對照研究,,韓國REG的療效明顯優(yōu)于ANZ/Canada（HR 0.12 vs 0.61，P=0.0

61、009），本項研究中，對大部分患者，REG能夠有效地延長的PFS，但在OS上無顯著優(yōu)勢。REG的療效具有地區(qū)差異，但REG在所有地區(qū)及亞組中均是有效的REG耐受性良好，且毒副反應在預期的范圍內(nèi)。,晚期胃癌生存期不斷延長,總結：挑戰(zhàn)與機遇并存,胃癌的治療方案總類繁多，但至今沒有出現(xiàn)令人信服的“金標準”，這既為我們提出了挑戰(zhàn)，又為我們帶來了發(fā)展的機遇！隨著第三代新藥及靶向藥物的不斷完善，相信輔助化放療與新輔助化放療的進一步探索會給胃-食管