人類染色體遺傳不打印習(xí)題

1、8 人類染色體遺傳,染色體及基因組性決定和性分化人類孟德爾式遺傳染色體畸變,8.1 染色體及基因組,基因的概念及其發(fā)展,基因的研究歷史：1882年，孟德爾 遺傳顆粒學(xué)說(shuō)1909年，W.Johansen (丹麥)首先使用“基因”一詞1925年，T.H Morgen證明基因是在染色體上呈直線排列的遺傳單位1957年，S.Benzer用大腸桿菌T4噬菌體為材料，證明基因是DNA分子上的一個(gè)特定區(qū)段，其功能是獨(dú)立的遺傳

2、單位。,,中國(guó)遺傳學(xué)第一人，談家楨先生（1909-2008）是國(guó)際著名遺傳學(xué)家，50年代回國(guó)從事基因研究工作新中國(guó)成立后，他在復(fù)旦大學(xué)建立了中國(guó)第一個(gè)遺傳學(xué)專業(yè)，創(chuàng)建了第一個(gè)遺傳學(xué)研究所，組建了第一個(gè)生命科學(xué)學(xué)院，并擔(dān)任中國(guó)特大型綜合性辭典《大辭?！返母敝骶帯?80年代初，發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)我國(guó)采血進(jìn)行基因的研究，造成基因資源的流失安徽安慶地區(qū)的農(nóng)村作為采集點(diǎn)，是因?yàn)轭愃频貐^(qū)人口流動(dòng)性小，血緣關(guān)系相對(duì)穩(wěn)定，服用藥物較少。從村民的家譜

3、推斷，當(dāng)?shù)厝嗽诒镜赜星в嗄甑亩ň託v史所以美方研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為他們的基因沒有被“污染”，可以更方便地查出中國(guó)人的基因特征，是非常理想的破解東方人群基因密碼的試驗(yàn)場(chǎng),人類基因組計(jì)劃（HGP）,1986年，美國(guó)Dulbecco在《Science》上發(fā)表的一篇題為“癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)：人類基因組測(cè)序”的短文認(rèn)為：要弄清癌癥的發(fā)生、演進(jìn)、侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，必須對(duì)人的基因組進(jìn)行全序列測(cè)定；并認(rèn)為這樣大的項(xiàng)目必須通過(guò)國(guó)際協(xié)作共同完成他的建議很快得

4、到科學(xué)界的贊同和美國(guó)有關(guān)部門支持,,1990年正式啟動(dòng)，預(yù)計(jì)15年時(shí)間，投資30億美元。美、英、法、德、日、中六國(guó)各國(guó)根據(jù)自己的財(cái)力、物力、人力承擔(dān)不同分量美國(guó)54%，英國(guó)33%，日本7%，法國(guó)3%，德國(guó)2%，中國(guó)1%（3號(hào)染色體3千萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)）2000年6月公布草圖，2003年完成。,,測(cè)序僅進(jìn)行2年，美國(guó)國(guó)家基因組研究中心的科學(xué)家C. Venter和夫人因與中心主任發(fā)生意見，從中心分離出來(lái)成立了自己的基因公司，后更名為

5、Celera基因組公司，與聯(lián)合體間形成競(jìng)爭(zhēng)局面，競(jìng)爭(zhēng)出成果，使HPG完成時(shí)間一再提前2001年2月15日，國(guó)際人類基因組研究聯(lián)合體在《自然》雜志上發(fā)表了人類基因組測(cè)序結(jié)果，準(zhǔn)確率達(dá)99.99%第二天， Venter率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上也發(fā)表了人類基因組測(cè)序結(jié)果科學(xué)家稱“兩個(gè)序列比一個(gè)好，能夠有數(shù)據(jù)比較，是極為寶貴的。”,基因組（genome）： 一個(gè)生物體的全部基因序列最簡(jiǎn)單的生物如SV40病毒的基因組僅含有5

6、100堿基對(duì)（base pair bp）大腸桿菌基因組的大小為5700千堿基對(duì)（kbp）人類基因組由22條常染色體和1條X和1條Y染色體組成人的基因組則由大約3.0×109個(gè)bp組成,人類基因組的構(gòu)成,,假基因(pseudogene):具有與功能基因相似的序列，但由于有許多突變以致失去了原有的功能，所以假基因是沒有功能的基因，常用ψ表示。間隔區(qū)是指基因間不編碼的部分，間隔區(qū)常常含有轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子和其它上游調(diào)節(jié)序列

7、。內(nèi)含子是指基因內(nèi)部不編碼的區(qū)域，也稱間插序列.在初始轉(zhuǎn)錄中存在此序列，但在加工后將被切除掉，所以常不作為翻譯的信息。有的內(nèi)含子也可以編碼，如成熟酶和內(nèi)切酶等。,,在人類基因組中：,外顯子僅占1.5%，內(nèi)含子和調(diào)節(jié)序列占25%；基因外DNA間隔占74.5%，其中Alu序列就占10%(中度重復(fù)序列),,人類共有2.5萬(wàn)個(gè)基因或更少（原先估計(jì)5～10萬(wàn)）是原核生物平均基因數(shù)的5～15倍人平均基因長(zhǎng)度27000bp，而原核生

8、物基因約1000bp經(jīng)典分子生物學(xué)認(rèn)為一個(gè)基因只能表達(dá)一種蛋白質(zhì)，而人體中存在著非常復(fù)雜繁多的蛋白質(zhì)，提示一個(gè)基因可以編碼多種蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)比基因具有更為重要的意義,基因、DNA、染色體的關(guān)系：,基因——遺傳的基本功能單位DNA——基因的載體染色體——DNA的載體,8.1.2 人體細(xì)胞染色體,染色體組：指二倍體生物個(gè)體一個(gè)正常配子中所含染色體數(shù)，以n表示人的n=23編號(hào)1～22號(hào)染色體為常染色體；余下一對(duì)為性染色體，正

9、常男性為XY，正常女性為XX,,由于著絲粒一般并不位于染色體中央，因此染色體有長(zhǎng)短臂之分短臂用p表示，長(zhǎng)臂用q表示每條染色體又分若干帶，帶中又分亞帶，亞帶中又分次亞帶如4p16.3：4號(hào)染色體，p短臂，1區(qū)6帶3亞帶,8.2 性決定和性分化,8.2.1 人的性決定,生物體雌雄性別決定由性染色體決定,哺乳動(dòng)物的性別決定,XX-雌性XY-雄性,性染色體在性別決定中起核心作用常染色體上某些基因起輔助作用,,已知X染色

10、體和Y染色體差別很大X染色體有1098個(gè)基因；Y染色體僅有78個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因,巴氏小體,1949年巴爾（ Barr ）和伯特倫（Bertran）觀察到公貓和母貓間期細(xì)胞核之間有形態(tài)學(xué)上的差別。在緊貼核膜上有一個(gè)染色很深的小體，在母貓細(xì)胞核中出現(xiàn)的頻率要比公貓高得多后來(lái)發(fā)現(xiàn)在其他許多哺乳動(dòng)物中都有相同的性區(qū)別,,正常人類女性間期體細(xì)胞中都存在Barr小體研究發(fā)現(xiàn)這是一條異固縮的X染色質(zhì)(無(wú)活性的X染色質(zhì))，稱性染色質(zhì)

11、或Barr小體,萊昂（Lyon）假說(shuō),1961年萊昂（Lyon）提出假說(shuō)女性體細(xì)胞中，只有一條X染色質(zhì)有活性另一條無(wú)活性，在間期細(xì)胞核中呈異固縮狀態(tài)異固縮的X染色質(zhì)可來(lái)自父親，或來(lái)自母親在胚胎發(fā)育早期即出現(xiàn)異固縮，在分裂后所產(chǎn)生的子代細(xì)胞中持續(xù)存在,劑量補(bǔ)償效應(yīng),女性間期細(xì)胞中一條X染色質(zhì)發(fā)生異固縮，上面大多數(shù)基因失活，致使男女之間基因差異得以彌補(bǔ)。無(wú)論是雌性還是雄性體細(xì)胞中都只有一條有活性的X染色質(zhì)，稱劑量補(bǔ)償效應(yīng)

12、,失活的分子機(jī)制,基因Xist、Tsix、Xite只在失活的X染色質(zhì)上表達(dá)該基因產(chǎn)物是功能性RNA分子，含大量終止密碼，不編碼蛋白質(zhì)，只存在細(xì)胞核中Xist表達(dá)的RNA分子與XIC位點(diǎn)相互作用，引起XIC構(gòu)像改變，易于結(jié)合各種蛋白質(zhì)因子，最終導(dǎo)致X染色質(zhì)失活,失活中心,轉(zhuǎn)錄,功能性RNA分子，含大量終止密碼,8.2.2 人的性分化,指雌性或雄性生殖器官發(fā)育，由個(gè)體的基因修飾所決定的,1、SRY基因,1959年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Y染

13、色體是決定人類及哺乳動(dòng)物的雄性表型1966年將雄性決定區(qū)（TDF）定位于Y染色體短臂上1990年又發(fā)現(xiàn)了定位在Y染色體短臂上的SRY基因 （Yp11.3 ）編碼的蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，性轉(zhuǎn)換因子,第一個(gè)月人胚胎在形態(tài)學(xué)上是中性的，包含原始的卵巢和睪丸組織，性轉(zhuǎn)換因子決定分化以后的性別及第二性征發(fā)育依賴雌雄性激素作用人的性分化不僅與基因有關(guān)，還與性激素及其受體是否正常有關(guān),,AIS雄性激素不敏感綜合癥—男假兩性人核型X

14、Y，女性，身材優(yōu)美，腿長(zhǎng)，常被雇作模特?；颊呒词故褂眯坌约に?，性別也不能倒轉(zhuǎn)AIS與雄性激素受體（AR）的基因異常有關(guān)1988年，將AR基因定位于X染色體長(zhǎng)臂上女假兩性人是雄性激素分泌過(guò)多造成的,2、AIS--雄性激素不敏感綜合癥(androgen insensitivity syndrome),8.3 人類孟德爾式遺傳,常染色體遺傳性染色體遺傳,8.3.1 常染色體遺傳,常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳,1、 常染色

15、體顯性遺傳,常染色體顯性遺傳病有60多種遺傳特征：雜合體可患病患者與正常人婚配后，理論上半數(shù)子女患病，且男女患病機(jī)會(huì)相等,,人的亨廷頓?。℉D），即舞蹈病，患者體細(xì)胞中只要有此致病的顯性基因就會(huì)得病主要表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臉部肌肉、肢體肌肉等出現(xiàn)無(wú)法控制的隨意運(yùn)動(dòng)，形如舞蹈。最后患者失去理智，發(fā)生退行性癡呆，發(fā)病幾年后便惡化死亡致病基因位于4p16.3，約含600bp,2、 常染色體隱性遺傳,人的先天聾啞、白化病、

16、侏儒癥等比常染色體顯性遺傳病多遺傳特征：男女個(gè)體所攜帶的隱性等位基因概率相等在任何性別的雜合體中，隱性等位基因都不表達(dá)；只有在純合子中表達(dá)兩親本都是雜合體時(shí)，后代不患病和患病的比例為3:1,8.3.2 性連鎖遺傳,X連鎖遺傳非經(jīng)典X連鎖遺傳Y連鎖遺傳,1、 X連鎖遺傳,X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳,（1）X連鎖顯性遺傳,由于X連鎖顯性遺傳疾病的基因位于X染色體上因此無(wú)論是男性還是女性只要有一個(gè)致病基因就會(huì)發(fā)病

17、往往男性患者比女性嚴(yán)重得多,抗維生素Ｄ性佝僂病（低血磷癥）對(duì)鈣、磷吸收差,患病母親可將此病傳給其子或女，其患病率各50%患病父親只將病傳給女兒，患病率100%,血友病紅綠色盲自毀容貌癥……男性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性患者,（2）X連鎖隱性遺傳,X連鎖的隱性遺傳——色盲,男性通過(guò)他的女兒傳給外孫—隔代遺傳,后代1/4患病,,,,血友病,后代1/4患病,自毀容貌癥,HGPRT(次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，屬于先天性嘌呤代謝

18、異常癥)完全缺失的患兒，表現(xiàn)為自毀容貌征。分子基礎(chǔ)：HGPRT先天缺陷（X性連鎖隱性遺傳）臨床表現(xiàn)：尿中尿酸排出量過(guò)量，50mg/kg體重/24hr。智力發(fā)育障礙，攻擊性性格，肌肉痙攣，強(qiáng)制性自咬唇舌和指尖,2、非經(jīng)典X-連鎖遺傳,脆性X綜合征：遺傳性智力遲鈍（IQ35～50）多為男性在Xq27～Xq28帶之間的染色體呈細(xì)絲樣，導(dǎo)致其相連的末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)。由于這一細(xì)絲樣部位易發(fā)生斷裂。故稱脆性部位,脆性位點(diǎn),,在X脆性

19、部位發(fā)現(xiàn)基因FMR-1，它含有CGG重復(fù)序列正常人：重復(fù)6～50次前突變：重復(fù)50～230次完全突變（患者）：重復(fù)230 ～ 4000次，CpG島上C被甲基化，關(guān)閉FMR-1轉(zhuǎn)錄FMR-1正常轉(zhuǎn)錄是保證穩(wěn)定的孟德爾遺傳所必需同時(shí)，由于脆性位置DAN持續(xù)處于解旋狀態(tài)，導(dǎo)致DAN脆弱容易斷裂，從而導(dǎo)致基因缺失、異位或重排從而出現(xiàn)臨床癥狀,在X脆性部位Xq27.3發(fā)現(xiàn)基因FMR-15’非翻譯區(qū)遺傳不穩(wěn)定的（CGG)n三核苷酸

20、重復(fù)序列正常人中:（CGG）n約為8～50拷貝正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到52～200拷貝，同時(shí)相鄰的CpG島未被甲基化，稱為前突變前突變者無(wú)或只有輕微癥狀女性攜帶者的CGG區(qū)不穩(wěn)定，在向后代傳遞過(guò)程中拷貝數(shù)逐代遞增(即動(dòng)態(tài)突變)，以致在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性中，CGG重復(fù)數(shù)目達(dá)到200～4000拷貝，相鄰的CpG島也被甲基化，稱為全突變。幾乎所有患者不表達(dá)或只有低表達(dá)的FMR1mRNA，從而出現(xiàn)臨床癥狀。這

21、是動(dòng)態(tài)突變的典型疾病之一。,,由前突變轉(zhuǎn)化為完全突變只發(fā)生母親向后代傳遞過(guò)程中。在向后代傳遞過(guò)程中拷貝數(shù)逐代遞增(即動(dòng)態(tài)突變)與經(jīng)典X連鎖遺傳不同，其是隨世代遺傳而發(fā)展 脆性X綜合征的發(fā)病率在男性人群中大約為1200到2500分之一，在女性人群中大約為1650到5000分之一。為什么脆性X綜合征患者多為男性？在女性細(xì)胞中有兩條X染色體，可能一條正常的X染色體對(duì)另一條異常X染色體具有補(bǔ)償效應(yīng),3、Y連鎖遺傳(限雄遺傳),

22、印地安人群中的毛耳緣,8.4 染色體畸變,染色體數(shù)目改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)改變,8.4.1 染色體數(shù)目改變,整倍體改變非整倍體改變,1、染色體的數(shù)量變異（整倍體改變）,染色體數(shù)目整組發(fā)生改變?nèi)鐭o(wú)籽西瓜是3倍體人類中3倍體是較常見的異常核型，在自然流產(chǎn)的胎兒中占到323/4000 （8%）原因：雙精入卵66.4%；單倍型卵和二倍性精子受精23.6%；二倍型卵和正常精子受精10%但3倍體細(xì)胞在人的某些特定組織中卻是正常的

23、，如肝、支氣管上皮和羊膜,2、染色體的數(shù)量變異（非整倍體改變）,常染色體數(shù)目異常性染色體數(shù)目異常,常染色體數(shù)目異常,Down氏綜合癥（21三體）：病因： 47（2n+1), 21號(hào)染色體多一條癥狀:眼裂小，舌常外伸并有舌裂，掌紋異常，生長(zhǎng)遲緩，智力低下群體發(fā)病率1/650,,病因：47（2n+1)，21號(hào)染色體多一條,性染色體數(shù)目異常,YO個(gè)體總是致死XO個(gè)體能存活Turner綜合征： 核型45，XOKlinefe

24、lter（克蘭費(fèi)勒）綜合征：核型47，XXYXYY綜合征：核型47，XYY三體X綜合征,8.4.2 染色體的結(jié)構(gòu)變異,,大多數(shù)是有害的,人類的貓叫綜合癥：第5號(hào)染色體短臂缺失患兒發(fā)出咪咪聲，耳位低下，智商低,,,1、人的色盲基因?qū)儆冢?B）A 、X連鎖顯性遺傳 B、 X連鎖隱性遺傳C、Y連鎖隱性遺傳 D、Y連鎖顯性遺傳2、抗維生素Ｄ性佝僂病屬于（ A ）A 、X連鎖顯性遺