肝竇阻塞綜合征

1、,2018.3.15,肝竇阻塞綜合征,肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由各種原因?qū)е?的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、 壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病。 2002 年，DeLeve 等基于實(shí)驗(yàn)和病理研究發(fā)

2、現(xiàn)，建議 以 HSOS 代替 HVOD。 在近年發(fā)表的文獻(xiàn)中上述 兩種名稱均有使用。（吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷 和治療專家共識(shí)意見(2017 年，南京) ）,肝血竇（hepatic sinusoid），肝血竇是相鄰肝板之間的腔隙，是一種特殊的毛細(xì)血管。肝血竇的竇壁由肝細(xì)胞的細(xì)胞膜構(gòu)成，故肝血竇的通透性較大，有利于肝細(xì)胞與血流之間進(jìn)行物質(zhì)交換。肝血竇內(nèi)有肝巨噬細(xì)胞(又稱為枯否細(xì)胞，Kupffer cell)，有較強(qiáng)的吞噬能力，為

3、肝內(nèi)重要的防御裝置。在電鏡下觀察，肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間有一狹窄間隙，稱竇周隙(Disse腔)。其內(nèi)充滿血漿，是肝細(xì)胞與血漿之間進(jìn)行物質(zhì)交換的場所。竇周隙內(nèi)還有貯脂細(xì)胞，主要貯存維生素A。,,歷史、病因和流行病學(xué),HSOS 首先于 1953 年由牙買加醫(yī)生 Hill 等報(bào) 道，作者分析患者病理改變后認(rèn)為該病是由于肝內(nèi)毛細(xì)血管阻塞所致，隨著疾病的進(jìn)展最終發(fā)展成淤血性肝纖維化，推測病因可能是營養(yǎng)不良或攝入蛋 白質(zhì)少，故稱為漿液性肝

4、病(serous hepatosis)[15] 。 1 年后，同為牙買加的醫(yī)師 Bras 等報(bào)道了 5 例兒童因 食用狗舌草而導(dǎo)致肝大、腹水、黃疸等急性門脈高 壓表現(xiàn)的臨床病例，并發(fā)現(xiàn)了與 Hill 等研究相同的 病理改變，遂采用“HVOD”對該病進(jìn)行命名[16] ，此 后 HVOD 被世界各地的醫(yī)師廣為接受。 1999 年 DeLeve 等用野百合堿給大鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)，該病肝損 傷的最早期表現(xiàn)是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落(紅細(xì) 胞進(jìn)入狄氏間

5、隙)，后續(xù)才出現(xiàn)一系列的繼發(fā)性損傷[17] 。 鑒于這些發(fā)現(xiàn)，DeLeve 等于 2002 年提出以 “HSOS”替代 HVOD 作為該病的診斷名稱[5] 。 我國中草藥一直被廣泛使用。 一些含 PA 的植 物，如菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草 科的天芥菜等，因同樣具有止血、止痛等功效，容易與主要產(chǎn)自云南的五加科三七( 亦稱參三七) 相混 淆，服用后可能導(dǎo)致嚴(yán)重的 HSOS。 其中以土三七 最常見，五加科三七不含 PA，不會(huì)

6、引起 HSOS。 通過檢索 300 余篇以英文發(fā)表的 HSOS 相關(guān)文 獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)西方國家的 HSOS 患者絕大多數(shù)發(fā)生在 HSCT 后，與大劑量化學(xué)治療藥物預(yù)處理等因素有關(guān); 其次也有實(shí)體瘤化學(xué)治療、肝移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制 劑相關(guān)的 HSOS 報(bào)道。 我國鮮有骨髓造血干細(xì)胞移 植相關(guān)肝竇阻塞綜合征(hematopoietic stem cell trans- plantation-hepatic sinusoidal obstruct

7、ion syndrome， HSCT-HSOS)的報(bào)道。 國內(nèi)以 PA-HSOS 為主，其中因 其中因 服用土三七導(dǎo)致的 HSOS 占 50. 0%~88. 6%,病理和發(fā)病機(jī)制,PA-HSOS 動(dòng)物模型的病理改變研究較為詳細(xì)， 而人體病理資料較少。 大鼠模型的病理改變包 括 :最先出現(xiàn)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)受損; 而后肝血竇堵塞的表現(xiàn)逐漸明顯，內(nèi)皮細(xì)胞損傷， 竇壁破壞;其中，肝腺泡III區(qū)血竇淤血，肝板結(jié)構(gòu)破 壞，肝細(xì)胞壞死和小葉間靜

8、脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，管壁腫脹最為顯著。 造模第 6 天，一些大鼠肝臟 病變恢復(fù)接近正常，另一些大鼠肝細(xì)胞受損改善， 但血竇內(nèi)、竇周和小葉間靜脈內(nèi)仍有大量膠原蛋白 沉積。 人 PA-HSOS 的病理改變與大鼠模型表現(xiàn)高 度相似:典型表現(xiàn)為以肝腺泡III區(qū)為主的肝竇內(nèi)皮 細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張充血;肝細(xì)胞 不同程度的腫脹、壞死，紅細(xì)胞滲入狄氏間隙，肝內(nèi) 小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，無纖維化表現(xiàn)或 可見匯管區(qū)輕度纖維增生。(2)肝

9、臟是 PA 損傷的主要靶器官，此外，部分種類 PA 還會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(A1)。 （3）具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚（Deleve LD， Mccuskey RS， Wang X， et al. Characterization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease[ J] . Hep- atology， 1999，29(6):1779-1791. DOI

10、: 10. 1002/ hep.510290615. Shao H， Chen HZ， Zhu JS， et al. Computed tomography findings of hepatic veno-occlusive disease caused by Sedum aizoon with histopathological correlation[ J] . Braz J Med Biol Res， 2015，48 (12)

11、:1145-1150. DOI: 10.1590/1414-431X20154563.,,土三七導(dǎo)致人肝竇阻塞綜合征( 發(fā)病后 7 d) 病理特征為 以肝腺泡III區(qū)為主的肝竇顯著擴(kuò)張、充血，肝細(xì)胞不同程度的腫 脹、壞死，紅細(xì)胞滲入狄氏間隙，肝內(nèi)小靜脈管壁增厚，管腔狹 窄、閉塞 蘇木精-伊紅染色 中倍放大 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓 醫(yī)院病理科,臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,PA-HSOS 的主要臨床表現(xiàn)包括腹脹、肝區(qū)疼 痛、納差、乏力、腹水、黃

12、疸、肝臟腫大等。 患者多 數(shù)在服用含 PA 植物后 1 個(gè)月內(nèi)發(fā)病，也可經(jīng)過較 長時(shí)間后出現(xiàn)臨床癥狀。 體格檢查有不同程度的 皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)叩擊痛、移動(dòng)性濁音陽性，嚴(yán)重 者合并胸水和下肢水腫。 一些重度或治療無效、病情進(jìn)行性加重的患者可以并發(fā)感染( 以呼吸系統(tǒng)為 主)和(或) 肝腎功能衰竭，并可導(dǎo)致死亡。 慢性期 患者可缺少部分典型表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)為頑固性腹水 和門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。 大多數(shù)患者的血常規(guī)沒有明顯異常，合并感染 時(shí)有

13、白細(xì)胞升高，一些嚴(yán)重患者可表現(xiàn)為血小板進(jìn) 行性降低。 肝功能異常主要表現(xiàn)為血清總膽紅素 升高，范圍多在 17. 1 ~ 85. 5 μmol/ L，還可有 ALT、 AST 和(或) ALP、GGT 的升高，少部分重度患者或 并發(fā)門靜脈血栓導(dǎo)致肝功能惡化時(shí)，血清膽紅素顯 著升高[42] 。 凝血功能大都正常或僅有 PT 及 APTT 的輕度延長，但 D 二聚體升高較常見。 腹水性質(zhì)符 合典型的門靜脈高壓性腹水表現(xiàn)，SAAG>11

14、g / L。 有文獻(xiàn)報(bào)道，PA-HSOS 患者外周血均能檢測到 一定濃度 PPAs，對臨床診斷患者是否服用含 PA 的 植物或藥物特異性強(qiáng)。 檢測方法:采集 250 μL 血 清，采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法定量檢測。 以脫氫 野百合堿與谷胱甘肽反應(yīng)合成的吡咯-GSH 復(fù)合物 7，9-二谷胱甘酰 DHR 建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，所測得濃度是 所有 PPAs 釋放的吡咯基團(tuán)的濃度。,影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查是臨床懷疑 PA-HSOS 時(shí)的必查項(xiàng) 目。

15、 PA-HSOS 二維超聲的典型表現(xiàn)包括 :肝臟 彌漫性腫大;肝實(shí)質(zhì)回聲增粗增密，分布不均勻，可 見沿肝靜脈走行的“斑片狀”回聲減低區(qū);腹腔積液。 彩色多普勒超聲的表現(xiàn)是門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑正常，血流速度減慢(<25 cm/s)。 超聲造影的 表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈“ 花斑樣” 不均勻增強(qiáng);門靜脈充盈緩慢;肝動(dòng)脈-肝靜脈渡越時(shí)間延長 。 典型 CT 表現(xiàn)包括 :(1)肝臟彌漫性腫大，平掃顯示肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低;(2)增強(qiáng)動(dòng)脈期 肝實(shí)質(zhì)一

16、般強(qiáng)化不明顯，少數(shù)見斑片狀強(qiáng)化 ；靜脈期和 平衡期肝實(shí)質(zhì)呈特征性“ 地圖狀” 、“ 花斑樣” 不均勻 強(qiáng)化，第二肝門為中心環(huán)繞三 支肝靜脈“ 爪形” 強(qiáng)化相似，該征象可能具有特異性 。門靜脈周圍出現(xiàn)的低密度水腫帶稱為“暈 征”;(3)尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較高，呈現(xiàn)特征性“三葉草征”，肝靜 脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細(xì); (4)通常合并腹水、胸水、膽囊壁水腫和胃腸壁水腫 等肝外征象。 急性期患者

17、較少合并脾大、食 管胃靜脈曲張等征象。 MRI 的典型表現(xiàn)包括:平掃表現(xiàn)為肝臟體積增 大和大量腹水，肝臟信號(hào)不均，3 支肝靜脈纖細(xì)或顯示不清;T2 加權(quán)成像(T2-weighted imaging， T2WI) 表現(xiàn)為片狀高信號(hào)，呈“ 云絮” 狀。 MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃 描表現(xiàn)為動(dòng)靜脈期不均勻強(qiáng)化，呈“ 花斑” 狀，延遲期強(qiáng)化更明顯 。,土三七導(dǎo)致人急性肝竇阻塞綜合征的 CT 表現(xiàn) 3A:上腹部 CT 平掃示肝臟彌漫性腫大，肝實(shí)質(zhì)密度均

18、勻減低，腹腔積液;3B:上腹部 CT 平掃示肝臟形態(tài)飽滿，肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低，腹腔大量積液;3C:上腹部 CT 平掃示肝臟不均勻分布斑片狀低密度影，脾臟形態(tài)飽滿，肝 周、脾周及腹腔積液;3D:上腹部 CT 掃描動(dòng)脈期示肝臟“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，肝動(dòng)脈及其分支形態(tài)增粗，胃黏膜明顯強(qiáng)化，腹腔 大量積液;3E:上腹部 CT 掃描平衡期矢狀位重建圖像示下腔靜脈肝段受壓變細(xì)，管腔通暢,,超聲僅作為初篩檢查，腹部增強(qiáng) CT 和(或)M

19、RI 檢 查的典型表現(xiàn)對 PA-HSOS 的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值 。 A-HSOS 需注意與 BCS、失代償期肝硬化、急性重 型肝炎等疾病鑒別 。,診斷及鑒別診斷,根據(jù) PA-HSOS 病程和臨床表現(xiàn)的不同特點(diǎn)，大體上 可將其分為急性期 / 亞急性期、慢性期。 急性期 / 亞 急性期:一般指起病 3 d 至 4 周以內(nèi)，患者有腹脹、 肝區(qū)疼痛、腹水，肝臟迅速腫大、叩擊痛，可伴有納 差、惡心、嘔吐等癥狀，絕大部分患者可有黃疸。 慢

20、 性期:病程一般在發(fā)病數(shù)月以后，以腹水和( 或) 食 管胃靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓并發(fā)癥為主 要 表 現(xiàn)， 與 失 代 償 期 肝 硬 化 的 臨 床 表 現(xiàn) 相 似 。,按疾病程度分為輕度、中度和重度:輕度 HSOS 具有自限性，不需要治療;中度 HSOS 經(jīng)積極的 對癥支持治療尚能恢復(fù);重度 HSOS 治療 100 d 后仍 無好轉(zhuǎn)，多合并多臟器功能衰竭，可導(dǎo)致死亡 。 但 該分度為回顧性，對臨床治療指導(dǎo)意義有限。,圖 1

21、A，1B 為 HSOS 同一患者，平掃肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低，增強(qiáng)后肝實(shí)質(zhì)地圖樣強(qiáng)化，以第二肝門為中心沿肝靜脈呈“ 火焰狀” 強(qiáng)化圖 2A ~2D 為同一患者。 圖 2A 為平掃肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均。 圖 2B 可見增強(qiáng)后以第二肝門為中心沿肝靜脈呈“火焰狀”強(qiáng)化，并可見下腔靜 脈狹窄。 圖 2C 見格林森鞘積液。 圖 2D 為鏡檢:肝竇擴(kuò)張、淤血，淤血區(qū)肝細(xì)胞腫脹伴脂肪變性，肝小靜脈內(nèi)皮腫脹伴管壁增厚、狹窄、纖維 組織增生(HE ×

22、200) （肝竇阻塞綜合征的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)分析 唐 棟1，2 ，王曉嫚2 ，丁建平2 ，陳祖華1 ）,,,圖l一9女，72歲。圖1為MR平掃T1(第一肝門水平)，示肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均勻減低，門靜脈顯示不清，肝靜脈分支和肝段下腔靜脈變細(xì) 呈低信號(hào)，其周圍肝實(shí)質(zhì)呈環(huán)狀相對較高信號(hào)。圖2為MR平掃T2wI(第一肝門水平)，示肝實(shí)質(zhì)信號(hào)相對均勻增高，門靜脈流空減弱，門 靜脈周圍間隙增寬，門靜脈肝內(nèi)分支細(xì)小或顯示不清。圖3為MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)門

23、靜脈期(第二肝門水平)，示3支肝靜脈均強(qiáng)化，下腔靜脈強(qiáng) 化呈“逗號(hào)征”，相對低信號(hào)區(qū)沿門靜脈分支區(qū)域呈楔形分布，相對高信號(hào)區(qū)沿下腔靜脈和肝靜脈分布。圖4為MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)門靜脈期(第 一肝門水平)，示門靜脈主干及肝靜脈分支強(qiáng)化，并見“門靜脈周圍套”、肝靜脈(白箭)和下腔靜脈(黑箭)周圍“暈征”呈相對低信號(hào)。圖5 為MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)延遲期(第一肝門水平)，示肝臟強(qiáng)化范圍擴(kuò)大，肝靜脈和下腔靜脈周圍“暈征”更明顯。圖6為DWl(第一肝門水平)，示

24、肝 實(shí)質(zhì)信號(hào)不均勻減低，明顯低于脾臟，其高低信號(hào)區(qū)的分布特性與圖3，4類似。圖7為圖6的ADC圖，示肝的ADC值較脾高，圖中方框?yàn)?測量ADC值的興趣區(qū)。肝的ADC值為(1.4l一2.41)×10.3 mm2/s，脾的ADC值為(0.88—1.31)×10_3 mm2/s。圖8為CT增強(qiáng)門靜脈期 (第二肝門水平)，肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與MR類似，肝靜脈顯示不清。圖9為3個(gè)月后復(fù)查CT增強(qiáng)門靜脈期(第二肝門水平)，肝臟均勻強(qiáng)化，

25、肝靜 脈和下腔靜脈顯示清晰，胸、腹水消失 。（四例土三七引起肝竇阻塞綜合征的MRI表現(xiàn) 耿才正 高燕 樊樹峰 ）,,患者男，70歲。因“間斷腹痛2個(gè)月，腹脹1個(gè)月”于 2014年12月5日人院?；颊咦允鲋猩细闺[痛，伴腹脹、納 差，無發(fā)熱、盜汗、水腫、泡沫尿，無呼吸困難。飲酒30余年， 530白酒2~3兩/d。患者4個(gè)月前自己種植“三七”并泡酒 飲用。,肝竇阻塞綜合征 CT 表現(xiàn) CT manifestations of fou

26、r hepatic sinusoidal obstructive syndrome 楊 春 靜 ,李 建 平 ,是 德 海,肝竇阻塞綜合征 1 例 仝開軍，舒榮寶，王周月,土三七致肝竇阻塞綜合征的 CT 及 MRI 診斷 葉天和,肝竇阻塞綜合征 35例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 張艷亭，李 爽，周東輝，李 軍,治療,對癥支持是 PA-HSOS 的基礎(chǔ)治療(B1)。 (11)急性期/ 亞急性期 PA-HSOS 患者排除禁忌證后應(yīng) 盡早給予抗