從指南更新看非典型病原體地位

1、從指南更新看非典型病原體的地位,L.CN.MKT.GM.04.2016.5368,非典型肺炎,定義：最早提出是在抗生素初期年代，發(fā)現(xiàn)部分肺炎對青霉素和磺胺無效，于是把這些對抗生素治療無效的肺炎稱為非典型肺炎。其病原體稱為非典型病原體非典型病原體能引起人呼吸道感染，但既不能通過革蘭染色被發(fā)現(xiàn)，也不能利用常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)基培養(yǎng)的一類微生物，包括肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌、病毒等引起，在社區(qū)獲得性肺炎中占有重要的地位,1.汪復(fù),等.實用

2、抗感染治療學(xué).第2版.北京.人民衛(wèi)生出版社.2012,625-627.2.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,,,Nocard和Roux首先分離出支原體,Dienes發(fā)現(xiàn)其致病作用,Eaton最早發(fā)現(xiàn)肺炎支原體,,,,確定其主要導(dǎo)致人呼吸道感染，稱為肺炎支原體,,1965年從結(jié)膜和1983年從咽部分離出菌株TW-183T和AR-39，最開始命名為TWAR,,,1986年認(rèn)識到其為一種呼

3、吸系統(tǒng)病原體，1989年正式命名肺炎衣原體,,,,,,1976年，美國費城退伍軍人會議中超過200人發(fā)生肺炎，首次發(fā)現(xiàn)致病原——肺炎軍團菌,,,2007年法國出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株,,,未發(fā)現(xiàn)耐藥株,非典型病原體的發(fā)現(xiàn),全球CAP中非典型病原體廣泛存在,Yu Y,et al.Biosci Trends.2016;10:7-13. GRACE LUI. Respirology. 2009 Nov;14:1098-105,非典型病原體肺炎臨

4、床特征,這三種病原體引起的肺炎具有許多共同特點：均通過呼吸道傳播，并可引起局部流行臨床癥狀缺乏特異性，常伴有肺外癥狀敏感抗生素均為大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類,支原體或衣原體肺炎更常見于無基礎(chǔ)疾病的青年患者，臨床癥狀通常相對較輕，而軍團菌肺炎患者通常病情較重，常需要住院甚至入ICU治療。,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,新版指南中CAP的診治思路：,新指南中對非典型病原體的臨床傾向性

5、判斷,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,新指南對非典型病原體經(jīng)驗性抗感染治療建議,新版指南中CAP的診治思路：,門診：門診輕癥CAP患者，盡量使用生物利用度好的口服抗感染藥物治療。建議口服阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸治療青年無基礎(chǔ)疾病患者或考慮支原體、衣原體感染患者可口服多西環(huán)素/米諾環(huán)素我國肺炎鏈球菌及肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，在耐藥率較低地區(qū)可用于經(jīng)驗性抗感染治療呼吸喹諾

6、酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏/不耐受患者的替代治療,新指南中的經(jīng)驗性抗感染治療原則：,住院：推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素/大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類與聯(lián)合用藥相比，呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少，且不需要皮試,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,支原體肺炎,肺炎支原體是臨床最常見的非典型病原體，體積介于病毒和細(xì)菌之間，無細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。支原體肺炎好發(fā)于夏末至初冬季

7、節(jié)，可通過飛沫傳播，可在家庭及學(xué)校等場所爆發(fā)流行發(fā)病。其所致肺炎多為輕至中度，有自愈性,Atkinson TP,et al.FEMS Microbiol Rev.2008 Nov;32(6)956-73,肺炎支原體是我國CAP重要病原體,,肺炎支原體是我國社區(qū)獲得性肺炎主要致病原在我國已經(jīng)完成的兩項全國多中心成人CAP調(diào)查中，肺炎支原體感染的比例分別達(dá)到了20.7%和38.9%,1.Liu YN.BMC Infect Dis.2009

8、,9_ 312.Tao LL,et al. Chin Med J (Engl). 2012;125(17):2967-2972.,我國肺炎支原體檢出率,1.Huang HH, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006. 25:369-74. 2.Liu YN.BMC Infect Dis.2009.9: 313.Lui G Respirology. 2009. 14:1098-105.

9、 4.Tao LL.Chin Med J (Engl). 2012,125:2967-72.5.Cao B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010.29:1443-8. 6.Liu YF.BMC Infect Dis.2013,13:309,,我國肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高,,我國成人CAP患者中分離

10、出的支原體對紅霉素的耐藥率達(dá)58.9%～71.7%，對阿奇霉素耐藥率為54.9%～60.4%,根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實驗操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；阿奇霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；四環(huán)素≤2μg/ml為敏感；莫西沙星≤0.5μg/ml為敏感；左氧氟沙星≤1μg/ml為敏感。,1.尹玉東等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36

11、:954-958 2.Cao B,et al.Clin Infect Dis,2010,51:189-194. 3.李曉明, 等.臨床內(nèi)科雜志,2014,31:113-115,肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的高耐藥率是我國CAP病原學(xué)有別于其他多數(shù)國家的特點之一,大環(huán)內(nèi)酯類耐藥支原體仍對四環(huán)素和喹諾酮敏感,根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實驗操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥

12、1μg/ml耐藥；阿奇霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；四環(huán)素≤2μg/ml為敏感；莫西沙星≤0.5μg/ml為敏感；左氧氟沙星≤1μg/ml為敏感。,53株肺炎支原體體外藥敏檢測結(jié)果,尹玉東等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36:954-958.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體感染發(fā)熱時間延長,我國研究顯示大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體感染的發(fā)熱時間延長，需要更長時間抗感染藥物治療,P =0.43,P =0.32,P =0.019,P =0.

13、002,日本研究顯示大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體總發(fā)熱時間和治療后發(fā)熱時間長于大環(huán)內(nèi)酯敏感支原體感染,1.Bin Cao et al .Clinical Infectious Diseases 2010; 51:189-94. 2.Suzuki S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:709-712.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體病原載量下降緩慢,N=9,大環(huán)內(nèi)酯敏感支原

14、體感染患者在接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后均于48h內(nèi)退熱，48h后病原載量顯著下降，并于治療結(jié)束時全部轉(zhuǎn)陰,采集鼻咽拭子進(jìn)行PCR檢測,耐藥支原體感染患者僅6/21人于48h內(nèi)退熱。15名未退熱患者病原載量顯著下降緩慢，更換米諾環(huán)素后患者均于48h內(nèi)退熱,N=15,耐藥支原體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h未退熱的患者（n=15）,Kawai Y, et al. Respirology. 2012 Feb;17(2):354-62.,耐藥支原

15、體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h未退熱的患者（n=15）,耐藥支原體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h內(nèi)退熱的患者（n=6）,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體病原載量下降緩慢,耐藥支原體感染患者接受大環(huán)內(nèi)酯治療后，僅2名患者病原載量于48h內(nèi)下降較明顯。盡管6名患者于48h內(nèi)退熱，但3人因咳嗽加重住院換用米諾環(huán)素治療。仍有4名患者在治療結(jié)束時病原未轉(zhuǎn)陰,Kawai Y, et al. Respirology. 2012 Feb;17(2):354-62.

16、,90%的患者在72h內(nèi)無發(fā)熱緩解(阿奇霉素 MIC ≥2 μg/mL)，并更換了抗菌治療方案,大環(huán)內(nèi)酯類藥物對紅霉素耐藥支原體效果不理想,1.Bin Cao,et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51:189–194 2.Matsubara K, et al. J Infect Chemother 2009;15:380–3.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體的治療成功率明顯降低,新指南推薦的支原體肺炎

17、的實驗室診斷方法及意義,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,我國學(xué)者證明：日本胸科協(xié)會JRS評分可輔助診斷支原體肺炎,非典型病原體臨床表現(xiàn)不典型，增加臨床非典型肺炎診斷難度，JRS評分系統(tǒng)基于臨床標(biāo)準(zhǔn)，有利于臨床醫(yī)生快速鑒別非典型病原體肺炎1靈敏度達(dá)88.7%， 特異性達(dá)77.5%,Yin YD,et al.Respirology.2012;17:1131-1136.,日本指南中

18、非典型病原體肺炎和細(xì)菌性肺炎鑒別標(biāo)準(zhǔn),肺炎支原體感染的治療,女 20歲 高熱、咳嗽伴呼吸困難1周血氣分析：Ⅰ型呼吸衰竭血常規(guī)：正常,痰PCR：支原體PCR陽性頭孢聯(lián)合阿奇治療無效莫西沙星治療2天體溫下降,肺炎支原體感染治療的新指南推薦意見,新版指南中CAP的診治思路：,多西環(huán)素；米諾環(huán)素；左氧氟沙星；莫西沙星,大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用可參考當(dāng)?shù)厮幟艚Y(jié)果?？肆置顾丶唉?內(nèi)酰胺類藥物對肺炎支原體無效,首選抗感染藥物：,阿奇霉素；

19、克拉霉素；吉米沙星,次選抗感染藥物：,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,早期識別大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥和治療,新版指南中CAP的診治思路：,臨床高度懷疑或經(jīng)過PCR等方法臨床確診的肺炎支原體感染病例，如果使用大環(huán)內(nèi)酯抗生素治療72小時后發(fā)熱等癥狀仍無明顯改善，應(yīng)考慮大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株感染的可能,,成人，建議換用四環(huán)素或呼吸喹諾酮類抗生素兒科患者，8歲以上兒童可使用四環(huán)素類藥物治療,大環(huán)內(nèi)酯耐

20、藥支原體耐藥的早期識別：,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,衣原體肺炎,肺炎衣原體是胞內(nèi)寄生微生物，大小介于細(xì)菌和病毒之間，是一種常見呼吸道病原體，帶菌者和隱性感染者較為普遍，通過呼吸道分泌物在人與人之間傳播，可在人口密集區(qū)域小規(guī)模流行。衣原體肺炎通常臨床癥狀相對輕，可自愈,王輝, 等.臨床微生物學(xué)檢驗.人民衛(wèi)生出版社.2015,465-466.,衣原體肺炎發(fā)病率,亞洲地區(qū)肺炎衣原體占CAP患

21、者5.8%我國肺炎衣原體占CAP患者的4.8，居CAP主要病原體前5位,黃海輝,等.中國感染與化療雜志,2008,8(2):89-93,新指南推薦的衣原體肺炎實驗室診斷方法及意義,,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,肺炎衣原體感染治療的新指南推薦意見,新版指南中CAP的診治思路：,阿奇霉素；克拉霉素；紅霉素；左氧氟沙星；莫西沙星,首選抗感染藥物：,多西環(huán)素；米諾環(huán)素；吉米

22、沙星,次選抗感染藥物：,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,軍團菌肺炎,專性需氧細(xì)胞內(nèi)寄生菌，細(xì)胞內(nèi)生長繁殖導(dǎo)致細(xì)胞的死亡廣泛存在于人工和天然的水環(huán)境中，人類通過吸入含軍團菌的氣溶膠或塵土而致病。雖然同為非典型病原體，軍團菌所致肺炎在其臨床和影像學(xué)特征等方面與支原體、衣原體肺炎有很大不同可在原生動物體內(nèi)寄生：阿米巴、四膜蟲尚無人與人之間傳播的證據(jù),軍團菌生物學(xué)特點：,Mercan

23、te JW,et al.Clin Microbiol Rev.2015,28:95-133,軍團菌?。很妶F菌肺炎；龐蒂亞克熱軍團菌： 56種（嗜肺軍團菌、米克戴德軍團菌、博茨曼軍團菌等） 70余血清型,Mercante JW,et al.Clin Microbiol Rev.2015,28:95-133,嗜肺軍團菌（LP）是引起軍團菌肺炎的最主要類型（90%），其血清型目前發(fā)現(xiàn)有16種

24、,歐洲國家軍團菌肺炎又以LP-1型為主（84.2%）我國北方地區(qū)以LP-12型最為常見，LP-1并非多見北京地區(qū)：LP-12、LP-14、LP-8,軍團菌與軍團菌病,軍團菌肺炎是重癥CAP重要病原體,軍團菌是引起重癥肺炎的重要病原體：居SCAP病原體第二位住院患者近50%需入住ICU，病死率達(dá)5%-30%在亞洲占CAP病原的6.6%，在我國占CAP病原的5.1%,,1.劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:3-8.

25、2.Engel M F et al. J Clin Pathol, 2013,66:797-802.3.Arancibia F, et al. Chest, 2014, 145(2) 290-296. 4.Yu Y, et al. Biosci Trends.2016;10:7-13,全身癥狀、肺外癥狀更加突出,軍團菌肺炎的臨床表現(xiàn),新版指南中CAP的診治思路：,出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)需要考慮到軍團菌肺炎的可能,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.

26、中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,軍團菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn),可表現(xiàn)為實變或?qū)嵶兒湍ゲＡв盎祀s,Yagyu H,et al.Intern Med,2003,42(6)477-482.,軍團菌肺炎空洞少見，但免疫抑制患者可出現(xiàn)空洞表現(xiàn),Kim KW,et al.J Comput Assist Tomogr. 2007,31:950-955,軍團菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn),大劑量激素治療多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)病時CT提示右下肺球?qū)嵶?/p>

27、和結(jié)節(jié)影，3周后實變范圍擴大，出現(xiàn)空洞,軍團菌肺炎更易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,軍團菌肺炎患者ARDS、膿毒癥休克、多器官功能衰竭更常見需要機械通氣或透析的患者比例高于其他病原體肺炎患者,Arancibia F, et al. Chest, 2014, 145(2) 290-296.,哪些人群建議篩查軍團菌,軍團菌感染高危因素：,可疑環(huán)境接觸史：接觸被污染的空調(diào)或空調(diào)冷卻塔，被污染的飲用水，溫泉洗浴，園藝工作，管道修理，軍團菌病源地旅游史等,軍

28、團菌肺炎易感染群：吸煙、酗酒，慢性心肺疾病，腎功能或肝功能衰竭、糖尿病以及惡性腫瘤，使用糖皮質(zhì)激素，腫瘤壞死因子抑制劑，高齡、免疫功能下降,指南推薦對以下人群常規(guī)篩查軍團菌：,群居性發(fā)病、初始經(jīng)驗性治療無效、重癥肺炎、合并胸腔積液、雙肺多葉病灶、免疫缺陷發(fā)病期前兩周內(nèi)外出旅行史,1.Engel MF,et al.J Clin Pathol, 2013, 66: 797-802.

29、 2.Hilbi H, et al. Mol Microbiol, 2010, 76(1) 1-11.3.Marston B J, et al. Arch Intern Med, 1994, 154(21) 2417-2422. 4.Phin N, et al. Lancet Infect Dis, 2014, 14(10) 1011-10215.Diederen

30、 BM. J Infect, 2008, 56: 1-12. 6.Lanternier F, et al. Chest, 2013, 144: 990-998.7.Garcia-Vidal C,et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006, 4: 995-1004.,新指南推薦的軍

31、團菌肺炎的實驗室診斷方法及意義,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,新指南推薦的軍團菌肺炎的實驗室診斷方法及意義,注意：雙份血清抗體4倍或4倍以上升高多用于回顧性研究ICT檢測目前僅針對LP-1，敏感性（受病情嚴(yán)重程度影響）：70%-90%，特異性：95%-100%，故陰性結(jié)果不能除外軍團菌感染PCR檢測方法敏感性可達(dá)：92%-100%，特異性達(dá)95.4%-99.9%,1.中華醫(yī)學(xué)會

32、呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.2.Yu Y, et al. Biosci Trends.2016;10:7-13. 3.Mercante JW et al. Clin Microbiol Rev. 2015;28:95-133,軍團菌肺炎的治療,常用藥物：,大環(huán)內(nèi)酯：紅霉素、阿奇霉素喹諾酮：左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星四環(huán)素類：多西環(huán)素利福平（單藥治療易產(chǎn)生耐藥，不宜單獨使用）,中華

33、醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,1.Viasus D et al. Medicine (Baltimore). 2013,92:51-60； 2.Garau J et al. J Chemother. 2010,22:264-6.3.Blázquez Garrido RM et al. Clin Infect Dis. 2005,40:800-6；

34、4. Mykietiuk A et al. Clin Infect Dis. 2005 Mar,40:794-9 5.Haranaga S et al. Intern Med. 2007,46:353-7； 6.Sabrià M et al.Chest. 2005,128:1401-5；7.Nagel JL et al.P T. 2014,39:203-5.,喹

35、諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果比較,1.Blázquez Garrido RM et al. Clin Infect Dis. 2005,40:800-6；2.Rello J et al. Med Intensiva.2013,37:320-6.3.Grau S et al. Int J Antimicrob Agents 2006,28:249-52；4.Hubbard RB et al. Q J Med. 1993,

36、86:327-32.,喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯+利福平 vs 單藥,聯(lián)合治療和單藥治療效果比較,Nakamura S, et al. J Infect, 2009, 59: 222-224.,喹諾酮+大環(huán)內(nèi)酯 vs 單藥,聯(lián)合治療和單藥治療效果比較,軍團菌肺炎的治療,新版指南中CAP的診治思路：,新版指南推薦：,注意：,當(dāng)喹諾酮類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療時，應(yīng)警惕發(fā)生心臟電生理異常的點在風(fēng)險,1.Mandell L A, et al. Cli

37、n Infect Dis, 2007, 44（Suppl 2）: S27-72 2.Lim WS, et al. Thorax, 2009, 64 （Suppl 3）: iii1-55.3.Woodhead M, et al.Eur Respir J, 2005, 26: 1138-1180. Amsden G W, et al. Drugs, 2005, 65: 605-614.4.Jacobson KL, et al. Me

38、dicine (Baltimore), 2008, 87: 152-159. Nakamura S, et al. J Infect, 2009, 59: 222-224.,肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌、病毒等引起肺炎統(tǒng)稱為非典型肺炎病原診斷方法推薦：核酸（支原體、衣原體、病毒）、尿抗原（軍團菌）和雙份血清抗體4倍或4倍以上升高抗感染治療：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類肺炎支原體大環(huán)內(nèi)酯耐藥率高，有治療失敗風(fēng)險重癥/單藥失