抗糖尿病藥分類及特點

1、1,,目錄,,,,胰島素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑,胰島素制劑的分類及特點,口服降糖藥的分類及特點,,胰島素使用注意事項,2,,概述,,抗糖尿病藥分為兩大類：胰島素和口服降糖藥。1型糖尿病的特點是患者的胰島素分泌功能缺失，主要以補充胰島素；2型糖尿病的特點是胰島素抵抗和因胰島β細胞功能進行性下降而致血糖升高，早期可發(fā)生β細胞功能缺失可用口服降糖藥和胰島素治療,3,,,1921年夏季，加拿大外科醫(yī)生 Banting、生理學教授Macleod與

2、另一名研究人員Best為首的多倫多大學研究小組開始糖尿病研究工作首先他們通過切除胰腺，使狗發(fā)生了糖尿病　隨后，在冷卻的條件下成功地分離胰島素1921年7月30日，Banting和Best使用原始的胰島素提取物給發(fā)生了糖尿病的狗進行了注射，使糖尿病狗的血糖水平有了非常顯著的降低以上的結果使Banting和Best 堅信，能夠使得血糖水平降低的物質(zhì)已經(jīng)被他們分離了出來,胰島素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑,4,,,1922年1月， 研究小組使

3、用初步提純了的胰島素提取物，給一名14歲患有糖尿病的男孩進行了治療，患者的病情得到了顯著的改善，但當治療停止后，一切糖尿病癥狀又接踵而來 研究小組已經(jīng)找到了治療糖尿病的方法基于多倫多研究小組為人類進步所作出的重大貢獻，Banting 和 Macleod 于1923年被授予諾貝爾醫(yī)學和生理學獎,胰島素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑,5,,,1954年，英國生物化學家Fred Sanger（弗雷德里克·桑格）發(fā)現(xiàn)了牛胰島素的一級結構，“確

4、認了胰島素的氨基酸組成” 1958 年Sanger獲得了諾貝爾化學獎1965年我國科學家人工合成結晶牛胰島素成功幾乎獲得諾貝爾獎,胰島素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑,6,,,1969年，Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結構1969年Hodgkins獲得了諾貝爾化學獎1961年，美國科學家安芬森（C. B. Anfinsen）完成天然胰島素A、B鏈的合成與A、B鏈的拆、并1972年獲得了諾貝爾化學獎,胰

5、島素發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的里程碑,7,,胰島素結構,,A鏈有21個氨基酸B鏈有30個氨基酸，AB兩鏈之間有兩處以二硫鍵連接,8,,,胰島素制劑的分類及特點,9,,胰島素制劑的分類及特點,,豬 牛 人,10,,胰島素制劑的分類及特點,,,,11,,胰島素制劑的分類及特點,,早期的胰島素是從豬、?；蜓虻囊扰K提取的粗產(chǎn)品，1936年才由Scott利用重結晶法在鋅離子的存在下得到了純化胰島素晶體，同時也為以后

6、長效胰島素制劑的發(fā)展奠定了基礎。1960年色譜技術出現(xiàn)以后，從而使高純度的單一胰島素分子的制備成為可能。實現(xiàn)了胰島素純化方面的歷史性突破20世紀80年代初，丹麥的Novo公司生產(chǎn)的半合成胰島素曾大量投放市場（1982推出世界上第一個半合成人胰島素，以豬胰島素為原料，經(jīng)過對豬胰島素進行酶修飾后得到）很快就被重組基因工程生物合成人胰島素取代并廣泛應用于臨床，主要的制劑有美國Eli公司的優(yōu)泌林系列（Humulin）（ 1983年）和丹麥

7、的Novo公司的諾和靈系列（1987年）,12,,胰島素制劑的分類及特點,,1996 Lilly Humalog 「lispro賴脯」胰島素類似物獲批準1999 超短效胰島素類似物 - 諾和銳®，美國注冊商標Novo Log® 2003 Av

8、entis Lantus 「glargine甘精」胰島素在美國獲準2004 超長效型胰島素類似物 -地特Levemir®,13,,胰島素制劑的分類及特點,,14,,胰島素的制劑加工-加入添加劑,,胰島素,,蛋白質(zhì)（精蛋白）,胰島素,鋅鹽,,,精蛋白胰島素復合物,,加入蛋白質(zhì)使胰島素在體內(nèi)緩慢釋放,胰島素鋅結晶,對胰島素粒子大小進行修飾,兩種方法,延長胰島素作用時間,,,15,,胰島素的制劑加工-加入添加劑,,胰島素

9、+ 鋅 + 蛋白質(zhì),胰島素 + 蛋白質(zhì),胰島素 + 鋅,低精蛋白鋅胰島素 (Isophane Insulin，NPH)精蛋白含量 = 胰島素含量,精蛋白鋅胰島素（Protamine Zinc Insulin）精蛋白含量 ＞ 胰島素含量,胰島素鋅混懸液（Insulin Zinc Suspensions）70% 結晶胰島素鋅 + 30% 非結晶胰島素鋅,胰島素鋅混懸液（Insulin Zinc Suspensions）100%

10、結晶胰島素鋅,,,精蛋白胰島素注射液Isophane Protamine Insulin,,16,,胰島素分類,,根據(jù)胰島素來源分類: 人胰島素、牛胰島素、豬胰島素2. 根據(jù)胰島素制備工藝分類:經(jīng)動物胰腺提取或適當純化的豬、牛胰島素:傳統(tǒng)胰島素、單組分胰島素半合成及合成人胰島素：胰島素類似物加入添加劑處理后的胰島素混懸液,17,,胰島素分類,,3.根據(jù)胰島素作用時間長短分類超短效胰島素(類似物)：門冬胰島素和賴脯

11、胰島素短效胰島素：動物胰島素、中性胰島素、重組人胰島素（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）中效胰島素：動物低精蛋白鋅胰島素，重組人胰島素（諾和靈N、優(yōu)泌林NPH、甘舒霖N、萬蘇林N）超長效胰島素：甘精胰島素(來得時）、地特胰島素(諾和平)預混胰島素：諾和靈、諾和靈、優(yōu)泌林、諾和銳30,18,,胰島素分類,,4. 按制劑性狀分：可分為溶液劑和混懸劑兩種溶液劑：是指將結晶型胰島素制成酸性或中性pH值的溶液后供治療用。 混

12、懸液：是指為延長胰島素作用時間而在胰島素中加入添加劑進行結構修飾后制成的混懸液。,19,,胰島素分類,,5. 根據(jù)給藥裝置分類普通的胰島素注射液：10ml西林瓶，濃度10ml：400IU 胰島素筆芯：3ml卡式瓶，濃度3ml：300IU，與胰島素筆配合使用，劑量調(diào)整更加精確，攜帶方便特充裝置：是指一種預填充3ml(100IU/ml)胰島素的一次性注射裝置，具有可換芯的胰島素筆的優(yōu)點的同時提高了安全特性，避免了更換筆芯可能帶來的劑量

13、或者品種發(fā)生錯誤的機會胰島素持續(xù)皮下注入(CSII)泵：可提供一個穩(wěn)定的基礎胰島素注人，并選擇在白天和夜晚不同的注入速度，還按食物的質(zhì)和量有計劃地注入，最大程度地模擬正常人胰島素的分泌模式，控制血糖的效果是最好的。胰島素泵的缺點是所用胰島素都是短效或超短效制劑，在皮下池中僅存小量胰島素，一旦由于各種問題造成治療突然中斷，容易發(fā)生胰島素缺乏并可能導致酮癥酸中毒,20,,胰島素作用時間長短分類,,21,,常見胰島素的藥效動力學,,起效

14、 達峰 持續(xù) 注射時間超短效 5-20 min 1-3 hr 2-5 hr 餐時短效（動物）0.5-1 hr 2-5 hr 6-8 hr 餐前30分鐘短效（人） 0.5 hr 1-3 hr 8 hr 餐前30分鐘中效 2 hr

15、 4-12 hr 24 hr 每日2次長效 4 hr 10-20 hr 36 hr 每日1次超長效 1.5 hr 22 hr 每日1次,,22,,胰島素制劑的分類及特點,,胰島素單體,胰島素六聚體,23,,胰島素制劑的分類及特點,,胰島素多聚體與吸收,24

16、,,短效胰島素,,品種：諾和靈R，優(yōu)泌林R,甘舒霖R 胰島素注射液（豬）成分：中性可溶性（人）胰島素 胰島素（豬）滅菌水溶液,性狀： 無色澄清溶液途徑： 皮下注射 肌肉注射 靜脈點滴給藥時間：餐前30分鐘皮下注射,皮下注射動物胰島素: 0.5～1h起效，2～4h達峰，作用維持6～8h；皮下注射人胰島素: 0.5h內(nèi)起效，1～3h達峰，作用維持8h。,25,,胰島素制

17、劑的分類及特點,,短效胰島素的利與弊,注意事項短效胰島素在皮下存在吸收過程，導致其峰形較寬，和人的正常生理分泌模式有一定差異短效胰島素餐前30分鐘用藥不易把握，進餐時間提前容易導致血糖控制不佳，進餐時間延后容易發(fā)生低血糖 用藥特點：短效胰島素一般在餐前30分鐘皮下注射，是糖尿病患者控制血糖、特別是餐后高血糖最常用的劑型用藥后30分鐘內(nèi)須進食含碳水化合物的食物通常與中效或長效胰島素合并使用,26,,胰島素制劑的分類及特點,,胰

18、島素類似物 Insulin Analog,胰島素類似物　　　是利用重組DNA技術，通過對人胰島素的氨基酸序列進行修飾生成的、可模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)，它們具有與普通胰島素不同的結構、理化性質(zhì)和藥動學特征．超短效胰島素：賴脯胰島素和門冬胰島素超長效胰島素：甘精胰島素和地特胰島素,27,,胰島素制劑的分類及特點,,賴脯胰島素 Insulin Lispro，Lys(B28), Pro(B29),28,,胰島素制劑的分類及特點

19、,,門冬胰島素 Insulin Aspart，Asp(B28),29,,胰島素制劑的分類及特點,,超短效胰島素分類,品種：優(yōu)泌樂（Humalog）賴脯胰島素 諾和銳 （Novolog）門冬胰島素性狀：無色澄清溶液途徑：皮下注射 肌肉注射 靜脈點滴,30,,超短效胰島素（胰島素類似物）,,作用機制：普通短效可溶性人胰島素皮下注射后形成六聚體，與單體形成一定的聚

20、合－解離平衡，釋放到血液需要一定的時間，賴脯胰島素和門冬胰島素注射到皮下后單體聚合成六聚體的傾向降低，能夠快速釋放入血藥動學差異：起效迅速給藥時間：餐前或餐后立刻給藥皮下注射門冬胰島素后： 10～20分鐘起效 1～3h作用達峰 持續(xù)時間3～5h,31,,超短效及短效胰島素的解聚與吸收,,32,,超短效胰島素

21、的優(yōu)勢,,與常規(guī)（短效）胰島素相比，更符合胰島素生理分泌模式餐前注射吸收速度快，皮下吸收較人胰島素快3倍，達峰時間短，起效迅速，作用持續(xù)時間短，峰型尖銳 。餐前、餐中、餐后都可注射，可以達到與餐前30min注射正規(guī)胰島素（RI）相同的降血糖效果，能更加有效地控制餐后血糖；并能減少低血糖的發(fā)生。餐前或餐后立刻給藥有利于提高患者的依從性。通常與中效或長效胰島素合并使用。注意事項：超短效胰島素比可溶性胰島素起效快，持續(xù)作用時間短，

22、所以注射時間必須緊鄰就餐時間，用藥10分鐘內(nèi)需進食含碳水化合物食物。缺點是注射后10分鐘內(nèi)不進食將導致低血糖，且發(fā)生時間比普通人胰島素早。,33,,中效胰島素,,34,,中效胰島素,,品種：諾和靈N，優(yōu)泌林N，甘舒霖N，萬蘇林N成分：低精蛋白鋅人胰島素(NPH，精蛋白含量=胰島素含量) 胰島素鋅混懸液（無定形和結晶形胰島素鋅3比7比例混合）國內(nèi)極少使用 性狀：白色混懸液途徑：只用于皮下注射給藥時間：不同治療方案，使

23、用時間不同,35,,中效胰島素(低精蛋白鋅胰島素),,“低精蛋白鋅胰島素” (NPH)是胰島素、鋅和魚精蛋白磷酸緩沖液復合物制備的混懸劑,胰島素和魚精蛋白的分子比例為1:1作用機制： 低精蛋白鋅胰島素是在胰島素中加入魚精蛋白，機制是因為人胰島素含酸性氨基酸較多，等電點在4左右，與堿性蛋白（精蛋白或珠蛋白）結合后，等電點升高與體液的pH接近，皮下注射后在注射部位形成沉淀，作用時間延長。(蛋白質(zhì)在等電點時帶凈電荷為0，溶解度最低

24、，最容易形成沉淀),36,,中效胰島素,,應用一般與短效胰島素配合使用，提供胰島素日基礎用量，每天一次早飯前給藥，或者每天兩次給藥常用于胰島素強化治療方案中，睡前給予，以控制夜間血糖和清晨空腹血糖 優(yōu)勢皮下注射后緩慢平穩(wěn)釋放，在血中保持一定濃度的胰島素，引起低血糖的危險較短效制劑小對胰島素基礎分泌量低的患者控制血糖波動比較有利與長效胰島素相比釋放曲線的變異較小,37,,長效胰島素,,成分：精蛋白鋅人胰島素（Protamine

25、 Zinc Insulin） 胰島素鋅混懸液 （Insulin ultralente）性狀：白色混懸液途徑：只用于皮下注射給藥時間：每日1次作用機制： 在低精蛋白鋅的基礎上加大魚精蛋白的比例，使更接近人體體液的pH，溶解度更低，釋放更加緩慢，作用時間更長。皮下注射后3～4h起效，12～20h達峰，作用維持24～36h。品種：該制劑國內(nèi)少用，主要是藥效不夠穩(wěn)定，變異性大，使降糖效果難以預料，潛在

26、低血糖不良反應,38,,超長效胰島素（胰島素類似物）,,品種：來得時（Lantus） 諾和平（Levemir）成分：甘精胰島素（ Insulin glargine ） 地特胰島素（Insulin detemir）性狀：無色澄清溶液途徑：皮下注射,39,,超長效胰島素類似物甘精胰島素Insulin Glargine,,將人胰島素A鏈21位的天冬氨酸用甘氨酸代替，B鏈30位蘇氨

27、酸后再加兩個精氨酸,40,,甘精胰島素Insulin Glargine,,作用機制： 加入堿性蛋白精蛋白后，等電點向堿性偏移，在酸性pH（pH=4)注射液中完全溶解，而在pH大于4時溶解度降低。在中性pH液中溶解度更低，增加了其六聚體的穩(wěn)定性，注入皮下組織后酸性溶液被中和，形成細微沉淀物，緩慢、持續(xù)地溶解和釋放出少量甘精胰島素，具有長效、平穩(wěn)的特點，無峰值血藥濃度。用法：屬于一日用藥一次的超長效制劑,41,,超長效胰島素

28、類似物 地特胰島素Insulin Detemir,,去除人胰島素B鏈30位的氨基酸，在B鏈29位連接14碳的脂肪酸鏈,42,,地特胰島素Insulin Detemir,,作用機制：添加一定鋅離子，使胰島素的分子以六聚體的形式表達。14碳脂肪酸側鏈可增加胰島素六聚體的穩(wěn)定性，從而減慢其在皮下組織的擴散和吸收速度。14碳脂肪酸側鏈還可與白蛋白可逆性結合，進一步減慢胰島素吸收速度。皮下注射后吸收和擴散緩慢，在血漿中99％與白蛋白結合，

29、以緩慢的速度釋放進入血液。用法：屬于一日用藥一次的超長效制劑,43,,超長效胰島素類似物的優(yōu)勢,,超長效胰島素優(yōu)勢：更好地模擬生理性基礎胰島素分泌模式的特性。藥物釋放比傳統(tǒng)胰島素制劑（如中性精蛋白鋅胰島素）更接近正?；A胰島素水平。1天注射1次、個體變異性小、不產(chǎn)生血漿峰濃度，血漿濃度平穩(wěn)，無作用高峰、作用持續(xù)時間長，夜間發(fā)生低血糖的概率較低。澄清液體，注射時便于準確掌握劑量,44,,預混胰島素-雙時相胰島素biphasic

30、insulins,,短效成分: 起效迅速，可以較好控制餐后高血糖中效成分: 持續(xù)緩慢釋放，補充基礎胰島素需要量注意事項：預混比例有限品種：Novolin 30R， Novolin 50R， Humulin 70/30,45,,預混人胰島素 – 30R,,諾和靈30R，優(yōu)泌林70/30, 諾和銳30雙時相低精蛋白鋅人胰島素，雙時相低精蛋白鋅胰島素類似物只用于皮下注射白色混

31、懸液,46,,預混人胰島素 – 50R,,諾和靈50R，優(yōu)泌林50/50雙時相低精蛋白鋅人胰島素只用于皮下注射白色混懸液,47,,胰島素使用注意事項,,低血糖不良反應 由于所有的胰島素治療方案均不能達到正常人自身胰島素分泌對血糖調(diào)節(jié)的精確和靈活程度，所以血糖的波動是不可避免的，血糖控制越嚴格，低血糖的發(fā)生就相對多一些。越接近人自身的胰島素分泌模式，低血糖發(fā)生就相對少一些。就各種制劑單獨說來，一般來說，混懸劑型的胰島素(如N

32、PH)因為吸收不夠穩(wěn)定，更易于發(fā)生較大血糖波動。作為餐時胰島素替代的各種短效或超短效制劑，如果注射后進餐不夠及時，亦易于發(fā)生低血糖，超短效制劑尤其明顯。,48,,胰島素使用注意事項,,過敏反應 一種原因是因為動物胰島素和人的胰島素結構有差異，有抗原性；原因之二是因為胰島素制劑中混有的胰島素原和其他雜質(zhì)，也有抗原性。動物胰島素發(fā)生過敏者可換用人胰島素，應用人胰島素或提高制劑純度，將有利于減少過敏反應。但仍有少數(shù)患者對人胰島素制劑發(fā)

33、生過敏，除一部分對添加劑過敏的患者外，的確有一部分患者對人胰島素分子過敏，目前認為可能是商品制劑中高度濃縮的人胰島素分子的三級結構改變導致了抗原性的增加。對人胰島素過敏者可試用胰島素類似物。脫敏療法在多種情況下均有效。 全身性的過敏反應偶有發(fā)生而且有些很嚴重，有可能危及生命。,49,,胰島素使用注意事項,,只有可溶性人胰島素可以靜脈給藥貯藏條件的差異未開瓶使用的胰島素應在2~8攝氏度條件下冷藏保存。已開瓶使用的胰島素注射

34、液可在室溫(最高25攝氏度)保存最長4-6周(Novolin R，N，30R注射液為6周，其它注射液為4周)，使用中的胰島素筆芯不要放在冰箱里，可以與胰島素筆一起使用或者隨身攜帶，在室溫最長保存4周。冷凍后的胰島素不可使用。,50,,口服降糖藥,,磺脲類：促進胰島素分泌(促泌藥)1942年發(fā)現(xiàn)某些磺胺藥可使實驗動物血糖下降導致合成首個口服磺脲類降糖藥氨磺1950年合成使用更安全的第一代磺脲類降糖藥甲苯磺丁脲1997年合成使用第

35、2代磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲,51,,口服降糖藥,,促泌藥的特點磺脲類是胰島素促泌藥，直接作用于胰島β細胞K+ATP通道而促進胰島素釋放，因為它們通過刺激內(nèi)源性胰島素的釋放而發(fā)生作用，故僅對2型糖尿病有效，對40歲以上、十年之內(nèi)的糖尿病患者最佳，不能用于l型糖尿病共有8個品種：第1代4個，第2代3個，第3代1個；第2，3代都比第1代有效，它們可降HbAlC值1.0％~2.0％，且副作用較少所

36、有這些可能會導致體重增加主要的副作用是低血糖可以與增敏藥(如二甲雙胍或格列酮類)合用,52,,口服降糖藥,,新型促泌藥1. 快速促泌藥：那格列胺、瑞格列奈、米格列奈。在2型糖尿病的病史中，可見到葡萄糖刺激所致的胰島素釋放第一階段反應被鈍化?？焖俅倜谒幉颓安痪每诜?，可以刺激快速，短暫的胰島素釋放2. 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物：艾塞那肽、利拉糖肽、他泊魯肽、阿比魯肽、利司那肽3. 二肽基肽酶-Ⅳ抑制藥(DPP-4

37、 inhibitors),53,,口服降糖藥,,雙胍類歐洲傳統(tǒng)的治療糖尿病藥植物藥“山羊豆”中含有雙胍結構的物質(zhì)1920年發(fā)現(xiàn)抗瘧藥氯胍可使血糖下降導致l957年合成使用苯乙雙胍(易致乳酸中毒)和二甲雙胍(較安全)藥理學：增加對于胰島素的敏感性(增敏藥)1997年起相繼合成使用第二代增敏藥噻唑烷二酮類：曲格列酮 (肝毒性大，撤市)、羅格列酮(心血管不良反應大，限用)、吡格列酮過氧化物酶體增殖體激活受體激動藥(PPAR ago

38、nist)雙PPAR激動藥：阿格列扎、莫格列扎、替格列扎,54,,口服降糖藥,,a-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖藥理學：對腸細胞上緣的淀粉酶及a-葡萄糖苷酶具有強大的親合力，可干擾消化道中食物多糖類的水解，并延緩葡萄糖和果糖的吸收，因此餐后血糖升高的峰值明顯降低。抑制是可逆性的，僅能推遲復雜碳水化合物消化，而不是完全阻斷葡萄糖的吸收,55,,口服降糖藥,,胰淀粉樣多肽類似物普蘭林肽胰淀粉樣多肽是一個37個氨基